Peter Doshi: Las vacunas Pfizer y Moderna tienen una eficacia del 95%. Necesitamos más detalles y datos brutos.

Peter Doshi: Las vacunas Pfizer y Moderna tienen una eficacia del 95%. Necesitamos más detalles y datos brutos.
(Tiempo de lectura: 5-10 minutos)

Hace cinco semanas, cuando planteé preguntas sobre los resultados de las pruebas de la vacuna Covid-19 de Pfizer y Moderna, todo lo que estaba en el dominio público eran los protocolos de estudio y algunos comunicados de prensa. En la actualidad, dos artículos y aproximadamente 400 páginas de datos resumidos están disponibles en forma de informes múltiples presentados por y a la FDA antes de que la agencia publique la vacuna de ARNm de cada compañía para autorización de emergencia. Si bien algunos de los detalles adicionales son tranquilizadores, otros no lo son. Aquí describo nuevas preocupaciones sobre la confiabilidad y la importancia de los resultados de eficacia informados.


"Sospecha de covid-19"

La atención se centró totalmente en los excelentes resultados de eficacia: Pfizer informó 170 casos de Covid-19, dividido en 8 en el grupo de sujetos vacunados y 162 entre los asignados a placebo. Pero estos números se redujeron en una categoría llamada "sospechosos de Covid-19", es decir, aquellos con síntomas de Covid-19 no confirmados por la prueba de PCR. Según el informe de vacunación de la FDA de Pfizer, hubo un total de 3410 casos de 'Covid-19 sospechoso pero no confirmado' en la población general del estudio y de estos 1594 ocurrieron en el grupo de vacuna versus 1816 en el grupo de placebo. 

Con 20 veces más casos sospechosos que casos confirmados, esta categoría de pacientes no puede ignorarse simplemente porque no hubo un resultado positivo en la prueba de PCR.  

De hecho, esto hace que la comprensión sea aún más urgente. Una estimación aproximada de la eficacia de la vacuna contra el desarrollo de síntomas de Covid-19, con o sin un resultado positivo de la prueba de PCR, representaría una reducción del riesgo relativo del 19% (ver nota al pie), muy por debajo del Umbral de efectividad del 50% requerido por las autoridades reguladoras para la autorización.

Incluso después de eliminar los casos que ocurrieron dentro de los siete días de la vacunación (409 con la vacuna Pfizer frente a 287 con el placebo), que deberían incluir la mayoría de los síntomas debido a la reactogenicidad de la vacuna a corto plazo, la eficacia de la vacuna sigue siendo baja y alcanza 29%. (ver notas a pie de página).

Si muchos o la mayoría de estos casos sospechosos hubieran ocurrido en personas que tuvieron un resultado falso positivo en la prueba de PCR, esto implicaría una reducción drástica en la efectividad de la vacuna. Pero considerando que las enfermedades similares a la gripe siempre han tenido una variedad de causas (rinovirus, virus de la influenza, otros coronavirus, adenovirus, virus sincitiales respiratorios, etc.), algunos o muchos de los casos sospechosos de covid-19 podrían atribuirse a diferentes agentes causales. .

Pero, ¿por qué debería considerarse la etiología? Si "sospecha de covid-19" tuvo esencialmente el mismo curso clínico que los casos confirmados de covid-19, entonces "sospecha más confirmada" podría ser un criterio de valoración clínico más significativo que los casos confirmados de Covid-19 solos.

Sin embargo, si los casos confirmados fueran en promedio más graves que los casos sospechosos, aún debemos considerar que al final no es la gravedad clínica promedio lo que es relevante, sino la incidencia de hospitalizaciones.

Con 20 veces más casos sospechosos que confirmados, y con ensayos no diseñados para evaluar si las vacunas pueden detener la transmisión viral, un análisis de la gravedad de la enfermedad independientemente del agente causal, es decir, las tasas de hospitalización, Casos de UCI y muertes entre los participantes del estudio: parece lo menos que se puede hacer y es la única forma de evaluar la verdadera capacidad de las vacunas para contener la pandemia.

Claramente se necesitan datos para responder estas preguntas, pero el informe de 92 páginas de Pfizer no mencionó los 3410 casos de sospecha de Covid-19. Ni siquiera su publicación en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra. Ni ninguno de los informes sobre la vacuna Moderna. La única fuente que parece haber informado esto es la revisión de la FDA de la vacuna Pfizer.


Las 371 personas excluidas del análisis de eficacia de la vacuna de Pfizer.

Otra razón por la que necesitamos más datos es analizar un detalle inexplicable identificado en una tabla de la revisión de la FDA de la vacuna Pfizer: 371 personas fueron excluidas del análisis para la evaluación de eficacia por "desviaciones importantes del protocolo dentro o antes 7 días después de la segunda dosis ". Lo preocupante es el desequilibrio entre los grupos aleatorizados en el número de estos individuos excluidos: 311 del grupo de la vacuna frente a 60 del placebo. (En contraste, en los ensayos de Moderna, solo 36 participantes fueron excluidos del análisis de eficacia por "desviaciones importantes del protocolo": 12 grupos de vacunas frente a 24 grupos de placebo).

¿Cuáles fueron estas desviaciones del protocolo en el estudio de Pfizer y por qué se excluyeron cinco veces más participantes del grupo de vacuna? El informe de la FDA no lo dice, y estas exclusiones son difíciles de detectar incluso en el informe de Pfizer y en la publicación de la revista.

 


 

Comités de evaluación de eventos primarios, medicamentos para el dolor y la fiebre, desenmascaramiento y  

El mes pasado, expresé mi preocupación por el posible papel de confusión de los analgésicos y los antipiréticos para tratar los síntomas. He especulado que algunos medicamentos pueden enmascarar los síntomas, lo que lleva a una subdetección de los casos de Covid-19, probablemente más entre las personas que han recibido la vacuna en un intento por prevenir o tratar los eventos adversos. Sin embargo, parece que esta capacidad para confundir los resultados es bastante limitada: incluso si los resultados indican que estos medicamentos se tomaron entre 3 y 4 veces más en el grupo de vacuna que en el grupo de placebo (al menos en lo que respecta a Pfizer, Moderna no destacó claramente esto en el informe), su uso se concentró presumiblemente en la primera semana después de la administración de la vacuna, con el fin de aliviar los eventos adversos locales en el lugar de la inyección y los sistémicos.

Pero las curvas de incidencia acumulada indican una tasa bastante constante de casos confirmados de covid-19, con fechas de inicio de los síntomas que se extienden mucho más allá de una semana después de la administración.

Dicho esto, la mayor tasa de consumo de drogas en el brazo vacunado proporciona más de un motivo de preocupación por la exposición no oficial.

Dada la reactogenicidad de las vacunas, es difícil imaginar que los participantes y los investigadores no imaginaran en qué grupo estaban.

El criterio de valoración principal de los ensayos es bastante subjetivo, lo que hace que el doble ciego sea un tema importante. Pero ni la FDA ni las empresas parecen haber probado formalmente la confiabilidad del procedimiento doble ciego y su efecto en los resultados informados.

Tampoco sabemos lo suficiente sobre los procesos de las comisiones de evaluación de eventos primarios que contaron los casos de covid-19.

¿No conocieron la información sobre los títulos de anticuerpos del paciente y los síntomas en la primera semana después de la vacunación? ¿Qué criterios utilizaron y por qué, con un evento primario que consistía en un resultado informado por el paciente (síntomas de Covid-19) y el resultado de la prueba de PCR, era incluso necesario este tipo de comité? También es importante comprender quién estaba en estos comités. Aunque Moderna ha designado a su comité de evaluación de cuatro miembros, todos médicos afiliados a la universidad, el protocolo de Pfizer establece que 3 empleados de Pfizer han trabajado allí. Sí, miembros del personal de Pfizer.


¿Efectividad de la vacunación en personas que ya han recibido Covid?

Las personas con infección previa conocida por SARS-CoV-2 o un diagnóstico previo de Covid 19 fueron excluidas de los estudios de Moderna y Pfizer. Sin embargo, 1125 (3,0%) y 675 (2,2%) participantes en los ensayos Moderna y Pfizer, respectivamente, se consideraron positivos al inicio del estudio.

La seguridad y eficacia de la vacuna en estos participantes no ha recibido mucha atención, pero como una porción cada vez mayor de la población de muchos países puede ser "post-Covid", estos datos parecen importantes, y más aún porque los CDC de EE. UU. Recomiendan Ofrezca la vacuna “independientemente del historial de infección previa por SARS-CoV-2 sintomática o asintomática”.

Esto concuerda con las conclusiones de la agencia con respecto a que la vacuna Pfizer tiene una eficacia ≥92% y "no tiene ningún problema de seguridad particular" en personas con una infección previa por SARS-CoV-2.

Según mis cálculos, Pfizer informó 8 casos de Covid-19 confirmado sintomático en personas positivas para SARS-CoV-2 al comienzo del ensayo (1 en el grupo de vacuna, 7 en el grupo de placebo, de acuerdo con las diferencias entre las Tablas 9 y 10) y Moderna, 1 caso (grupo placebo, tabla 12). Pero con solo 4 a 31 reinfecciones documentadas en todo el mundo, ¿cómo podría haber nueve casos confirmados de Covid-19 entre los infectados con SARS-CoV-2 al comienzo del ensayo, en estudios de decenas de miles, con un seguimiento? mediana de dos meses? ¿Es esto representativo de una eficacia de vacuna significativa, como parece haber afirmado el CDC? ¿O podría ser algo más, como prevenir los síntomas de Covid-19, posiblemente con la vacuna o el uso de medicamentos que supriman los síntomas, y nada que ver con la reinfección? "


Necesitamos datos en bruto.

Abordar las muchas preguntas abiertas sobre estos estudios requiere acceso a datos brutos. Pero ninguna empresa parece haber compartido los datos con terceros hasta ahora.

Pfizer dice que hará que los datos estén disponibles "a pedido y sujetos a revisión". Esto evita que los datos estén disponibles públicamente, pero al menos deja la puerta abierta. No está claro qué tan abierto es, ya que el protocolo del estudio dice que Pfizer comenzará a poner los datos a disposición 24 meses después de que se completen los estudios.

La declaración de Moderna sobre el intercambio de datos establece que “los datos pueden estar disponibles a pedido una vez que se complete el estudio”. Esto se traduce en la segunda mitad de 2022, ya que el seguimiento está programado para dos años.

Las cosas pueden no ser diferentes para la vacuna Oxford / AstraZeneca que prometió datos de los pacientes "cuando el estudio esté completo". Y para la vacuna rusa Sputnik V, ClinicalTrials.gov dice que no se planea compartir los datos de los participantes.

Sin embargo, la Agencia Europea de Medicamentos y Health Canada pueden compartir datos para cualquier vacuna autorizada mucho antes. La EMA ya se ha comprometido a publicar los datos enviados por Pfizer en su sitio web "a su debido tiempo", al igual que Health Canada.

Peter Doshi, editor asociado, The BMJ
Conflictos de intereses:
Me he dedicado a la divulgación pública de protocolos de prueba de vacunas y he firmado cartas abiertas pidiendo independencia y transparencia en el proceso de toma de decisiones relacionadas con la vacuna covid-19.

Notas al pie.

Los cálculos en este artículo son los siguientes: 19% = 1 - (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 - (8 + 1594 - 409) / (162 + 1816 - 287) Ignoré los denominadores ya que son similares en grupos.

Peter Doshi


fuente: https://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/04/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-we-need-more-details-and-the-raw-data/