Peter Doshi: Pfizer- und Moderna-Impfstoffe „zu 95% wirksam“ - wir brauchen mehr Details und Rohdaten.

Peter Doshi: Pfizer- und Moderna-Impfstoffe „zu 95% wirksam“ - wir brauchen mehr Details und Rohdaten.
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Als ich vor fünf Wochen Fragen zu den Covid-19-Impfstofftestergebnissen von Pfizer und Moderna stellte, waren nur Studienprotokolle und einige Pressemitteilungen öffentlich zugänglich. Heute sind zwei Papiere und ungefähr 400 Seiten mit zusammenfassenden Daten in Form mehrerer Berichte verfügbar, die von und an die FDA vor der Freigabe des mRNA-Impfstoffs jedes Unternehmens zur Notfallgenehmigung durch die Agentur übermittelt wurden. Während einige der zusätzlichen Details beruhigend sind, sind andere nicht. Hier skizziere ich neue Bedenken hinsichtlich der Zuverlässigkeit und Bedeutung der gemeldeten Wirksamkeitsergebnisse.


"Verdacht auf covid-19"

Die Aufmerksamkeit richtete sich voll und ganz auf die hervorragenden Wirksamkeitsergebnisse: Pfizer berichtete über 170 Fälle von Covid-19, aufgeteilt in 8 in der Gruppe der geimpften Probanden und 162 in die Placebo-Probanden. Diese Zahlen wurden jedoch um eine Kategorie namens „Covid-19-Verdächtige“ reduziert, dh solche mit Covid-19-Symptomen, die durch den PCR-Test nicht bestätigt wurden. Laut dem FDA-Impfstoffbericht von Pfizer gab es in der gesamten Studienpopulation insgesamt 3410 Fälle von „vermutetem, aber nicht bestätigtem Covid-19“, von denen 1594 in der Impfstoffgruppe gegenüber 1816 in der Placebogruppe auftraten. 

Bei 20-mal mehr Verdachtsfällen als bestätigten Fällen kann diese Kategorie von Patienten nicht ignoriert werden, nur weil es kein positives PCR-Testergebnis gab.  

Dies macht das Verständnis in der Tat noch dringlicher. Eine grobe Schätzung der Wirksamkeit des Impfstoffs gegen die Entwicklung von Covid-19-Symptomen mit oder ohne positivem PCR-Testergebnis würde eine relative Risikoreduktion von 19% bedeuten (siehe Fußnote) - weit unter dem 50% Wirksamkeitsschwelle, die von den Regulierungsbehörden für die Zulassung verlangt wird.

Selbst nach der Entfernung von Fällen, die innerhalb von sieben Tagen nach der Impfung aufgetreten sind (409 bei Pfizer-Impfstoff gegenüber 287 bei Placebo), bei denen die meisten Symptome aufgrund der kurzfristigen Reaktogenität des Impfstoffs auftreten sollten, bleibt die Wirksamkeit des Impfstoffs gering und reicht aus 29%. (siehe Fußnoten).

Wenn viele oder die meisten dieser Verdachtsfälle bei Personen aufgetreten wären, die im PCR-Test ein falsch positives Ergebnis erzielt hatten, würde dies eine dramatische Verringerung der Wirksamkeit des Impfstoffs bedeuten. In Anbetracht der Tatsache, dass grippeähnliche Erkrankungen immer verschiedene Ursachen hatten - Rhinoviren, Influenzaviren, andere Coronaviren, Adenoviren, respiratorische Syncytialviren usw. - könnten einige oder viele der vermuteten Covid-19-Fälle auf verschiedene Erreger zurückzuführen sein. .

Aber warum sollte Ätiologie berücksichtigt werden? Wenn "Verdacht auf Covid-19" im Wesentlichen den gleichen klinischen Verlauf wie bestätigte Fälle von Covid-19 hatte, könnte "Verdacht plus bestätigt" einen signifikanteren klinischen Endpunkt darstellen als bestätigte Fälle von Covid-19 allein.

Wenn jedoch bestätigte Fälle im Durchschnitt schwerwiegender waren als vermutete Fälle, sollten wir dennoch berücksichtigen, dass letztendlich nicht der durchschnittliche klinische Schweregrad relevant ist, sondern die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten.

Mit 20-mal mehr Verdachtsfällen als bestätigt und mit Studien, die nicht darauf ausgelegt sind, zu beurteilen, ob Impfstoffe die Virusübertragung unterbrechen können, eine Analyse der Schwere der Erkrankung unabhängig vom Erreger - d. H. Krankenhausaufenthaltsraten, Fälle auf der Intensivstation und Todesfälle bei Studienteilnehmern - scheint am wenigsten getan zu werden und ist die einzige Möglichkeit, die tatsächliche Fähigkeit von Impfstoffen zur Eindämmung der Pandemie zu beurteilen.

Es sind eindeutig Daten erforderlich, um diese Fragen zu beantworten, aber in Pfizers 92-seitigem Bericht wurden die 3410 Fälle des Verdachts auf Covid-19 nicht erwähnt. Nicht einmal seine Veröffentlichung auf der New England Journal of Medicine. Auch keiner der Berichte über den Moderna-Impfstoff. Die einzige Quelle, die dies gemeldet zu haben scheint, ist die FDA-Überprüfung des Pfizer-Impfstoffs.


Die 371 Personen wurden von der Pfizer-Impfstoff-Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen.

Ein weiterer Grund, warum wir mehr Daten benötigen, ist die Analyse eines unerklärlichen Details, das in einer Tabelle der FDA-Überprüfung des Pfizer-Impfstoffs aufgeführt ist: 371 Personen wurden von der Analyse für die Wirksamkeitsbewertung auf "wichtige Abweichungen vom Protokoll innerhalb oder vorher" ausgeschlossen 7 Tage nach der zweiten Dosis ". Was besorgniserregend ist, ist das Ungleichgewicht zwischen den randomisierten Gruppen in Bezug auf die Anzahl dieser ausgeschlossenen Personen: 311 aus der Impfstoffgruppe gegenüber 60 aus dem Placebo. (Im Gegensatz dazu wurden in den Moderna-Studien nur 36 Teilnehmer von der Wirksamkeitsanalyse für "wichtige Protokollabweichungen" ausgeschlossen - 12 Impfstoffgruppen gegenüber 24 Placebogruppen.)

Was waren diese Protokollabweichungen in Pfizers Studie und warum wurden fünfmal so viele Teilnehmer der Impfstoffgruppe ausgeschlossen? Der FDA-Bericht sagt dies nicht, und diese Ausschlüsse sind selbst im Pfizer-Bericht und in der Zeitschrift schwer zu erkennen.

 


 

Ausschüsse für Schmerz- und Fiebermedikamente, Demaskierung und primäre Ereignisbewertung.  

Letzten Monat habe ich meine Besorgnis über die mögliche verwirrende Rolle von Schmerzmitteln und Antipyretika bei der Behandlung von Symptomen zum Ausdruck gebracht. Ich habe spekuliert, dass einige Medikamente Symptome maskieren könnten, was zu einer Untererkennung von Covid-19-Fällen führen könnte, wahrscheinlich eher bei Menschen, die den Impfstoff erhalten haben, um unerwünschte Ereignisse zu verhindern oder zu behandeln. Es scheint jedoch, dass diese Fähigkeit, die Ergebnisse zu verwechseln, sehr begrenzt ist: Selbst wenn die Ergebnisse darauf hinweisen, dass diese Arzneimittel in der Impfstoffgruppe drei- bis viermal häufiger eingenommen wurden als in der Placebogruppe (zumindest in Bezug auf) Der Pfizer-Impfstoff Moderna hat dies im Bericht nicht klar hervorgehoben. Ihre Verwendung wurde vermutlich in der ersten Woche nach der Verabreichung des Impfstoffs konzentriert, um lokale unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle und systemische Ereignisse zu lindern.

Die kumulativen Inzidenzkurven zeigen jedoch eine ziemlich konstante Rate bestätigter Fälle von Covid-19, wobei die Daten zum Auftreten der Symptome weit über eine Woche nach der Verabreichung hinausgehen.

Die höhere Rate des Drogenkonsums im geimpften Arm gibt jedoch mehr als einen Grund zur Besorgnis über die inoffizielle Exposition.

Angesichts der Reaktogenität von Impfstoffen ist es schwer vorstellbar, dass sich die Teilnehmer und Ermittler nicht vorstellen konnten, in welcher Gruppe sie sich befanden.

Der primäre Endpunkt in Studien ist ziemlich subjektiv, was Doppelblind zu einem wichtigen Thema macht. Weder die FDA noch die Unternehmen scheinen jedoch die Zuverlässigkeit des Doppelblindverfahrens und seine Auswirkungen auf die gemeldeten Ergebnisse offiziell geprüft zu haben.

Wir wissen auch nicht genug über die Prozesse der primären Ereignisbewertungskommissionen, die die Covid-19-Fälle gezählt haben.

Wussten sie in der ersten Woche nach der Impfung nichts über die Informationen zu Antikörpertitern und -symptomen der Patienten? Welche Kriterien verwendeten sie und warum war diese Art von Ausschuss bei einem primären Ereignis, das aus einem vom Patienten berichteten Ergebnis (Covid-19-Symptome) und einem PCR-Testergebnis bestand, überhaupt notwendig? Es ist auch wichtig zu verstehen, wer in diesen Ausschüssen war. Obwohl Moderna sein vierköpfiges Bewertungskomitee - alle an die Universität angeschlossenen Ärzte - ernannt hat, besagt das Pfizer-Protokoll, dass dort 3 Pfizer-Mitarbeiter gearbeitet haben. Ja, Pfizer-Mitarbeiter.


Wirksamkeit der Impfung bei Menschen, die bereits Covid hatten?

Personen mit bekannter früherer SARS-CoV-2-Infektion oder einer früheren Diagnose von Covid 19 wurden von den Moderna- und Pfizer-Studien ausgeschlossen. Dennoch wurden 1125 (3,0%) und 675 (2,2%) Teilnehmer an den Moderna- und Pfizer-Studien zu Studienbeginn als positiv eingestuft.

Die Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs bei diesen Teilnehmern hat wenig Beachtung gefunden, aber da immer größere Teile der Bevölkerung vieler Länder "post-Covid" sind, scheinen diese Daten wichtig zu sein - und dies umso mehr, als die US-amerikanische CDC dies empfiehlt bieten den Impfstoff "unabhängig von der Vorgeschichte einer früheren symptomatischen oder asymptomatischen SARS-CoV-2-Infektion" an.

Dies steht im Einklang mit den Schlussfolgerungen der Agentur bezüglich des Pfizer-Impfstoffs mit einer Wirksamkeit von ≥ 92% und "keinen besonderen Sicherheitsbedenken" bei Personen mit früherer SARS-CoV-2-Infektion.

Nach meinen Berechnungen berichtete Pfizer zu Beginn der Studie über 8 Fälle von symptomatisch bestätigtem Covid-19 bei Personen, die positiv auf SARS-CoV-2 waren (1 in der Impfstoffgruppe, 7 in der Placebogruppe, gemäß den Unterschieden zwischen den Tabellen 9 und 10) 1) und Moderna, 12 Fall (Placebogruppe, Tabelle 4). Aber mit nur 31 bis 19 dokumentierten Reinfektionen weltweit, wie könnte es neun bestätigte Fälle von Covid-2 unter denen geben, die zu Beginn der Studie mit SARS-CoV-19 infiziert waren, in Studien von Zehntausenden mit Follow-up Median bis zu zwei Monaten? Ist dies repräsentativ für eine signifikante Wirksamkeit des Impfstoffs, wie die CDC behauptet zu haben scheint? Oder könnte es etwas anderes sein, wie die Vorbeugung von Covid-XNUMX-Symptomen, möglicherweise mit dem Impfstoff oder der Verwendung von Medikamenten, die die Symptome unterdrücken, und nichts mit einer erneuten Infektion zu tun haben? "


Wir brauchen Rohdaten.

Um die vielen offenen Fragen zu diesen Studien zu beantworten, muss auf Rohdaten zugegriffen werden. Bisher scheint jedoch kein Unternehmen die Daten an Dritte weitergegeben zu haben.

Pfizer sagt, es werde die Daten "auf Anfrage und vorbehaltlich einer Überprüfung" zur Verfügung stellen. Dies vermeidet die Veröffentlichung der Daten, lässt aber zumindest die Tür offen. Wie offen es ist, ist unklar, da Pfizer laut Studienprotokoll 24 Monate nach Abschluss der Studien mit der Bereitstellung von Daten beginnen wird.

In der Erklärung von Moderna zum Datenaustausch heißt es: „Daten können auf Anfrage nach Abschluss der Studie verfügbar sein.“ Dies gilt für die zweite Hälfte des Jahres 2022, da die Nachsorge für zwei Jahre geplant ist.

Bei dem Impfstoff von Oxford / AstraZeneca, der Patientendaten versprach, "wenn die Studie abgeschlossen ist", ist dies möglicherweise nicht anders. Für den russischen Sputnik V-Impfstoff gibt es laut ClinicalTrials.gov keinen geplanten Austausch von Teilnehmerdaten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur und Health Canada können jedoch Daten für jeden viel früher zugelassenen Impfstoff austauschen. Die EMA hat sich bereits verpflichtet, die von Pfizer übermittelten Daten "zu gegebener Zeit" auf ihrer Website zu veröffentlichen, ebenso wie Health Canada.

Peter Doshi, Mitherausgeber, The BMJ
Interessenkonflikte:
Ich habe mich der Veröffentlichung von Protokollen für Impfstofftests gewidmet und offene Briefe mitunterzeichnet, in denen Unabhängigkeit und Transparenz im Entscheidungsprozess im Zusammenhang mit dem Covid-19-Impfstoff gefordert werden.

Fußnoten.

Die Berechnungen in diesem Artikel lauten wie folgt: 19% = 1 - (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 - (8 + 1594 - 409) / (162 + 1816 - 287) Ich habe die Nenner ignoriert, da sie in Gruppen ähnlich sind.

Peter Doshi


Quelle: https://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/04/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-we-need-more-details-and-the-raw-data/