La Dengue und die Sanofi-Katastrophen

La Dengue und die Sanofi-Katastrophen

Dieser Artikel stammt aus der Zeitschrift "Le Scienze" vom August 2019. Le Scienze ist die italienische Ausgabe von Scientific American


Im Dezember 2015 haben der philippinische Präsident Benigno Aquino III und andere ein Abkommen mit dem Pharmaunternehmen Sanofi über den Kauf von drei Millionen Dosen Dengvaxia, dem ersten zugelassenen Dengue-Impfstoff, ausgehandelt. Es war geplant, eine Million neunjährige Schüler mit jeweils drei Impfdosen zu impfen, um sie vor den schlimmsten Folgen der Krankheit zu schützen: Schock, Zusammenbruch der inneren Organe und Tod.

Es gibt vier Arten des Dengue-Virus, die alle von den Weibchen der Aedes-Mücken übertragen werden, insbesondere A. aegypti, die tagsüber Blut saugen, wenn die Menschen nicht durch Moskitonetze geschützt sind. In den letzten fünfzig Jahren haben sich diese Viren, die eng mit den Viren des West-Nil-Fiebers, des Gelbfiebers und des Zika verwandt sind, in den tropischen und subtropischen Regionen der Welt in Wellen ausgebreitet. Sie haben die Häufigkeit von Dengue-Fieber um das 30-fache erhöht und über 390 befallen Millionen von Menschen jedes Jahr.

Nicht jeder, der mit einem Dengue-Virus infiziert ist, erkrankt: Drei von vier Menschen, die mit Mückenstichen infiziert sind, sind asymptomatisch. Der Rest kann an Symptomen leiden, die zu einer von drei Gruppen gehören:

  1. ein ähnliches Fieber wie bei vielen anderen Viruserkrankungen;
  2. "Dengue-Fieber", das von Kopfschmerzen, Schmerzen hinter den Augen, Schmerzen in den Gelenken und Knochen und in seltenen Fällen von inneren Blutungen begleitet wird;
  3. und die schwere Version der Krankheit mit hämorrhagischem Dengue-Fieber und Dengue-Schock-Syndrom.
Dengue-Fieber ist beängstigend und Gesundheitspersonal in Entwicklungsländern wartet seit Jahrzehnten auf einen Impfstoff. Doch als der Internist Antonio Dans und der Kinderarzt Leonila Dans, beide klinische Epidemiologen am Manila College of Medicine der Universität der Philippinen, die Nachrichten von Aquinos Impfkampagne in der philippinischen Star-Zeitung lasen, waren sie das erste, was sie bekamen Die Kosten waren betroffen. Bei einem Preis von 3 Milliarden Pesos (57,5 Millionen USD) allein für die Versorgung hätte die Impfkampagne mit Dengvaxia mehr gekostet als das gesamte nationale Impfprogramm für 2015. Es hätte weniger als 1 Prozent der rund 105 Millionen Einwohner des Landes erreicht. Und obwohl geschätzt wurde, dass auf den Philippinen durchschnittlich 750 Menschen pro Jahr starben, gehörte Dengue-Fieber nicht einmal zu den zehn häufigsten Todesursachen. Unter den Infektionskrankheiten forderten Lungenentzündung und Tuberkulose viele weitere Opfer.

Durch sorgfältiges Lesen eines Zwischenberichts von Forschern von Sanofi Pasteur (der Impfstoffabteilung von Sanofi) über die klinischen Studien mit Dengvaxia fanden Dans und Dans weitere Gründe zur Besorgnis.

Bei asiatischen Kindern im Alter von zwei bis fünf Jahren war die Wahrscheinlichkeit, dass sie in den drei Jahren nach der Impfung wegen schwerem Dengue-Fieber in ein Krankenhaus eingeliefert wurden, siebenmal höher als bei ungeimpften Kindern. Eine sorgfältige Analyse der Daten ergab, dass Dengvaxia bei älteren Kindern zwar im Durchschnitt sicherer war, es jedoch statistisch unmöglich war, die Möglichkeit auszuschließen, dass einige Kinder die Situation verschlechterten.

Im März 2016 schrieben Dans and Dans und andere Mediziner an die damalige Gesundheitsministerin Janette Garin und wiesen darauf hin, dass der Impfstoff für einige Kinder ein Risiko darstellen könnte und dass auf den Philippinen möglicherweise nicht genügend qualifizierte Gesundheitspersonal für die Überwachung vorhanden sind schädliche Auswirkungen auf so viele Menschen. Ein potenziell sichererer Impfstoff sei in der Entwicklung und wahrscheinlich das Warten wert, argumentierten sie.

Im selben Monat gab jedoch die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) anerkannte Beratergruppe für Impfstoffe, die den Ländern Leitlinien für Impfpraktiken zur Verfügung stellt, in einem Informationsdokument zu Dengvaxia an, dass Krankenhauseinweisungen von geimpften Kindern erfolgen wenn über mehrere Jahre beobachtet, waren statistisch nicht signifikant. "In keiner Altersgruppe wurden andere Sicherheitsmerkmale festgestellt", lautete die Meldung, die älter als fünf Jahre ist. Es bestand die "theoretische Möglichkeit", dass Dengvaxia für einige Kinder gefährlich sein könnte, und weitere Studien waren erforderlich, um zu verhindern, dass das "Vertrauen der Öffentlichkeit in den Impfstoff" beeinträchtigt wird. Es sollte jedoch "als Teil des Routineimpfprogramms in geeigneten Umgebungen eingeführt werden", das Regionen umfasste, in denen bereits 70 Prozent und mehr der Bevölkerung von Dengue-Fieber betroffen waren, wobei die Impfung von Jugendlichen die Zahl der Krankenhausaufenthalte um bis zu 30 pro Jahr senken konnte. einhundert über einen Zeitraum von dreißig Jahren. In einem nachfolgenden Grundsatzdokument erklärte die Gruppe, dass der Impfstoff für Kinder ab neun Jahren sicher sei, für die er empfohlen wurde.

Anscheinend waren die philippinischen Behörden von der Sicherheit von Dengvaxia so überzeugt, dass Sanofi Pasteur nicht gezwungen war, die Ergebnisse der Pharmakovigilanz-Studien vorzulegen. Die Aufnahme eines neuen Arzneimittels in das nationale Gesundheitsprogramm dauerte in der Regel drei bis fünf Jahre, das Dengue-Impfprogramm wurde jedoch sofort im April 2016 gestartet.

Einige Tage später wurde der erste Tod nach der Impfung gemeldet ...

Dans und Dans unterhielten sich monatelang mit der Presse und posteten ein Video auf Facebook, in dem auf der Grundlage einer umstrittenen Theorie aus den Jahrzehnten zuvor aufgerufen wurde «Antikörperabhängige Potenzierung» (ADE, aufgrund einer von englischen Antikörpern abhängigen Verbesserung) wurde der Eindruck gewonnen, dass der Impfstoff bei Kindern, die zuvor noch nie von Dengue betroffen waren, eine nachfolgende Dengue-Infektion tödlicher machen könnte als gewöhnlich. Die Antwort der Wissenschaft war eine Warnung: Ärzte, die an der "Desinformation" über Dengvaxia teilnahmen, würden für jeden Dengue-Tod verantwortlich sein, der durch den Impfstoff hätte verhindert werden können.


Dies blieb bis November 2017 so, als auch Sanofi Pasteur eine Warnung herausgab: Dengvaxia sollte nicht an Personen verabreicht werden, die noch nie mit Dengue infiziert waren.

Einen Monat später veröffentlichte die WHO neue Richtlinien, die den Impfstoff nur denen empfehlen, die ihn hatten «Eine frühere dokumentierte Ansteckung mit Dengue-Fieber». Im Dezember stellten die Philippinen das Impfprogramm ein, während Eltern und Presse mit Wut, Vorwürfen und anderen Meldungen über den Tod von Kindern reagierten. Zu diesem Zeitpunkt waren bereits mehr als 830.000 Kinder im schulpflichtigen Alter geimpft worden.

Die Kontroverse hat die Markteinführung von Dengvaxia, das derzeit in mehr als 20 Ländern zugelassen ist, nicht gebremst. Im Oktober 2018 gab die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde bekannt, dass sie das Prüfverfahren für den Antrag von Sanofi Pasteur auf Genehmigung durch Dengvaxia beschleunigen werde. Dies bedeutet, dass der Impfstoff in den USA für den Einsatz in Gebieten mit endemischem Dengue-Fieber wie Puerto Rico zugelassen werden könnte, bevor die Philippinen die Untersuchung des Todes von geimpften Kindern abgeschlossen haben und bevor Sanofi Pasteur den Abschlussbericht veröffentlicht hat. zu den sechs Jahren klinischer Studien.


Eine beunruhigende Krankheit

Seit mehr als 15 Jahren behandeln Wissenschaftler, die an der nicaraguanischen Kinder-Dengue-Kohorten-Studie mitgearbeitet haben, kranke Kinder und gehen in ihre Häuser, um Daten und Blutproben zu sammeln. Von 6684 Probanden fanden sie 618 Fälle von Kindern, die an Dengue gelitten hatten, und fast 50, die die Krankheit in schwerer Form entwickelt hatten. Durch die Untersuchung der über 41.000 Blutproben, die in mehr als 12 Jahren entnommen wurden, machten sie eine bemerkenswerte Entdeckung. Kinder mit einer spezifischen Antikörperkonzentration (nicht niedrig genug, um nutzlos zu sein, nicht hoch genug, um Schutz zu bieten, aber auf durchschnittlichem Niveau) hatten ein fast achtmal höheres Risiko, an Dengue-hämorrhagischem Fieber und Dengue-Schock-Syndrom zu erkranken .

ADE erklärt diese Ergebnisse leicht. Wenn die Antikörper zunächst nicht vorhanden sind oder mit sehr geringer Dichte vorliegen, können sie eine nachfolgende Dengue-Infektion nicht verstärken und einen ernsthaften Angriff verursachen. Wenn Antikörper mit hoher Dichte vorhanden sind (wie sie unmittelbar nach der Erstinfektion auftreten), können sie jedes neue Dengue-Virus ausreichend abdecken, um es zu deaktivieren und Makrophagen zu ermöglichen, es abzutöten. Befindet sich die Antikörperkonzentration jedoch in der "Gefahrenzone" Harris, weder niedrig noch hoch, können sie den Eintritt der Larli mit Dengvaxia begünstigen, Sanofi Pasteur tat dies nur bei 10-20 Prozent der Probanden . Das Unternehmen behauptet, in ein unerforschtes Gebiet ziehen zu müssen und die besten Protokolle zu befolgen, die der Impfwissenschaft bekannt sind. "Bei vielen Impfversuchen ist es Routine, nur 10 bis 20 Prozent der Probanden Blut zu entnehmen", sagt Su-Peing Ng, globaler medizinischer Leiter von Sanofi Pasteur.

Als sich die besorgniserregende Hospitalisierungsrate herausstellte, konnten die Forscher nicht länger Proben von Tausenden von Kindern entnehmen, die an klinischen Studien teilgenommen hatten, um ihren Dengue-Zustand vor der Inokulation zu überprüfen: Die Kinder waren bereits geimpft worden. Sanofi Pasteur arbeitete mit der Universität von Pittsburgh zusammen, um eine Methode zu entwickeln, mit der Kinder, die den Impfstoff erhalten hatten, auf Spuren einer früheren Infektion untersucht werden können. Diese Neubewertung war die Grundlage für die im November 2017 veröffentlichte Warnung des Unternehmens, dass nur diejenigen Dengvaxia erhalten sollten, die bereits an Dengue gelitten hatten.

Die vorherigen Empfehlungen basierten auf vorläufigen Ergebnissen klinischer Studien, denen zufolge Dengvaxia sicher für Viren in Makrophagen war, ohne sie zu entschärfen, was die Fortpflanzung beschleunigte.

Der Artikel, in dem Harris die in "Science" veröffentlichten Ergebnisse beschrieb, war nach den Worten von Jean Lim, Virologe der amerikanischen Icahn School of Medicine am Mount Sinai, eine "Champion-Studie", die einige Umstimmungen hervorrief der entschlossensten Gegner der ADE. Seine unerwarteten Entdeckungen haben möglicherweise auch zur Lösung des Rätsels des Impfstoffs geführt.


Ein Warnschild

Für einen seltsamen Zufall machte Sanofi Pasteur wenige Tage nach der Veröffentlichung von Harris 'Artikel im November 2017 die Ankündigung, die die Wut der philippinischen Eltern auslöste: Verwenden Sie Dengvaxia nicht, wenn Sie noch nicht an Dengue gelitten haben. Einen Monat später stimmte auch die WHO dieser Position zu und erklärte, dass nur diejenigen, die nachweisen konnten, dass sie bereits in der Vergangenheit an Dengue gelitten hatten, den Impfstoff erhalten mussten.

Es war dasselbe, was Halstead seit März 2016 wiederholt hatte, als er in "Vaccine" eine Analyse veröffentlichte, in der behauptet wurde, Dengvaxia könne Schaden anrichten. Das Problem war, dass es nicht einfach zu verstehen war, welche Kinder vor der Behandlung mit Dengvaxia Dengue-negativ waren, da Sanofi Pasteur diese Informationen nicht bei allen Probanden vor der Impfung gesammelt hatte.

"Ich sage nicht gern", sagte Harris, "aber das war zu erwarten." In verschiedenen Besprechungen und langen Telefonkonferenzen hatte er die Forscher von Sanofi Pasteur darauf hingewiesen, dass sie nicht die Art von Daten sammelten, die erforderlich sind, um die Möglichkeit des Impfstoffs zu bewerten, Menschenleben zu gefährden. Anstatt alle Kinder zu testen, um festzustellen, ob sie an Dengue gelitten hatten, bevor sie mit Dengvaxia geimpft wurden, tat Sanofi Pasteur dies nur bei 10 bis 20 Prozent der Probanden. Das Unternehmen behauptet, in ein unerforschtes Gebiet ziehen zu müssen und die besten Protokolle zu befolgen, die der Impfwissenschaft bekannt sind. "Bei vielen Impfversuchen ist es Routine, nur 10 bis 20 Prozent der Probanden Blut zu entnehmen", sagt Su-Peing Ng, globaler medizinischer Leiter von Sanofi Pasteur.

Frühere Empfehlungen basierten auf vorläufigen Ergebnissen klinischer Studien, denen zufolge Dengvaxia für ältere Kinder unbedenklich war. Wie die neuen Tests jedoch zeigten, war das Alter ein gewisser Indikator für eine frühere Infektion. Neunjährige erkranken mit größerer Wahrscheinlichkeit bereits an der Krankheit als Zwei- bis Dreijährige, insbesondere in Gebieten mit endemischem Dengue-Fieber. Daher sollte der Impfstoff im Durchschnitt für sie ungefährlich sein. Weder das Alter des Kindes noch die Endemität der Krankheit sind jedoch sichere Indikatoren, um festzustellen, wer bereits an Dengue gelitten hat. Die einzige Möglichkeit, dies sicher zu wissen, besteht in der Durchführung von Bluttests. "Es wird immer eine Gruppe von Neunjährigen geben, die noch nie Dengue-Fieber hatten", sagt Halstead.

Der Sachverständige teilte der WHO seine Zweifel öffentlich mit. In einem Artikel im Dezember 2016 Journal of Infectious Diseases behauptete er, eine Aussage der führenden WHO-Beratergruppe für Impfstoffe sei falsch. Das Team sagte, dass das Krankenhausrisiko für Kinder im Alter von zwei bis fünf Jahren im dritten Jahr nach der Impfung seinen Höhepunkt erreicht und dann "verschwindet". Halstead argumentierte, dass die Ergebnisse der längerfristigen Versuche von Sanofi Pasteur dieser Behauptung widersprachen. Nachdem Dans, Dans und andere die Studiendaten unabhängig analysiert hatten, veröffentlichten sie im Journal of Clinical Epidemiology einen Artikel mit der Aussage, dass "es keine biologische Grundlage für die Festlegung einer Schwelle im Alter von neun Jahren gibt" davon ausgehen, dass Dengvaxia sicher ist.

Die WHO bestätigte jedoch ihre Entscheidung, den Impfstoff älteren Kindern in den am stärksten von der Krankheit betroffenen Ländern zu empfehlen. "Die Überprüfung war äußerst gründlich, transparent und entsprach unseren veröffentlichten Verfahren", sagt Joachim Hombach, leitender Gesundheitsberater der Abteilung für Impfungen, Impfstoffe und biologische Substanzen der WHO. "Es wurden mehrere mögliche Empfehlungsoptionen erörtert und die im Jahr 2016 veröffentlichte war die Position, zu der der Beratende Ausschuss einen Konsens erzielt hat."


Die Kontroverse geht weiter

Im Juli 2018 veröffentlichte Sanofi Pasteur im New England Journal of Medicine eine neue Analyse der Daten klinischer Studien mit der in Pittsburgh entwickelten Methode. Die Ergebnisse bestätigten ein höheres Dengue-Risiko in schwerer Form und Krankenhauseinweisung für "seronegative" Kinder (Kinder, deren Blut keine Spuren früherer Dengue-Infektionen aufwies), die den Impfstoff erhalten hatten, im Vergleich zu denen, die keinen hatten erhalten. "Der Impfstoff ahmt teilweise die erste Infektion nach und erhöht das Risiko von schwerem Dengue-Fieber bei nachfolgenden Infektionen", schrieben die Forscher. Obwohl ADE-Befürworter diese Befunde vorhersagten, hieß es in dem Artikel, dass "die diesen Befunden zugrunde liegenden immunopathogenetischen Mechanismen unbekannt bleiben".


Vertrauensverlust

Die Auswirkungen des Impfprogramms sind auf den Philippinen nach wie vor spürbar. In einem Gespräch mit einer Untersuchungskommission des Senats erklärte Aquino, dass das Auftreten von Dengue-Fieber im Land alarmierend zugenommen habe und in der Hoffnung gehandelt habe, dass Dengvaxia die Ausbreitung des Virus in dicht besiedelten städtischen Gebieten verhindern könne. Im Februar letzten Jahres empfahlen jedoch sowohl der Senat als auch das Repräsentantenhaus, Aquino, Garin und andere hochrangige Beamte wegen Unregelmäßigkeiten bei der Beschaffung für die Lieferung und Verabreichung des Impfstoffs im Rahmen eines Antikorruptionsgesetzes anzuklagen. Die Familien von ungefähr dreißig verstorbenen Kindern haben ein Strafverfahren gegen Garin und andere philippinische Beamte eingeleitet und sie der Nachlässigkeit und Verantwortungslosigkeit beschuldigt, die mit Mord und Folter vergleichbar sind.

Während Wissenschaftler gegeneinander kämpfen, können die Eltern geimpfter Kinder laut Antonio Dans nachts nicht schlafen. "Mütter sind sehr besorgt und wundern sich: War mein Sohn seronegativ, als er geimpft wurde? Warum haben sie uns nicht gesagt, dass es gefährlich sein könnte? Sie rufen uns an und sagen uns: Mein Sohn hat Husten, sollen wir ihn ins Krankenhaus bringen? Mir scheint, ich habe ein bisschen Fieber. Ist es gut, zur Schule zu gehen? Und wie können Sie die Erkältung und das Fieber von etwa einer Million Kindern unter Kontrolle halten, um herauszufinden, ob es sich um Dengue handelt oder nicht? Es ist ein logistischer Albtraum, und genau das wollten wir das Gesundheitsministerium warnen. "

Da die Antikörperspiegel bei geimpften seronegativen Kindern auf ein mittleres Niveau abfallen, bei dem ADE wahrscheinlicher wird, befürchtet Halstead, dass diese Kinder im Laufe der Zeit mit zunehmender Wahrscheinlichkeit schwere Dengue-Fälle entwickeln, wenn sie einer Infektion ausgesetzt sind. wahr. Auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien von Sanofi Pasteur (d. H., Dass 5 von 1000 seronegativen Kindern wegen Dengue-Fieber und 2 wegen der schweren Form der Krankheit in ein Krankenhaus eingeliefert wurden) errechnete er, dass sie auf den Philippinen wegen verstärktem Dengue-Fieber in ein Krankenhaus eingeliefert werden könnten aus dem Impfstoff mehr als 4000 Kinder. "Ich kann meinen Augen nicht trauen", sagt er. "Warum wundert sich Sanofi nicht? Jetzt, wo wir so viele Menschen für ADA sensibilisiert haben, wie werden wir sie schützen?"

Diese Geschichte wirft auch schwierige Fragen auf, wie Pharmaunternehmen und Aufsichtsbehörden im Kontext sich ständig ändernder wissenschaftlicher Erkenntnisse und der Existenz unvollkommener Impfstoffe vorgehen sollten. Ist es ethisch vertretbar, eine Minderheit in Gefahr zu bringen, um die Mehrheit zu schützen, wie es die im September 2018 von der WHO veröffentlichte Warnung zu Dengvaxia impliziert? Wer ist für solch schwierige Entscheidungen verantwortlich: weltweite Expertenorganisationen, nationale Gesundheitsbehörden, informierte Ärzte und Eltern oder eine Kombination der vorherigen Optionen? Und wer ist verantwortlich, wenn etwas schief geht?