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Llamado a la acción: restauración de RIAT de una metodología inédita en estudios de vacuna Gardasil

Llamado a la acción: restauración de RIAT de una metodología inédita en estudios de vacuna Gardasil

British Medical Journal
Peter Doshi, Tom Jefferson, Mark Jones, Kyungwan Hong, Larissa Shamseer, Haeyoung Lee, O'Mareen Spence, Florence Bourgeois
Enero 11 2019


Escribimos para llamar a la acción, para volver a proponer la presentación de informes de múltiples estudios en el programa de desarrollo clínico de Merck para la vacuna cuádruple contra el virus del papiloma humano (VPH) (Gardasil). Estas pruebas incluyen:

  • FUTURO II (NCT00092534), publicado como grupo de estudio
  • FUTURO II. Vacuna cuadrivalente contra el virus del papiloma humano para prevenir lesiones cervicales de alto grado. N Engl J Med. 10 de mayo de 2007; 356 (19): 1915-27.

Estas publicaciones altamente influyentes (para un total de más de 1300 citas, según los sitios web de los editores) informan los resultados de dos ensayos clínicos de precomercialización de Gardasil en los que participaron más de 15.000 mujeres de entre 15 y 45 años. 1-2 Estos estudios fueron fundamentales para respaldar la aprobación de la vacuna.

Sin embargo, estas publicaciones de prueba tienen detalles metodológicos importantes informados de forma incompleta y describe incorrectamente la formulación recibida por el brazo de control, por lo que es necesario corregir el registro.

Tenemos la intención de restaurar la documentación escrita para estas pruebas de acuerdo con los principios de la iniciativa RIAT (Restauración de ensayos invisibles y abandonados), de los cuales somos fundadores. 3


Nuestra motivación para corregir registros

Ambas publicaciones de prueba afirman que son informes de estudio "controlados con placebo". 1-2 Sin embargo los participantes del grupo control de estos estudios no recibieron una sustancia inerte, como la inyección de solución salina. En su lugar, recibió una inyección que contenía hidroxifosfato de aluminio amorfo (AAHS), Un sistema adyuvante patentado que se utiliza en Gardasil para aumentar la respuesta inmune.

El uso de un comparador que no era una sustancia inerte ni una vacuna eficaz contra otra enfermedad requiere una explicación. Las razones clínicas de esta decisión no están claras, ya que los brazos de prueba no imitan la elección de la vida real de decidir si recibir o no la vacuna contra el VPH; Esto es incompatible con los principios éticos establecidos con respecto al uso de placebo en estudios de vacunas. 4 Sin embargo, en al menos dos publicaciones clave, evidencia FUTURE II 1 y FUTURO III 2, no se especificó el motivo para usar el control que contiene AAHS. Las entradas de registro para estas pruebas también carecen de una base lógica para seleccionar este control.

Además, dado que el AAHS no es inerte, la elección del control que contiene AAHS complica la interpretación de los resultados de eficacia y seguridad en pruebas Aunque no hay evidencia o razón para creer que el adyuvante de AAHS podría inducir eficacia por sí solo sin la participación del virus HPV (VLP) presente en la vacuna aprobada, el AAHS parece tener un perfil de riesgo. 5 Por ejemplo, en un estudio de fase 2 que probó múltiples dosis de posibles formulaciones de Gardasil (V501-007), el fabricante incluyó dos brazos de dosis adyuvantes que contenían AAHS activo, "para las comparaciones de seguridad apropiadas". 6 Las preocupaciones sobre el perfil de seguridad de AAHS, el control y el impacto en la interpretación de los resultados también se destacan por el hecho de que la FDA ordenó a Merck que realizara un estudio de seguridad de 6 meses que comparara 3 dosis de Gardasil con un placebo que no contenía aluminio. , según la presentación de la compañía a los reguladores japoneses. 7 En el momento de la aprobación de Gardasil en los Estados Unidos en 2006, el ensayo V501-018 fue el único estudio que comparó Gardasil con un placebo sin aluminio, 8 y el oficial médico de la FDA se refirió al control utilizado en este ensayo como "placebo verdadero", 9 en contraste con el control utilizado en otras pruebas.

Sin embargo, las publicaciones del estudio FUTURE II y FUTURE III no discuten cómo el control que contiene AAHS podría influir en la interpretación de los resultados.

Creemos que la omisión en los artículos de la revista de cualquier motivación para la selección del control que contiene AAHS es una forma incompleta de informar (de detalles metodológicos importantes) y que la motivación debe informarse. También creemos que el uso del término "placebo" para describir un comparador activo como AAHS describe incorrectamente la formulación recibida por el brazo de control y constituye un error importante que requiere corrección. Si a los participantes del estudio se les dijera que podían recibir "placebo" (ampliamente referido como una sustancia "inactiva") 10-11 o "inerte" 4) sin ser informado de todos los contenidos no inertes de la inyección del brazo de control, esto también plantea cuestiones éticas sobre la conducta procesal.


Alcance de nuestra restauración

Después de documentar que estas deficiencias de informes no se limitaron a un solo estudio, sino que se aplicaron al menos a dos estudios de fase 3 en el programa de desarrollo de ensayos Gardasil, decidimos corregir sistemáticamente el registro de todos los ensayos Gardasil y Gardasil 9 con Aluminio independiente que contiene brazos de control. Por lo tanto, podemos descubrir más evidencia que necesita restauración por la misma razón, e incluiremos esto como parte de nuestro trabajo.


Nuestras fuentes

Nuestra población de estudios potencialmente elegibles para la restauración se define como todos los ensayos clínicos para los que hemos obtenido informes de ensayos clínicos (CSR). En la actualidad, esta población se limita a los datos recibidos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en respuesta a una solicitud de uno de los miembros del equipo (TJ) para todas las CSR de Gardasil y Gardasil 9, presentadas en mayo de 2014. Las CSR del proceso de adquisición se describieron previamente en un estudio 12 y en un artículo de análisis 13. Todos los estudios para los que se obtuvieron los estudios de CSR de Gardasil y Gardasil 9 antes del 1 de noviembre de 2018 son potencialmente elegibles para su inclusión en esta restauración.

Después de un fallo de 2018 en el Tribunal Federal de Canadá, esperamos tener acceso a todas las CSR para Gardasil y Gardasil 9 y podemos usar estos datos de Health Canada en lugar de, o además de, lo que hemos recibido de EMA, dependiendo de qué datos se reciben

Nuestras participaciones incluyen el protocolo de prueba, el cuerpo principal de la CSR y el formulario de consentimiento informado utilizado durante el reclutamiento de los participantes. También tenemos correspondencia con reguladores y fabricantes donde se ha discutido el tema.


Preguntas que nuestra restauración pretende responder

  1. ¿Se ha documentado la lógica de usar una formulación de brazo de control que contuviera el adyuvante que contiene aluminio conocido como AAHS? Si es así, ¿qué fue?
  2. ¿Qué contenía la formulación del brazo de control?
  3. ¿Cómo se describió la formulación del brazo de control a través de publicaciones de prueba, entradas de registro, CSR y formularios de consentimiento informado?
  4. ¿Cuáles son las consecuencias de esta elección para los participantes y cómo podría afectar la interpretación de los resultados del estudio?

Referencias

  1. FUTURO II Grupo de Estudio. Vacuna cuadrivalente contra el virus del papiloma humano para prevenir lesiones cervicales de alto grado. N Engl J Med. 2007 10 de mayo; 356 (19): 1915–27.
  2. Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, et al. Seguridad, inmunogenicidad y eficacia de la vacuna recombinante del virus del papiloma humano cuadrivalente (tipos 6, 11, 16, 18) en mujeres de 24 a 45 años: un ensayo aleatorizado, doble ciego. Lancet. 2009 de junio de 6; 373 (9679): 1949–57.
  3. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T. Restauración de ensayos invisibles y abandonados: un llamado para que la gente publique los hallazgos. BMJ. 2013 de junio de 13; 346: f2865.
  4. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Uso de placebo en ensayos de vacunas: recomendaciones de un panel de expertos de la OMS. Vacuna. 2014 de agosto de 20; 32 (37): 4708–12.
  5. Petrovsky N. Seguridad comparativa de adyuvantes de vacunas: un resumen de la evidencia actual y las necesidades futuras. Droga Saf. Noviembre de 2015; 38 (11): 1059–74.
  6. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Vacuna profiláctica del virus del papiloma humano cuadrivalente (tipos 6, 11, 16 y 18) Vacuna de partículas similares al virus L1 en mujeres jóvenes: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico de fase II de eficacia. Lancet Oncol. Mayo de 2005; 6 (5): 271–8.
  7. MSD. 2.5 臨床 に 関 す る 概括 評 価 [2.5 Resumen clínico] [Internet]. [consultado el 2018 de noviembre del 29]. Disponible desde: http://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100122/170050000_22300AMX00600000_G...
  8. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J, et al. Seguridad e inmunogenicidad persistente de un virus del papiloma humano cuadrivalente de tipo 6, 11, 16, 18 Vacuna de partículas similares a virus L1 en preadolescentes y adolescentes: un ensayo controlado aleatorio. Pediatr Infect Dis J. 2007 Mar; 26 (3): 201–9.
  9. Miller N. Clinical Review of Biologics License Application for Human Papillomavirus 6, 11, 16, 18 L1 Virus Like Particle Vaccine (S. cerevisiae) (STN 125126 GARDASIL), fabricado por Merck, Inc [Internet]. 2006 [consultado el 2018 de noviembre del 29]. Disponible desde: http://wayback.archive-it.org/7993/20170723091811/https://www.fda.gov/do...
  10. Merck. Preguntas frecuentes [Internet]. [consultado el 2017 de agosto del 24]. Disponible desde: http://www.merck.com/clinical-trials/frequently-asked-questions.html
  11. Biblioteca Nacional de Medicina. Glosario de términos comunes del sitio [Internet]. ClinicalTrials.gov. 2018 [consultado el 2018 de noviembre del 29]. Disponible desde: https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
  12. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. Índice de los programas de estudios clínicos de la industria de la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) y estudios no financiados por la industria: una base necesaria para abordar el sesgo de notificación en una revisión sistemática. Syst Rev.2018 18 de enero; 7 (1): 8.
  13. Jørgensen L, Doshi P, Gøtzsche P, Jefferson T. Desafíos de la evaluación independiente de los daños potenciales de las vacunas contra el VPH. BMJ. 2018 de septiembre de 24; 362: k3694.

fuente: www.bmj.com

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