عندما بدأنا هذه التحليلات ، من الميتاجينوميات إلى التحليلات الكيميائية ، كان لدينا الكثير من الأسئلة وكنا نبحث فقط عن إجابات ... بعد هذه النتائج الأولى ، نشأ المزيد من الأسئلة وكذلك المخاوف!

يعد التحليل شبه الكمي للمركب العضوي ذا أهمية كبيرة في المجال الدوائي ، حيث تنشأ مشاكل السلامة المحتملة من عمليات الإنتاج الجديدة للأدوية البيولوجية ومن الخصائص الهيكلية والبيولوجية المعقدة لهذه المنتجات.

في Infanrix Hexa وجدنا

• التلوث الكيميائي من عملية التصنيع أو التلوث المتبادل مع خطوط التصنيع الأخرى ؛
• السموم الكيميائية.
• السموم الببتيد البكتيرية.
• جزيء كبير غير قابل للذوبان وعسر الهضم يتفاعل مع اختبار البروتين ، ولكن لا يمكن التعرف عليه من قبل أي قواعد بيانات البروتين.

لم نجد:

• مستضدات البروتين لأكسدة الدفتيريا ، الكزاز ، السعال الديكي ، التهاب الكبد B ، المستدمية النزلية ب ، شلل الأطفال 1-2-3 ؛
• الفورمالديهايد وغلوتارالدهيد ، فينوكسييثانول ، بقايا المضادات الحيوية المشار إليها في التكوين ؛

في Infanrix Hexa هناك ستة مستضدات

ذوفان الكزاز ، الدفتيريا ، السعال الديكي ، مستضدات د من شلل الأطفال 1-2-3 ، بروتينات التهاب الكبد البائي التي تم الحصول عليها من خلال الهندسة الوراثية وعقاقير السكاريد المستدمية المرتبطة كيميائيًا بمرض كزاز الكزاز. يتم إنشاء السموم عن طريق العلاجات مع الفورمالديهايد وغلوتارالدهيد التي ينبغي أن تزيل السمية والحفاظ على حالتها سليمة على تحفيز الأجسام المضادة الواقية ضد السموم الأصلية.

كنا نتوقع العثور على المواد السامة الثلاث والمستضدات الأخرى التي لم يتم تعديلها عن طريق العلاج بالفورمالديهايد والجلوتارالدهيد ، لفصل المستضدات عن بعضها البعض وتكون قابلة للهضم بواسطة الإنزيم المحدد للبروتينات (التربسين). لقد وجدنا بدلاً من ذلك بوليمرًا حقيقيًا ، غير قابل للذوبان وعسر الهضم ، من المفترض أن نكون مجموعة من المستضدات المرتبطة كيميائيًا معًا (يجب تحديده إذا كان هذا موجودًا كمجموعة من المستضدات الفردية أو جزيءًا منفردًا) ، يمكننا تجد في الأدب معلومات جزئية بشأن مستضدات واحدة.

لا يمكن التعرف على هذا الجزيء بشكل كبير بواسطة قواعد بيانات البروتين ، وفي الواقع اتضح أنه مركب صلب لهيكل كيميائي غير معروف.

قابلية ذوبان البروتينات وهضمها (أي القدرة على تقسيمها إلى أجزاء صغيرة من الببتيد) هما من خصائص البروتينات النموذجية التي لا تجعل فقط من الممكن دراستها من خلال بعض طرق التحليل المحددة لكنها ضرورية أيضًا للتفاعل مع الجهاز المناعي لإنشاء أجسام مضادة واقية، لأنه إذا تم تغيير بنية البروتين بشكل كبير عن التركيب الأصلي ، فإن الأجسام المضادة الجديدة تكون مختلفة تمامًا عن تلك القادرة على مهاجمة الأجسام المضادة الأصلية المسببة للأمراض.


نظرًا لأن هذا البوليمر الذي صادفناه ، والمستمد من الخليط المضاد ، لا يختلف فقط عن التشكل المكاني بل إنه مختلف كيميائيًا ، لذلك يمكن أن نكون أننا لا نواجه مستضدات مماثلة لتلك المستضدات الأصلية ولكن في شكل مركب له سمية وفعالية غير معروفة وغير متوقعة.

لم يتم الكشف عن مستضدات اللقاح فقط ، بل كان هناك أيضًا 65 علامة على وجود ملوثات كيميائية لا يُعرف منها سوى 35٪ ، وهناك من بين مخلفات المعالجة المختلفة والتلوثات المتقاطعة من خطوط التصنيع الأخرى ، وسيتم التحقق من تحديدها خلال الثانية مستوى الدراسة التحليلية (أي مع الضوابط المعيارية).

كما تم تحديد 7 سموم كيميائية من بين هذه الإشارات ، وربما كانت مستمدة من الملوثات الكيميائية لعملية التصنيع أو خطوط التصنيع الأخرى في موقع تصنيع اللقاح ؛ هذه السموم لها بنية يمكن أن تستمد جزئياً من تفاعل الفورمالديهايد ، وغلوتارالدهيد وبروميد السيانوجين مع الملوثات الكيميائية الأخرى في اللقاح. نود أن نشير إلى أن سمية العديد من هذه السموم قد تم تأكيدها ونشرها في Pubchem أو Toxnet و هذا يطرح مشاكل السلامة الهامة والقضايا والمخاوف.

من خلال دراسة جزء البروتين والببتيد ، تم الحصول على العديد من الببتيدات الحرة ذات الأصل البكتيري من خلايا الاستنبات البكتيرية المستخدمة في استخراج المستضد. الأدب تقارير الببتيدات البكتيرية كمسببات الحساسية المحتملة 5 وأيضا قادرة على إحداث ردود فعل المناعة الذاتية 6 وهذه أيضا وضع مسألة السلامة التي تحتاج إلى مزيد من التوضيح مع الهيئات التنظيمية.

بالعودة إلى المبدأين الأساسيين اللذين كانا موضوعنا في مسار التحليل هذا ، نعيد التأكيد على ما قلناه في المقابلة الأخيرة في المجلة العلمية Nature: نحن نبحث عن فعالية اللقاحات وسلامتها ولا يمكننا أن نفهم تمامًا كيف هو من الممكن الادعاء بأن هذا اللقاح قادر على توليد الأجسام المضادة الستة الواقية - السبب وراء تصميمه - وفهم علاوة على ذلك ، لفهم كيف يمكن اعتبار هذه المجموعة المكونة من 6 مستضدات سمية عصبية مرتبطة ببعضها بأنها غير سامة بالنسبة للمواليد الجدد.

إن Infanrix Hexa hexavalent ، كما هو الحال بالنسبة للطريقة التي طلبناها ، تثير شكوكًا كبيرة حول فعاليتها وسلامة ...

هناك شيء واحد مؤكد: لن نتوقف عن المضي قدمًا.

 تنزيل: CORVELVA-دراسة على اساس كيميائية-تكوين ملفك الشخصي من بين Infanrix-Hexa.pdf

مراجع حسابات

1. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2017 1 يونيو ؛ 1054: 80-92 - الاستخدام المشترك للأدوات التحليلية لاستكشاف هياكل ذيفان التيتانوس وكزاز ذوفان الكزاز.
2. لقاح. 2007 مارس 8 ؛ 25 (12): 2213-27. - التحقيق في آلية إزالة السموم من سم الكزاز المعالج بالفورمالديهايد.
3. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/
4. https://toxnet.nlm.nih.gov/
5. إنت J ميد ميكروبيول. 2018 أغسطس ؛ 308 (6): 738-750. - البحث عن مسببات الحساسية البكتيرية.
6. الجبهة Microbiol. 2017 9 أكتوبر ؛ 8: 1938 - تشير التتابعات المهووسة إلى محاكاة جزيئية بين الببتيدات الميكروبية والمستضدات الذاتية: إمكانية التحريض على المناعة الذاتية.