كارثة لا حمى الضنك وسانوفي

كارثة لا حمى الضنك وسانوفي

هذه المقالة مأخوذة من المجلة الورقية لـ "Le Scienze" في أغسطس 2019. Le Scienze هي النسخة الإيطالية من Scientific American


في ديسمبر 2015 ، تفاوض رئيس الفلبين بنينو أكينو الثالث وآخرون على اتفاقية مع شركة الأدوية سانوفي لشراء ثلاثة ملايين جرعة من Dengvaxia ، وهو أول لقاح ضد حمى الضنك. كانت الخطة تهدف إلى تطعيم مليون تلميذ في التاسعة من العمر بثلاث جرعات من اللقاح ، لحمايتهم من أسوأ عواقب المرض: الصدمة ، انهيار الأعضاء الداخلية والموت.

هناك أربعة أنواع من فيروس حمى الضنك ، تنتقل جميعها بواسطة إناث بعوضة الزاعجة ، ولا سيما A. aegypti ، التي تمتص الدم أثناء النهار ، عندما لا يكون الناس محميين بشبكات البعوض. على مدار الخمسين عامًا الماضية ، انتشرت هذه الفيروسات ، وهي أقارب قريبة من حمى غرب النيل والحمى الصفراء وزيكا ، في موجات في المناطق المدارية وشبه المدارية في العالم ، مما زاد من الإصابة بحمى الضنك بنسبة 30 مرة وتؤثر على أكثر من 390 ملايين الناس كل عام.

لا يصاب أي شخص مصاب بفيروس حمى الضنك: ثلاثة من كل أربعة أشخاص من المصابين بعضة البعوض عديم الأعراض. يمكن أن يعاني الباقون من أعراض تخص إحدى المجموعات الثلاث:

  1. حمى مماثلة لتلك التي من العديد من الأمراض الفيروسية الأخرى ؛
  2. "حمى الضنك" ، المصحوبة بصداع ، ألم خلف العينين ، ألم في المفاصل والعظام ، وفي حالات نادرة ، نزيف داخلي ؛
  3. والنسخة الشديدة من المرض مع حمى الضنك النزفية ومتلازمة صدمة حمى الضنك.
حمى الضنك مخيفة ، وينتظر العاملون الصحيون في البلدان النامية لقاحًا منذ عقود. ولكن عندما قرأ الطبيب الداخلي أنطونيو دانس وطبيب الأطفال ليونيلا دانس ، وكلاهما متخصصان في علم الأوبئة الإكلينيكيان في كلية الطب في مانيلا بجامعة الفلبين ، أخبار حملة تطعيم أكينو في صحيفة فلبين ستار ، أول شيء حصل عليهما. تأثرت التكلفة. بثمن 3 مليارات بيزو (57,5 مليون دولار) للإمداد وحده ، فإن حملة التطعيم مع دنجفاكسيا كانت ستكلف أكثر من برنامج اللقاح الوطني بأكمله لعام 2015. كان من الممكن أن يصل إلى أقل من 1 في المائة من سكان البلاد البالغ عددهم حوالي 105 مليون نسمة. وعلى الرغم من أن حوالي 750 شخصًا قد ماتوا في الفلبين في المتوسط ​​، إلا أن حمى الضنك لم تكن حتى من بين الأسباب العشرة الأولى للوفاة. ومن بين الأمراض المعدية ، أودى الالتهاب الرئوي والسل بمزيد من الضحايا.

من خلال قراءة تقرير مؤقت بعناية من قبل باحثين من Sanofi Pasteur (قسم اللقاح في Sanofi) عن التجارب السريرية لمرض Dengvaxia ، وجد Dans و Dans أسبابًا أخرى للقلق.

من بين الأطفال الآسيويين الذين تتراوح أعمارهم بين سنتين وخمس سنوات ، كان أولئك الذين تلقوا اللقاح أكثر عرضة لسبع مرات من الأطفال الذين لم يتلقوا اللقاح إلى المستشفى بسبب حمى الضنك الشديدة في السنوات الثلاث التي أعقبت التلقيح. وكشف التحليل الدقيق للبيانات أنه على الرغم من أن Dengvaxia في المتوسط ​​كان أكثر أمانًا عند الأطفال الأكبر سناً ، إلا أنه كان من المستحيل إحصائيًا استبعاد احتمال أن يؤدي بعض الأطفال إلى تفاقم الوضع.

في مارس 2016 ، كتبت Dans and Dans وغيرهم من المهنيين الطبيين إلى وزيرة الصحة آنذاك جانيت غارين ، مشيرةً إلى أن اللقاح يمكن أن يكون محفوفًا بالمخاطر لبعض الأطفال وأن الفلبين ربما لم يكن لديها عدد كافٍ من العاملين الصحيين المؤهلين لمراقبة أي آثار ضارة على الكثير من الناس. وقالوا إن لقاحًا يحتمل أن يكون أكثر أمانًا كان قيد التطوير وربما يستحق الانتظار.

ومع ذلك ، في نفس الشهر ، أعلنت المجموعة الاستشارية المحترمة التابعة لمنظمة الصحة العالمية عن اللقاحات ، والتي توفر مبادئ توجيهية بشأن ممارسات التطعيم للبلدان ، في وثيقة إعلامية عن Dengvaxia أن دخول الأطفال الذين يتلقون التطعيم إلى المستشفيات ، إذا لوحظ على مدى عدة سنوات ، لم تكن ذات دلالة إحصائية. "لم يتم تحديد أي علامات السلامة الأخرى في أي فئة عمرية" فوق سن الخامسة ، كما جاء في. كان هناك "احتمال نظري" بأن يكون Dengvaxia خطيرًا على بعض الأطفال ، وكانت هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لمنعه من "الإخلال بثقة الجمهور" في اللقاح. ولكن كان من المقرر "تقديمه كجزء من برنامج التطعيم الروتيني في الأماكن المناسبة" ، التي شملت المناطق التي تأثر فيها بالفعل 70 في المائة وأكثر من السكان بالفعل بحمى الضنك ، حيث يمكن أن يؤدي تطعيم المراهقين إلى الحد من دخول المستشفيات بنسبة تصل إلى 30 في السنة. مائة على مدى ثلاثين سنة. في وثيقة سياسة لاحقة ، ذكرت المجموعة أن اللقاح آمن للأطفال من سن التاسعة ، والذين أوصوا به.

من الواضح أن السلطات الفلبينية كانت مقتنعة بسلامة Dengvaxia لدرجة أن Sanofi Pasteur لم يُجبر على تقديم نتائج دراسات التيقظ الدوائي. عادة ما يستغرق إدراج منتج صيدلاني جديد في البرنامج الوطني للصحة من ثلاث إلى خمس سنوات ، ولكن بدأ برنامج التطعيم ضد حمى الضنك على الفور ، في أبريل 2016.

بعد بضعة أيام تم الإبلاغ عن أول حالة وفاة بعد التطعيم ...

استمرت Dans and Dans لأشهر في التحدث إلى الصحافة ونشرت فيديو على Facebook فيه ، استنادًا إلى نظرية متنازع عليها للغاية تعود إلى عقود قبل الاتصال «الجهد المعتمد على الأجسام المضادة» (ADE ، من التعزيز الإنجليزي المعتمد على الأجسام المضادة) ، كان هناك شعور بأن الأطفال الذين لم يتأثروا من قبل بحمى الضنك يمكن أن يجعل عدوى حمى الضنك اللاحقة أكثر فتكاً من المعتاد. كانت الإجابة من العلم بمثابة تحذير: الأطباء الذين شاركوا في "التضليل" حول Dengvaxia سيكونون مسؤولين عن أي وفاة ناجمة عن حمى الضنك التي كان من الممكن أن يمنعها اللقاح.


بقيت الأمور على هذا النحو حتى نوفمبر 2017 ، عندما أصدرت Sanofi Pasteur أيضًا تحذيرًا: لم يتم إعطاء Dengvaxia للأفراد الذين لم يصابوا أبدًا بحمى الضنك.

بعد شهر ، نشرت منظمة الصحة العالمية مبادئ توجيهية جديدة توصي باللقاح فقط لأولئك الذين لديهم «عدوى موثقة سابقة لحمى الضنك». في ديسمبر / كانون الأول ، أوقفت الفلبين برنامج التطعيم ، في حين كان رد فعل الأهل والصحافة بالغضب والاتهامات وغير ذلك من التقارير عن وفيات الأطفال. بحلول ذلك الوقت ، تم بالفعل تحصين أكثر من 830.000،XNUMX طفل في سن المدرسة.

لم يؤخر الجدل إطلاق Dengvaxia ، الذي تمت الموافقة عليه حاليًا في أكثر من 20 دولة. في أكتوبر 2018 ، أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أنها ستسرع من إجراء الفحص لطلب سانوفي باستور للحصول على موافقة Dengvaxia. وهذا يعني أنه يمكن اعتماد اللقاح في الولايات المتحدة لاستخدامه في المناطق التي يتوطن فيها حمى الضنك ، مثل بورتوريكو ، قبل أن تكمل الفلبين التحقيق في وفيات الأطفال الذين تم تلقيحهم وقبل نشر سانوفي باستور التقرير النهائي. على ست سنوات من التجارب السريرية.


مرض مزعج

على مدار أكثر من 15 عامًا ، عالج العلماء الذين تعاونوا في دراسة الأتراب لأطفال حمى الضنك في نيكاراغوا الأطفال المرضى وتوجهوا إلى منازلهم لجمع البيانات وعينات الدم. من بين 6684 شخصًا ، وجدوا 618 حالة من الأطفال الذين عانوا من حمى الضنك ونحو 50 شخصًا أصيبوا بالمرض في شكل حاد. من خلال دراسة أكثر من 41.000 عينة دم أخذت على مدار أكثر من 12 عامًا ، قاموا باكتشاف ملحوظ. الأطفال الذين لديهم تركيز محدد من الأجسام المضادة (ليس منخفضًا بما يكفي ليكون عديم الفائدة ، وليس مرتفعًا بدرجة كافية لتوفير الحماية ، ولكن على مستوى متوسط) لديهم خطر أكبر بنحو XNUMX أضعاف من الإصابة بحمى الضنك النزفية ومتلازمة صدمة حمى الضنك .

يشرح ADE هذه النتائج بسهولة. في حالة عدم وجود الأجسام المضادة في البداية أو وجودها بكثافة منخفضة للغاية ، لا يمكنها تعزيز عدوى حمى الضنك اللاحقة وتسببها في نوبة خطيرة. إذا كانت الأجسام المضادة موجودة بكثافة عالية (كما يحدث مباشرة بعد الإصابة الأولية) ، فإنها يمكن أن تغطي أي فيروس حمى الضنك الجديد بما فيه الكفاية لتعطيله والسماح للبلاعم للقضاء عليه. ولكن إذا كان تركيز الأجسام المضادة في منطقة هاريس هي "منطقة الخطر" ، ليست منخفضة أو عالية ، فإنها يمكن أن تفضل دخول اليرلي مع Dengvaxia ، سانوفي باستور فعل ذلك فقط مع 10-20 في المئة من الأشخاص . تدعي الشركة أنها اضطرت إلى الانتقال إلى منطقة غير مستكشفة واتباع أفضل البروتوكولات المعروفة بعلم اللقاحات. يقول سو بينج نغ ، المدير الطبي العالمي في سانوفي باستور: "أخذ الدم من 10 إلى 20 في المائة فقط من الأشخاص أمر روتيني في العديد من تجارب اللقاحات".

عندما ظهر معدل الاستشفاء المقلق في المستشفى ، لم يعد الباحثون قادرين على أخذ عينات من الآلاف من الأطفال الذين شاركوا في تجارب سريرية لفحص حالتهم المتعلقة بحمى الضنك قبل التلقيح: لقد تم تحصين الأطفال بالفعل. تعاونت Sanofi Pasteur مع جامعة بيتسبرغ لتطوير طريقة لاختبار الأطفال الذين تلقوا اللقاح للبحث عن آثار العدوى السابقة. كانت عملية إعادة التقييم هذه هي أساس التحذير الذي نشرته الشركة في نوفمبر 2017 ، بحيث يجب أن يكون قد تلقى فقط Dengvaxia الذين عانوا بالفعل من حمى الضنك.

استندت التوصيات السابقة إلى نتائج التجارب السريرية الأولية ، والتي بموجبها كانت Dengvaxia آمنة للفيروسات في الضامة دون نزع فتيلها ، وتسريع تكاثرها.

كانت المقالة التي وصف فيها هاريس النتائج المنشورة في "العلوم" ، على حد تعبير جان ليم ، عالم الفيروسات بكلية طب إيكان الأمريكية بجبل سيناء ، "دراسة بطولية" جعلت البعض يغير رأيهم من المعارضين الأكثر تصميما لل ADE. ربما أدت اكتشافاته غير المتوقعة إلى حل لغز اللقاح.


علامة تحذير

لمصادفة غريبة ، بعد أيام قليلة فقط من نشر مقالة هاريس ، في نوفمبر 2017 ، أصدرت Sanofi Pasteur إعلانًا أثار غضب الوالدين الفلبينيين: لا تستخدم Dengvaxia إذا لم تكن تعاني بالفعل من حمى الضنك. بعد شهر من ذلك ، انضمت منظمة الصحة العالمية إلى الموقف نفسه ، قائلة إن فقط أولئك الذين يمكنهم إثبات أنهم كانوا يعانون بالفعل من حمى الضنك في الماضي كان عليهم تلقي اللقاح.

كان هذا هو الشيء نفسه الذي كان يكرره هالستيد منذ مارس 2016 ، عندما نشر تحليلًا في "لقاح" يدعي أن Dengvaxia يمكن أن يسبب الضرر. كانت المشكلة أنه لا توجد طريقة لفهم الأطفال السلبيين لحمى الضنك قبل تلقي دنجفاكسيا بسهولة ، لأن سانوفي باستور لم تجمع هذه المعلومات حول جميع الموضوعات قبل تطعيمهم.

"لا أحب أن أقول" لقد أخبرتك بذلك "- يقول هاريس - ولكن كان من المتوقع ذلك." في العديد من الاجتماعات والمؤتمرات الطويلة عن بعد ، أشار إلى الباحثين في Sanofi Pasteur إلى أنهم لم يجمعوا نوع البيانات اللازمة لتقييم إمكانية التطعيم في تعريض حياة الإنسان للخطر. بدلاً من اختبار جميع الأطفال لمعرفة ما إذا كانوا قد عانوا من حمى الضنك قبل تطعيمهم مع دنجفاكسيا ، فعل سانوفي باستور ذلك مع 10-20 في المائة فقط من الأشخاص. تدعي الشركة أنها اضطرت إلى الانتقال إلى منطقة غير مستكشفة واتباع أفضل البروتوكولات المعروفة بعلم اللقاحات. يقول سو بينج نغ ، المدير الطبي العالمي لسانوفي باستور: "أخذ الدم من 10 إلى 20 في المائة فقط من الأشخاص أمر روتيني في العديد من تجارب اللقاحات".

استندت التوصيات السابقة إلى نتائج التجارب السريرية الأولية ، والتي بموجبها كانت Dengvaxia آمنة للأطفال الأكبر سناً. ولكن كما كشفت الاختبارات الجديدة ، كان العمر مؤشرًا لعدوى سابقة. من المحتمل أن يكون عمر التاسعة من العمر مصابًا بالفعل بالمرض أكثر من 2-3 سنوات ، خاصة في المناطق التي يتوطن فيها حمى الضنك ، لذلك في المتوسط ​​يجب أن يكون اللقاح آمنًا لهم. ومع ذلك ، لا يعد عمر الطفل أو استوطنته من المؤشرات المؤكدة لتحديد من عانى بالفعل من حمى الضنك: الطريقة الوحيدة لمعرفة اليقين هي إجراء اختبارات الدم. يقول هالستيد: "سيكون هناك دائمًا مجموعة من الأطفال في التاسعة من العمر لم يصابوا أبدًا بحمى الضنك".

أبلغ الخبير شكوكه لمنظمة الصحة العالمية بطريقة عامة. في مقال نُشر في مجلة الأمراض المعدية في ديسمبر 2016 ، ادعى أن بيان صادر عن المجموعة الاستشارية الرائدة للقاحات التابعة لمنظمة الصحة العالمية كان خاطئًا. وقال الفريق إن خطر دخول الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين سنتين وخمسة أعوام إلى المستشفى يبلغ ذروته في السنة الثالثة بعد التطعيم ثم "يتلاشى". جادل هالستيد أن نتائج محاكمات سانوفي باستور طويلة الأجل تتعارض مع هذا الادعاء. بعد تحليل البيانات التجريبية بشكل مستقل ، نشر Dans و Dans وغيرهم مقالًا في مجلة علم الأوبئة السريرية يفيد بأنه "لا يوجد أي أساس بيولوجي لتحديد عتبة في سن التاسعة" والتي يتجاوزها نفترض أن Dengvaxia آمن.

ومع ذلك ، أكدت منظمة الصحة العالمية قرارها بالتوصية باللقاح للأطفال الأكبر سناً الذين يعيشون في البلدان الأكثر تضرراً من المرض. يقول يواكيم هومباخ ، كبير المستشارين الصحيين في قسم التحصين واللقاحات والمواد البيولوجية لمنظمة الصحة العالمية: "كانت المراجعة شاملة وشفافة للغاية ووفقًا لإجراءاتنا المنشورة". "نوقشت عدة خيارات توصية ممكنة والخيار المنشور في عام 2016 كان الموقف الذي توصلت إليه اللجنة الاستشارية."


يستمر الجدل

في يوليو 2018 ، نشرت سانوفي باستور تحليلًا جديدًا لبيانات التجارب السريرية مع الطريقة التي تم تطويرها في بيتسبيرج في مجلة نيو إنجلند الطبية. أكدت النتائج زيادة خطر الإصابة بحمى الضنك في شكل خطير وإدخالها في المستشفى للأطفال "المصلين" (أولئك الذين لم تظهر دمائهم على آثار عدوى حمى الضنك السابقة) الذين تلقوا اللقاح مقارنة بأولئك الذين لم يتلقوا تلقى. وكتب الباحثون: "يحاكي اللقاح جزئيًا العدوى الأولى ويزيد من خطر الإصابة بحمى الضنك الشديدة أثناء العدوى اللاحقة". على الرغم من أن مؤيدي ADE توقعوا هذه النتائج ، إلا أن المقال قال إن "الآليات المناعية الكامنة وراء هذه النتائج لا تزال مجهولة".


فقدان الثقة

لا تزال تداعيات برنامج التطعيم تتردد في الفلبين. خلال حديثه أمام لجنة تحقيق تابعة لمجلس الشيوخ ، أوضح أكينو أن معدل الإصابة بحمى الضنك في البلاد ينمو بمعدل ينذر بالخطر وأنها تعمل على أمل أن يتمكن دنجفاكسيا من منع الفيروس من الانتشار في المناطق الحضرية المكتظة بالسكان. لكن في فبراير الماضي ، أوصى كل من مجلس الشيوخ ومجلس النواب بتوجيه الاتهام إلى أكينو ، وغارين وغيرهم من كبار المسؤولين بموجب قانون مكافحة الفساد ، بسبب مخالفات في شراء إمدادات اللقاح وإدارته. أقامت عائلات حوالي ثلاثين طفلاً متوفياً إجراءات جنائية ضد غارين ومسؤولين فلبينيين آخرين ، متهمة إياهم بالإهمال وعدم المسؤولية مقارنة بالقتل والتعذيب.

بينما يحارب العلماء بعضهم بعضًا ، لا يتمكن آباء الأطفال الذين تم تلقيحهم من النوم ليلًا ، وفقًا لأنتونيو دان. «الأمهات قلقات للغاية ، ويسألن أنفسهن: هل كان ابني مصابًا بالسرطان عندما تم تطعيمه؟ لماذا لم يخبرونا أنه يمكن أن يكون خطرا؟ يسموننا ويخبروننا: ابني مصاب بالسعال ، فهل يجب علينا نقله إلى المستشفى؟ يبدو لي أن لدي حمى صغيرة ، هل من الجيد أن أذهب إلى المدرسة؟ وكيف يمكنك السيطرة على البرد والحمى لحوالي مليون طفل تحت السيطرة لمعرفة ما إذا كان حمى الضنك أم لا؟ إنه كابوس لوجستي ، وهذا ما أردنا تحذير وزارة الصحة منه ".

نظرًا لانخفاض مستويات الأجسام المضادة عند الأطفال المصابين بالسرطان المصلي إلى المستوى المتوسط ​​حيث يزيد احتمال الإصابة بـ ADE ، يخشى هالستيد من احتمال إصابة هؤلاء الأطفال بمرور الوقت بحالات حمى الضنك الشديدة إذا تعرضوا للعدوى. صحيح. بناءً على البيانات التي تم الحصول عليها من التجارب السريرية لـ Sanofi Pasteur (أي أن خمسة أطفال مصابين بالسلطات التطعيمية من بين 5 تم نقلهم إلى المستشفى بسبب حمى الضنك ، ومن هؤلاء ، اثنان بسبب الشكل الحاد من المرض) ، حسب أنه في الفلبين يمكن إدخالهم إلى المستشفى بسبب الإصابة بحمى الضنك. من اللقاح أكثر من 1000 طفل. "لا أستطيع أن أصدق عيني" ، كما يقول. "لماذا لا يتساءل سانوفي ،" والآن بعد أن جعلنا الكثير من الناس حساسين لـ ADA ، كيف سنحميهم؟ "

تثير هذه القصة أيضًا أسئلة صعبة حول كيفية قيام شركات الأدوية والسلطات التنظيمية بالمضي قدماً في سياق المعرفة العلمية المتغيرة باستمرار ووجود لقاحات غير كاملة. هل من الأخلاقي تعريض الأقلية للخطر لحماية الأغلبية ، كما يشير التحذير الذي نشرته منظمة الصحة العالمية في سبتمبر 2018 إلى دنجفاكسيا؟ من المسؤول عن اتخاذ مثل هذه القرارات الصعبة: منظمات الخبراء على مستوى العالم ، أو السلطات الصحية الوطنية ، أو الأطباء وأولياء الأمور المطلعين ، أو مزيج من الخيارات السابقة؟ ومن المسؤول عندما تسوء الأمور؟