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Int J Environ Res Salud Pública. 2019 7 de noviembre; 16 (22).

Influencia de la vacunación de mujeres embarazadas y eventos adversos graves en la descendencia

Alberto Donzelli - Comité Ejecutivo de la Fundación "Alineare Sanità e Salute", 20122 Milán, Italia

Resumen

Las mujeres embarazadas se consideran cada vez más un grupo prioritario para vacunarse contra la gripe, pero la evidencia de esto se refiere principalmente a estudios de observación, sujetos al "sesgo de vacunación saludable". Los métodos que usan puntajes de propensión, a veces aplicados, reducen pero no pueden eliminar los factores de confusión residuales.
Los metanálisis de estudios observacionales muestran riesgos relativos mucho más allá de los umbrales que confirmarían la eficacia de una vacunación universal para mujeres embarazadas sin la necesidad de ensayos controlados aleatorios (ECA). Los artículos críticos mostraron que en los cuatro ECA donde se investigaron los efectos de esta vacuna, hubo una tendencia hacia una mayor mortalidad en la descendencia. Hubo un exceso significativo de en el ECA más grande
infecciones neonatales presuntas / graves, y también de eventos adversos graves totales.
Los ECA han refutado muchos resultados de observación ampliamente publicitados (con respecto a la terapia de reemplazo hormonal en la menopausia, suplementos con vitamina D, ácidos grasos omega-3, etc.). Por lo tanto, hasta donde sabemos, la presión internacional para considerar esta vacuna como un "estándar de atención" no está justificada. Además, existe el riesgo de excluir ECA independientes posteriores por "razones éticas", como "no privar a las mujeres embarazadas del grupo".
para controlar los beneficios de la vacuna contra la gripe ". En cambio, antes de promover campañas nacionales para la vacunación universal de mujeres embarazadas, es necesario implementar ECA más grandes, independientes y tranquilizadores, que también tengan el coraje de desafiar un paradigma actual.
Hasta entonces, la vacuna contra la gripe debe ofrecerse a las mujeres embarazadas solo después de proporcionar información adecuada sobre las incertidumbres sobre su seguridad, para permitir opciones verdaderamente informadas y, en cualquier caso, también para promover otras conductas protectoras.

Palabras clave: vacunación contra la gripe, mujeres embarazadas, sesgo de vacunación saludable, ensayos del mundo real versus ensayos aleatorios, muerte de descendientes, aumento de eventos adversos graves, consentimiento informado

Conflicto de intereses: El autor declara que no tiene ningún conflicto de intereses.

financiar: este estudio no recibió fondos externos

1. Introducción

La OMS considera que las mujeres embarazadas son un grupo prioritario para la vacunación contra la gripe1 y se está presionando a nivel mundial para que dicha vacunación sea universal. Sin embargo, una revisión Cochrane de la vacunación contra la influenza en adultos sanos2 redujo su efectividad, destacando que "el NNV (número de mujeres embarazadas que necesitan ser vacunadas para evitar una gripe) fue de 55 para las madres y 56 para recién nacidos ". La revisión continuó:

"El efecto protector de la vacunación para madres y recién nacidos fue muy modesto ... más modesto que el observado en otras poblaciones consideradas en esta revisión ... no estamos seguros de la protección ofrecida a las mujeres embarazadas contra la ILI (influenza- como enfermedad) y contra la gripe de la vacuna contra la gripe inactivada, o al menos esta protección fue muy limitada ".

La primera condición para una campaña de vacunación universal debe ser la efectividad indiscutible del procedimiento. A la luz de las conclusiones basadas en la evidencia de Cochrane, la declaración de la OMS de que las mujeres embarazadas deberían ser "el grupo prioritario para la vacunación contra la gripe" (declaración apareció en 20121, antes de la publicación de los tres ECA más grandes sobre este tema), aunque todavía de una fuente autorizada, no está adecuadamente respaldado por evidencia.

La efectividad práctica de la vacuna varía según la correspondencia con las cepas circulantes. Sin embargo, el NNV entre las mujeres embarazadas en la revisión Cochrane no difiere mucho de la cifra calculada para adultos sanos, que resume toda la evidencia disponible, incluidos 52 estudios clínicos en más de 80.000 personas, realizados durante temporadas de gripe individuales, en las Américas y en Europa, más de 40 años. Sin embargo, también es imposible predecir la efectividad de la vacuna en un año específico, por lo que la vacunación universal de las mujeres embarazadas siempre tendrá el mismo denominador universal, independientemente de la correspondencia con una cepa dada, que solo puede verificarse a posteriori.

La segunda condición para una vacuna universal debería ser su seguridad comprobada. La evidencia sobre la eficacia y seguridad de la vacunación contra la influenza en mujeres embarazadas todavía se basa principalmente en estudios observacionales.

2. Objetivos, materiales y métodos.

El objetivo de este artículo de perspectiva es presentar un punto de vista diferente sobre la vacunación contra la gripe en mujeres embarazadas. Se presentan tanto datos originales como opiniones personales, también analizando nueva evidencia observacional, formulando posibles explicaciones alternativas para algunos resultados favorables encontrados en la descendencia de mujeres embarazadas vacunadas, y cuantificando los beneficios limitados en su descendencia informados en metaanálisis recientes de estudios observacionales ( con la adición de un máximo de dos ECA). El artículo agrega algunas pruebas nuevas de ECA disponibles hasta la fecha, lo que plantea nuevas dudas sobre la seguridad de la vacuna contra la gripe en el embarazo. Los principales artículos analizados se resumen en la Tabla 1.

Finalmente, esta perspectiva propone algunas implicaciones coherentes en términos de políticas de salud.

3. Resultados y su discusión.

3.1. Estudios de observación y sesgos de los vacunados sanos.

El diseño del estudio observacional está sujeto, entre otros, al llamado "sesgo adherente saludable": las personas que se adhieren a las terapias preventivas son, al mismo tiempo, más propensas a seguir estilos de vida más saludables que los pacientes que no se adhieren. a tales estrategias preventivas^3,4. Un estilo de vida saludable incluye dieta, ejercicio, menor consumo de alcohol, conductas menos riesgosas y la búsqueda de una mejor atención médica. Estas características, difíciles de recuperar en las bases de datos administrativas, están asociadas con los resultados de morbilidad y mortalidad en los estudios observacionales.

Del mismo modo, en el campo de la vacunación, existe el "sesgo de vacunación saludable", que conduce a una sobreestimación de la eficacia y seguridad de la vacuna.^5,6. La vacunación contra la gripe en los ancianos ya ha proporcionado un claro ejemplo de este tipo de sesgo7. Estudios sistemáticos de este sesgo y su opuesto, el "sesgo de confusión de la indicación"⁸ demostraron que los ajustes estadísticos pueden corregir la indicación de sesgo de confusión lo suficientemente bien, mientras que no pueden compensar adecuadamente el sesgo de vacunación saludable.

Este sesgo puede ser importante en mujeres embarazadas: las mujeres con mayor autodisciplina y más educadas generalmente tienen comportamientos más saludables y se adhieren más a las recomendaciones de los médicos, obstetras y autoridades de salud.⁹lo que aumenta enormemente la probabilidad de que se vacunen⁹; a diferencia de las mujeres más desfavorecidas desde un punto de vista socio-económico y cultural^10,11. Otros tipos de sesgo en los estudios observacionales se destacaron en 2016¹², y su corrección eliminó la significación estadística de otros supuestos beneficios adicionales.
Publicaciones anteriores han ilustrado este sesgo, mostrando diferencias estructurales entre las cohortes de mujeres embarazadas que se adhieren o no a la vacuna contra la gripe.^5,6. Un estudio de los CDC¹³ demostró que las mujeres no vacunadas fueron en cierta medida menos afectadas por "enfermedades de alto riesgo", lo que resultó en una probabilidad ligeramente menor de ser vacunadas: 46,3% contra 54% (diferencia absoluta en puntos de 7,7 , XNUMX%); sin embargo, esta característica se vio completamente abrumada por el hecho de que los no vacunados tenían serias desventajas en términos de niveles educativos y socioeconómicos.¹³.

Este no es un caso aislado. Los estudios europeos han confirmado diferencias estructurales importantes entre las cohortes de mujeres embarazadas vacunadas y no vacunadas. Un estudio prospectivo de cohorte francés¹⁴ descubrieron que las cohortes de madres no vacunadas tenían varias desventajas. Los determinantes asociados con la no vacunación en una regresión logística multivariada incluyeron el origen geográfico: el origen del África subsahariana tenía un aOR (odds ratio ajustado) de 5,4 (IC 95% 2,3, 12,7-XNUMX), el origen del norte de África un aOR de
2,5 (1,3-4-7), y de origen asiático un aOR de 2,1 (1,7-2,6), en comparación con las mujeres de origen francés y europeo. Además, si se compara con los gerentes y aquellos que desempeñaron profesiones intelectuales, las categorías de campesinos, artesanos y comerciantes tuvieron un AOR de 2,3 (2,0-2,6), las profesiones intermedias un AOR de 1,3 (1,0). , 1,6-2,5), trabajadoras y trabajadoras manuales un aOR de 1,4 (4,4-XNUMX).

La probabilidad de no haber recibido la vacuna contra la gripe pandémica fue menor entre las mujeres que habían dejado de fumar antes o al comienzo del embarazo, con un aOR de 0,6 (0,4-0,8) en comparación con las no fumadoras, mientras que los fumadores actuales tenían un aOR de 1,2 (0,8-1,8).
Es muy probable que las peores condiciones socioeconómicas y de comportamiento de las mujeres no vacunadas sean las que expliquen los peores resultados en sus hijos, sin tener que cuestionar la falta de vacunación. Tener al menos una comorbilidad asociada actuó en la dirección opuesta, pero en menor medida y sin alcanzar significación estadística: aOR 1,2 (0,9-1,5)¹⁴.

Incluso una historia obstétrica significativa tendió a aumentar la propensión de las mujeres embarazadas a la vacunación contra la gripe, pero la diferencia no alcanzó significación estadística. Algunas de las características mencionadas anteriormente no se miden en bases de datos farmacológicas o son difíciles de adquirir incluso aplicando una ponderación con puntaje de propensión, porque es imposible incluir factores de confusión no medidos o desconocidos en el puntaje de propensión¹⁵. La adhesión a la vacunación también puede asociarse con una mayor confianza en la intervención propuesta, lo que a su vez puede conducir a mejores resultados.⁶hasta cierto punto.
Además, los puntajes de propensión y su confiabilidad dependen estrictamente de cómo se construyen, por lo que los autores siempre deben proporcionar a los auditores independientes los detalles de los métodos utilizados, de modo que el proceso pueda replicarse y, en cualquier caso, la posibilidad de que Los resultados se ven afectados por factores de confusión residuales.

Una revisión sistemática de los resultados de seguridad asociados con la vacunación contra la gripe en el embarazo.¹⁶ no incluyó ensayos controlados aleatorios (ECA), aunque se mencionó uno de ellos. Posteriormente se llevaron a cabo otras revisiones sistemáticas e informamos los resultados de las dos más recientes.

Una revisión sistemática sobre la seguridad de la vacuna inactivada contra la gripe en el embarazo con respecto a los resultados al nacer¹⁷ incluyó 39 estudios observacionales (25 estudios de cohorte retrospectivos y 9 prospectivos, tres estudios de casos y controles y 2 estudios transversales) y un ECA¹⁸. Los AOR fueron para: parto prematuro (PTB) 0,87 (0,78-0,96), bajo peso al nacer (LBW) 0,82 (0,76-0,89), anomalías
congénito 1,03 (0,99-1,07), pequeño por edad gestacional (EMS) 0,99 (0,94-1,04), mortinatos 0,84 (0,65-1,08).

La última revisión sistemática¹⁹ llevó a cabo un metanálisis bayesiano, revisando tantos artículos de calidad razonable como sea posible. No encontró una disminución significativa para ninguno de los siguientes resultados adversos de nacimiento: PTB (OR 0,945, intervalos de credibilidad del 95% (CrI) 0,736-1,345, P = 73,3%), LBW (OR 0,928, 95% CrI 0,432- 2,112, P = 76,6%), EMS (OR 0,971, CrI 95% 0,249-4,217, P = 63,3%), malformaciones congénitas (OR 1,026, CrI 95% 0,687-1,600, P = 38,0%) , muerte fetal (OR 0,942, 95% CrI, 0,560-1,954, P = 61,6%).
La conclusión es: "Los resultados muestran evidencia de una asociación nula entre la vacuna contra la gripe materna y los resultados adversos del parto".

Después de los ajustes para la temporada en el momento de la vacunación y para el nivel de ingresos del país, las estimaciones generales que comprenden solo estudios de cohortes mostraron una reducción significativa limitada solo a las muertes fetales; Sin embargo, esta es una admisión implícita de que las muertes fetales tienden a ser mayores en los dos ECA considerados^18,20, como era de hecho.

La revista Lancet informó recientemente un debate interesante sobre por qué la investigación del "mundo real" no puede reemplazar a los ECA para determinar la efectividad.²¹. Es posible que el ECA no sea necesario para determinar la causalidad en situaciones raras en las que "es poco probable que un factor de confusión explique las asociaciones con riesgos relativos extremos, como los de menos de 0,25 o más de 4"²¹. En cambio, "las asociaciones con riesgos relativos que varían de 0,5 a 2 son las más comúnmente reportadas en el análisis de datos reales y las más susceptibles a factores de confusión no reconocidos" 21. En estas situaciones, los ECA son "irremplazables". La conclusión es "En ausencia de aleatorización, los análisis de la mayoría de los datos de observación del" mundo real ", independientemente de lo sofisticados que sean, solo pueden generar suposiciones".²¹. Una carta de tres
Los revisores Cochrane informaron criterios aún más estrictos: "Otros estudios han sugerido umbrales diferentes, con RR de 10 o más, o de 5 o más (o RR menos de 0,2) para evitar un ECA" 22. Ciertamente, cada uno de estos umbrales habría solicitado otros ECA frente a los resultados de las revisiones sistemáticas de estudios observacionales como los dos mencionados anteriormente17, 19, cuando los dos ECA fueron excluidos del último.

Un estudio de cohorte retrospectivo publicado recientemente23 no encontró asociación entre las mujeres de 2009 que recibieron la vacuna contra la pandemia de H1N1 durante el embarazo y la mayoría de los indicadores de salud pediátrica a los 5 años de edad. El estudio también citó los cuatro ECA comentados más adelante, pero evitó mencionar algunos artículos.^5,6,24 quienes cuestionaron las conclusiones tranquilizadoras de los autores de los ECA antes mencionados, no respaldados por sus propios datos. Esta omisión se hizo a pesar de uno de los principales autores.²³ publicado recientemente un comentario²⁵ a estas críticas, recibir una carta de respuesta rápida²⁴. Un editorial del estudio retrospectivo.²³ concluye: "La vacunación de mujeres embarazadas salva vidas"²⁶, pero los ECA cuentan una historia diferente (Tabla 1).

Tabla 1 - Artículos principales revisados ​​y discutidos en esta perspectiva

3.2. ECA: algunas pruebas nuevas
El metanálisis de los estudios observacionales (por ejemplo, 17) muestra riesgos relativos mucho más allá de los umbrales que podrían respaldar la efectividad de esta vacunación incluso sin la necesidad de ECA^21,22.

Sin embargo, actualmente hay disponibles cuatro ECA. Después del primer ECA pequeño en Bangladesh27, la Fundación Bill y Melinda Gates subvencionó tres ECA grandes³⁰ cegado, en parte para superar los problemas de validez de las pruebas de observación. Uno de ellos, el Matflu¹⁸, se implementó en un país de ingreso medio-alto. Los revisores Cochrane lo consideran "bajo riesgo de sesgo"², con una cantidad de sujetos a vacunar (NNV) de 55 para evitar la gripe en las madres. Los otros dos ECA se realizaron en países de bajos ingresos.^20,28, donde los beneficios esperados fueron mayores.

Junto a ECA controlado con placebo de Matflu¹⁸, incluido en la revisión Cochrane2, también se puede considerar el ECA nepalés²⁰ controlado con placebo, donde el NNV (no especificado) parece estar alrededor de 20; y los otros dos ECA con control activo: el ECA pequeño en Bangladesh²⁷, con NNV 17 (grupo control con vacuna antineumocócica de 23 valentes) y el ECA mucho más grande en Malí²⁸, con NNV 99 (grupo control con vacuna antimeningocócica cuadrivalente).

El NNV general no está lejos de las estimaciones de Cochrane, cerca del NNV para adultos sanos.². En los ECA controlados con placebo, las mejores pruebas mostraron una eficacia "muy modesta" de la vacunación a nivel de la población² y un exceso de eventos adversos locales maternos^5,24. Además, la mortalidad de las crías tendió a ser mayor entre las mujeres vacunadas con vacunas contra la gripe que en los grupos de control. Los eventos adversos graves en general (SAE) tendieron a ser más numerosos, como se mostró en una infografía²⁴. En el ECA más grande, el exceso de SAE entre los recién nacidos fue estadísticamente significativo, según mis cálculos personales: el número de nacimientos vivos por grupo de vacuna fue de 2064 para las mujeres vacunadas, 2041 en el grupo con control activo; los SAE totales fueron 225 (10,90%) y 175 (8,57%) respectivamente₂₈ Mesa S7. Por lo tanto, el RR fue de 1,27; IC 95%: 1,05-1,53; NNH 42,98 (número de sujetos que deben ser tratados para obtener daño). Un análisis de sensibilidad puede excluir malformaciones congénitas mayores, 6 (grupo de gripe) y 4 (grupo de control), no relacionadas con las vacunas recibidas en la semana 28 de gestación del recuento de SAE. El análisis nuevamente muestra un exceso significativo de SAE en el grupo de gripe: RR 1.27; IC 95%: 1,05-1,53; NNH 44,80.

El resumen informa: "Las presuntas infecciones neonatales fueron más comunes entre los lactantes en el grupo con la vacuna inactivada contra la gripe trivalente que en el grupo con la vacuna cuadrivalente antimeningocócica (n = 60 vs n = 37; p = 0.02)" 28, sin sin embargo, especifique claramente que:

• Estas presuntas infecciones neonatales fueron SAE, no infecciones genéricas
• Los SAE totales (que incluyeron muertes neonatales: 52 frente a 37 en el grupo de control) también fueron significativamente mayores en la descendencia de las madres vacunadas contra la gripe.
• El total de SAE (no solo las categorías individuales de SAE) constituye un resultado estándar "difícil".

Un debate internacional que ha surgido sobre los posibles resultados adversos fetales de esta vacuna en mujeres embarazadas ha llevado a un nuevo análisis del ECA Matflu²⁹. Los autores concluyeron: "No hemos encontrado un efecto beneficioso de la vacunación inactivada contra la influenza trivalente en el embarazo contra los resultados adversos del feto". Pero en realidad la efectividad de la vacuna tendió a ser peor para cada indicador: muerte fetal (eficacia -21,2% [-150,8, 41,4]), LBW (-11,1% [-42,3 , 12,5]), EMS (-9,9% [-35,6, 11,0]), PTB (-21,3% [-60,5, 8,3]). En el análisis restringido a los bebés de madres expuestas a la temporada de gripe, la tendencia fue igualmente desfavorable.²⁹.

El mecanismo del daño hipotético no está claro. Es posible que haya estrés inflamatorio relacionado con esta vacuna.^{31 - 33}. El estrés inflamatorio de la gripe es ciertamente mayor, pero la proporción a considerar es entre 1 vacuna y 55 vacunas. Un estudio interesante34 cubrió 1.791.520 bebés suecos nacidos durante un largo período de tiempo, y descubrió que la exposición fetal a una infección materna se asociaba con un mayor riesgo a largo plazo de enfermedad neuropsiquiátrica, incluso para infecciones leves del tracto urinario de la madre (ITU). En la discusión, los autores afirman: "encontramos evidencia convincente de que la exposición fetal a la infección (o inflamación) cuando la madre fue hospitalizada aumentó el riesgo para el bebé ... durante la infancia o la edad adulta ... entonces independientemente de si la exposición fue una infección materna grave ... o una UCI durante el embarazo ... los resultados fueron sólidos incluso después del ajuste por un factor de confusión desconocido de grado moderado "³⁴. En ausencia de pruebas contundentes de beneficios y seguridad a largo plazo, el principio de precaución debería sugerir evitar cualquier estímulo inflamatorio deliberado durante el estado vulnerable del embarazo, incluso si los autores³⁴ - permaneciendo dentro del paradigma actual - concluyeron proponiendo prevención primaria basada en vacunas o en terapias antiinflamatorias.

Por lo tanto, parece existir una clara necesidad de ECA más amplios y pragmáticos realizados por instituciones e investigadores independientes, con una extensión temporal larga.³⁵. Un artículo anterior sugirió una forma de superar los "problemas éticos" de manera justa mediante el reclutamiento de mujeres que aún dudaban incluso después de recibir información equilibrada sobre los pros y los contras de la vacunación durante el embarazo, en el estado actual de conocimiento.³⁵.

3.3. Comentarios generales
Dado que los estudios de observación en mujeres embarazadas (generalmente bastante jóvenes y sanas) están sujetos al sesgo de las personas sanas vacunadas, para promover la intervención de prevención farmacológica, particularmente en el período vulnerable del embarazo, las autoridades de salud pública no deben confiar solo o sobre todo a las pruebas de observación^5,6,24. Esto es aún más cierto si la evidencia de seguridad (insuficiente) de los ECA existentes muestra una tendencia en la dirección opuesta y alarmante.

Con el estado actual de los conocimientos, el impulso internacional y la urgencia proclamada de considerar la vacunación contra la gripe de las mujeres embarazadas como "un estándar de atención" no es compatible, y excluye nuevos ECA independientes que podrían aclarar el problema, con el tema de "consideraciones ética, no negar los beneficios de la vacunación al grupo placebo ". Esta actitud generalizada se refiere a lo que describen epistemólogos como Kuhn³⁶, cuando surgen anomalías que podrían poner en tela de juicio un paradigma dominante. En este punto, la mayoría de la comunidad científica puede reaccionar con intolerancia.³⁶, llegando incluso eligiendo ignorar los hechos que podrían abrir una crisis de paradigma, lo que impide la posibilidad de llegar a síntesis más avanzadas. En cambio, estoy de acuerdo con la conclusión de Popper³⁷ que la actitud científica es una actitud crítica, que no busca (solo) confirmaciones, sino que también busca controles cruciales potencialmente capaces de llegar a falsificar una teoría actual, cuando las anomalías pueden cuestionarla.

Debemos ser muy cautelosos con los resultados de observación no confirmados por los ECA correspondientes. Un ejemplo proviene de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) para prevenir afecciones crónicas en mujeres menopáusicas. Los cálculos estimados del daño total versus el beneficio por 10.000 mujeres / año asociados con la TRH son: estrógeno + progestágeno 971 daño vs 65 beneficio; solo daño de estrógeno 1329 vs 82 beneficios^38,39. Otros ejemplos son los suplementos de vitamina D "para la salud"⁴⁰o suplementos de ácidos grasos omega-3 para enfermedades cardiovasculares⁴¹.

4. conclusiones

Los ECA disponibles en la actualidad generan señales de seguridad sobre posibles eventos que amenazan la vida de la descendencia de las madres vacunadas contra la gripe durante el embarazo. Antes de promover la vacunación universal contra el dolor en el embarazo, se necesitan ECA más extensos, independientes y tranquilizadores, evitando obstaculizarlos en nombre de "razones éticas" sin una base adecuada. Las variables de seguridad a evaluar son todos los eventos adversos solicitados, con especial atención para el SAE, dentro de un período de tiempo extendido y con muchos años de seguimiento después de la interrupción del doble ciego, para detectar también diferencias emergentes sutiles. en cualquier dirección a largo plazo.

Mientras tanto, podría ofrecerse la vacunación a las mujeres embarazadas, pero informándolas de manera equilibrada sobre las incertidumbres existentes (y también sobre el hecho de que la mayoría de los síndromes de la gripe no son causados ​​por el virus de la gripe y no pueden prevenirse con la vacunación), para permitir verdaderamente una elección informada y consentimiento. Debe evitarse o equilibrarse la afirmación de que la descendencia de madres no vacunadas podría sufrir serias consecuencias, ya que los ECA actuales muestran que lo contrario puede ser cierto. Además, también deben promoverse otros comportamientos de protección previamente detallados.⁵.

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• fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6887964/