Der Impfstoff von Pfizer wirft Allergieprobleme auf

Der Impfstoff von Pfizer wirft Allergieprobleme auf
(Lesezeit: 4 - 7 Minuten)

Science 01 Jan 2021: Vol. 371, Issue 6524, pp. 10-11 DOI: 10.1126 / science.371.6524.10
Von Jop de Vrieze
Der COVID-19-Bericht von Science wird vom Pulitzer Center und der Heising-Simons Foundation unterstützt.


Das Polymer in der mRNA "Verpackung" kann seltene anaphylaktische Reaktionen verursachen

Schwerwiegende allergische Reaktionen bei mindestens 12 Personen, die den von Pfizer und BioNTech hergestellten COVID-19-Impfstoff erhalten haben, könnten auf eine Verbindung im Messenger-RNA-Paket (mRNA) zurückzuführen sein, die den Hauptbestandteil des Impfstoffs ausmacht, sagen die Wissenschaftler. Ein ähnlicher von Moderna entwickelter mRNA-Impfstoff enthält auch die Verbindung Polyethylenglykol (PEG).

PEG wurde noch nie in Impfstoffen angewendet, ist jedoch Teil vieler Medikamente, von denen einige gelegentlich eine Anaphylaxie ausgelöst haben, eine lebensbedrohliche Reaktion, die Hautausschläge, Blutdruckabfall, Atemnot und Herzschlag verursachen kann schnell. Einige Allergologen und Immunologen glauben, dass eine kleine Anzahl von Personen, die zuvor PEG ausgesetzt waren, möglicherweise einen hohen Anteil an Antikörpern gegen PEG aufweist, wodurch sie einem Risiko für eine anaphylaktische Reaktion auf den Impfstoff ausgesetzt sind.

Andere stehen dem Link skeptisch gegenüber. Das US-amerikanische National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) war jedoch besorgt genug, um im vergangenen Monat mehrere Treffen einzuberufen, um Reaktionen mit unabhängigen Wissenschaftlern, Ärzten, Vertretern von Pfizer und Moderna sowie der Food and Drug Administration (FDA) zu erörtern. ). Die NIAID initiiert außerdem eine gemeinsame Studie mit der FDA, um die Impfreaktion bei Menschen zu analysieren, die einen hohen Anteil an Anti-PEG-Antikörpern aufweisen oder bereits schwere allergische Reaktionen auf Medikamente oder Impfstoffe hatten. "Bis wir wissen, dass es tatsächlich eine Geschichte von PEG gibt, müssen wir sehr vorsichtig sein, um darüber als abgeschlossenes Geschäft zu sprechen", sagte Alkis Togias, Zweigstellenleiter für Allergie, Asthma und Atemwegsbiologie bei NIAID.

Pfizer sagt auch, dass es "aktiv nach Folgemaßnahmen sucht". In einer per E-Mail an die Wissenschaft gesendeten Erklärung wurde betont, dass bereits empfohlen wird, "eine angemessene medizinische Behandlung und Überwachung immer zur Verfügung zu haben", falls ein Impfstoff eine Anaphylaxie entwickelt.

Berichte über allergische Reaktionen haben bei potenziellen Empfängern des Impfstoffs Angst ausgelöst. "Allergien sind in der Bevölkerung im Allgemeinen so häufig, dass dies zu einer Resistenz gegen Impfstoffe in der Bevölkerung führen kann", sagt Janos Szebeni, Immunologe an der Semmelweis-Universität in Budapest, Ungarn, der Überempfindlichkeitsreaktionen gegen PEG eingehend untersucht hat.

Anaphylaktische Reaktionen können bei jedem Impfstoff auftreten, sind jedoch äußerst selten - etwa eine von 1 Million Dosen. Bis zum 23. Dezember 2020 hatten die Vereinigten Staaten 10 Fälle von Anaphylaxie bei 614.117 Personen gesehen, die den COVID-19-Impfstoff erhalten hatten. Großbritannien hatte zwei registriert. Da die Pfizer- und Moderna-mRNA-Impfstoffe neue Technologien verwenden, müssen die Reaktionen sorgfältig geprüft werden, sagte Elizabeth Phillips, eine Forscherin für Arzneimittelüberempfindlichkeit am Vanderbilt University Medical Center, die am 16. Dezember an einem NIAID-Treffen teilnahm. "Das ist neu".

In klinischen Studien mit Impfstoffen, an denen Zehntausende von Menschen beteiligt waren, wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse festgestellt, die durch den Impfstoff verursacht wurden. Beide Studien schlossen jedoch Personen mit einer Vorgeschichte von Allergien gegen COVID-19-Impfstoffkomponenten aus. Pfizer schloss auch diejenigen, die zuvor eine schwere Nebenwirkung hatten, von einem Impfstoff aus.

Die beiden COVID-19-Impfstoffe enthalten mRNA, die in Lipidnanopartikel (LNPs) eingewickelt ist, die den Transport zu menschlichen Zellen unterstützen, aber auch als Adjuvans wirken, ein Impfstoffbestandteil, der die Immunantwort stärkt. LNPs sind "PEGyliert" - chemisch an PEG-Moleküle gebunden, die die Außenseite der Partikel bedecken und deren Lebensdauer verlängern.

PEGs werden auch in alltäglichen Produkten wie Zahnpasta und Shampoos als Verdickungsmittel, Lösungsmittel und Weichspüler verwendet und werden seit Jahrzehnten in Abführmitteln verwendet. Eine zunehmende Anzahl von Biopharmazeutika umfasst auch PEGylierte Verbindungen.

Es wurde lange angenommen, dass Verbindungen biologisch inert sind, aber es wird zunehmend offensichtlich, dass dies nicht der Fall ist. Laut einer Studie von Samuel Lai, einem Pharmaingenieur an der Universität von North Carolina, Chapel Hill, aus dem Jahr 72, haben bis zu 2016 Prozent der Menschen mindestens einige Antikörper gegen PEGs, vermutlich aufgrund der Exposition gegenüber Kosmetika und Pharmazeutika. Etwa 7% sind hoch genug, um sie für anaphylaktische Reaktionen zu prädisponieren. "Einige Unternehmen haben deshalb PEGylierte Produkte aus ihrer Pipeline genommen", sagt Lai. Er stellt jedoch fest, dass die Sicherheitsbilanz vieler PEGylierter Arzneimittel andere davon überzeugt hat, dass "Bedenken hinsichtlich Anti-PEG-Antikörpern überbewertet sind".

Laut Szebeni ist der Mechanismus der PEG-konjugierten Anaphylaxie relativ unbekannt, da es sich nicht um Immunglobulin E (IgE) handelt, die Art von Antikörper, die klassische allergische Reaktionen hervorruft. Stattdessen löst PEG zwei weitere Klassen von Antikörpern aus, IgM und IgG, die an einem Zweig der körpereigenen Immunität beteiligt sind, dem Komplementsystem, das Szebeni jahrzehntelang untersucht hat.

Während seiner Arbeit am Walter Reed Army Institute of Research beschrieb Szebeni 1999 eine neue Art von medikamenteninduzierter Reaktion, die er als komplementaktivierungsbedingte Pseudoallergie (CARPA) bezeichnete, eine unspezifische Immunantwort auf auf Nanopartikeln basierende Medikamente. häufig PEGylate, die vom Immunsystem fälschlicherweise als Virus erkannt werden. Er glaubt, dass CARPA die schweren anaphylaktoiden Reaktionen erklärt, die gelegentlich durch bestimmte PEGylierte Medikamente verursacht werden, darunter der Krebsblockbuster Doxil und Pegnivacogin, ein experimentelles Gerinnungsmittel, dessen Phase-III-Studie 2014 abgebrochen wurde, nachdem einige Teilnehmer schwere allergische Reaktionen entwickelten und einer ist tot

Einige Wissenschaftler glauben, dass PEGylierte Nanopartikel durch einen anderen Mechanismus als CARPA Probleme verursachen können. Im November veröffentlichten Phillips und Kollegen ein Papier, aus dem hervorgeht, dass Menschen, die anaphylaktisch auf PEGylierte Medikamente reagierten, schließlich IgE-Antikörper gegen PEG hatten, was darauf hindeutet, dass diese möglicherweise beteiligt sind und nicht IgG und IgM. Andere Wissenschaftler sind überhaupt nicht davon überzeugt, dass PEG beteiligt ist. "Es gibt viele Übertreibungen, wenn es um das Risiko von PEG und CARP geht", sagt Moein Moghimi, ein Forscher für Nanomedizin an der Newcastle University, der vermutet, dass ein konventionellerer Mechanismus die Reaktionen verursacht. "Sie geben ein Adjuvans an der Injektionsstelle, um das lokale Immunsystem zu stimulieren. Es kommt vor, dass manche Menschen zu viel Stimulation erfahren, weil sie eine relativ hohe Anzahl lokaler Immunzellen haben."

Andere stellen fest, dass die Menge an PEG in mRNA-Impfstoffen in der Größenordnung geringer ist als in den meisten PEGylierten Arzneimitteln. Und während diese Medikamente häufig intravenös verabreicht werden, werden die beiden COVID-19-Impfstoffe in einen Muskel injiziert, was zu einer verzögerten Exposition und einem viel geringeren PEG-Spiegel im Blut führt, wo die meisten Antikörper gefunden werden. Anti-PEG.

Die Impfstoffhersteller waren sich jedoch des Risikos bewusst. In einem Börsenprospekt für 2018 erkannte Moderna die Möglichkeit von "Reaktionen bestimmter Lipide oder PEGs, die ansonsten mit LNP assoziiert sind, auf das PEG an". In einem Artikel vom September schlugen BioNTech-Forscher eine Alternative zu PEG zur Abgabe von therapeutischer mRNA vor und stellten fest: "Die PEGylierung von Nanopartikeln kann auch erhebliche Nachteile hinsichtlich Aktivität und Sicherheit haben." Katalin Karikó, eine Pionierin des mRNA-Impfstoffs und Senior Vice President von BioNTech, sagte, sie habe mit Szebeni diskutiert, ob die PEG im Impfstoff ein Problem sein könnte. Sie waren sich einig, dass das Risiko angesichts der geringen Menge an Lipiden und der intramuskulären Verabreichung vernachlässigbar war. Karikó betonte, dass das Risiko nach dem, was wir bisher wissen, immer noch gering ist. "Alle Impfstoffe bergen ein gewisses Risiko. Der Nutzen des Impfstoffs überwiegt jedoch das Risiko", sagt er.

Wissenschaftler, die glauben, dass PEG der Schuldige sein könnte, sind sich einig und betonen, dass die Impfung fortgesetzt werden sollte. "Wir müssen uns impfen lassen", sagt Phillips. "Wir müssen versuchen, diese Pandemie zu begrenzen." Es werden jedoch weitere Daten zu Nebenwirkungen benötigt, fügt er hinzu: "Diese nächsten Wochen in den USA werden äußerst wichtig sein, um zu definieren, was als nächstes zu tun ist."