La Dengue y los desastres de Sanofi

La Dengue y los desastres de Sanofi

Este artículo está tomado de la revista en papel de "Le Scienze" de agosto de 2019. Le Scienze es la edición italiana de Scientific American


En diciembre de 2015, el presidente de Filipinas, Benigno Aquino III, y otros negociaron un acuerdo con la compañía farmacéutica Sanofi para la compra de tres millones de dosis de Dengvaxia, la primera vacuna aprobada contra el dengue. El plan consistía en vacunar a un millón de alumnos de nueve años con tres dosis de la vacuna cada uno, para protegerlos de las peores consecuencias de la enfermedad: shock, colapso de los órganos internos y muerte.

Existen cuatro variedades del virus del dengue, todas transmitidas por las hembras de los mosquitos Aedes, en particular A. aegypti, que chupan sangre durante el día, cuando las personas no están protegidas por mosquiteros. En los últimos cincuenta años, estos virus, parientes cercanos de los de la fiebre del Nilo Occidental, la fiebre amarilla y el zika, se han propagado en olas en las regiones tropicales y subtropicales del mundo, aumentando la incidencia de dengue en 30 veces y afectando a más de 390 millones de personas cada año.

No todas las personas infectadas con el virus del dengue enferman: tres de cada cuatro personas infectadas con picaduras de mosquitos son asintomáticas. El resto puede sufrir síntomas que pertenecen a uno de tres grupos:

  1. fiebre similar a la de muchas otras enfermedades virales;
  2. "fiebre del dengue", que se acompaña de dolor de cabeza, dolor detrás de los ojos, dolor en las articulaciones y los huesos y, en casos raros, hemorragia interna;
  3. y la versión severa de la enfermedad con dengue hemorrágico y síndrome de shock del dengue.
El dengue da miedo, y los trabajadores de la salud en los países en desarrollo han estado esperando una vacuna durante décadas. Pero cuando el internista Antonio Dans y la pediatra Leonila Dans, ambas epidemiólogas clínicas del Colegio de Medicina de Manila de la Universidad de Filipinas, leyeron las noticias de la campaña de vacunación de Aquino en el periódico Philippine Star, lo primero que les consiguió. El costo fue afectado. Con un precio de 3 mil millones de pesos ($ 57,5 millones) solo por el suministro, la campaña de vacunación con Dengvaxia habría costado más que todo el programa nacional de vacunas para 2015. Habría llegado a menos del 1 por ciento de los aproximadamente 105 millones de habitantes del país. Y aunque se estimó que en promedio en Filipinas murieron alrededor de 750 personas por año, el dengue ni siquiera estaba entre las diez principales causas de mortalidad. Entre las enfermedades infecciosas, la neumonía y la tuberculosis cobraron muchas más víctimas.

Al leer cuidadosamente un informe provisional realizado por investigadores de Sanofi Pasteur (el departamento de vacunas de Sanofi) sobre los ensayos clínicos de Dengvaxia, Dans y Dans encontraron otros motivos de preocupación.

Entre los niños asiáticos de dos a cinco años, los que recibieron la vacuna tenían siete veces más probabilidades de ser hospitalizados por dengue grave que los niños no vacunados en los tres años posteriores a la inoculación. Un análisis cuidadoso de los datos reveló que, aunque en promedio Dengvaxia era más segura en niños mayores, era estadísticamente imposible descartar la posibilidad de que algunos niños empeoraran la situación.

En marzo de 2016, Dans y Dans, y otros profesionales médicos, escribieron a la entonces ministra de salud Janette Garin, señalando que la vacuna podría ser riesgosa para algunos niños y que tal vez Filipinas no tenía suficientes trabajadores de salud calificados para monitorear cualquier efecto nocivo en tantas personas. Se estaba desarrollando una vacuna potencialmente más segura y probablemente valió la pena la espera, argumentaron.

En el mismo mes, sin embargo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) respetó el grupo asesor sobre vacunas, que proporciona pautas sobre prácticas de vacunación a los países, declaró en un documento de información sobre Dengvaxia que las hospitalizaciones de niños inoculados , si se observaron durante varios años, no fueron estadísticamente significativas. "No se han identificado otros signos de seguridad en ningún grupo de edad" por encima de los cinco años, decía. Había una "posibilidad teórica" ​​de que la Dengvaxia pudiera ser peligrosa para algunos niños, y se necesitaban más estudios para evitar que "comprometiera la confianza pública" en la vacuna. Pero fue "introducido como parte del programa de vacunación de rutina en los entornos apropiados", que incluía regiones donde el 70 por ciento y más de la población ya estaba afectada por el dengue, donde la vacunación de preadolescentes podría reducir las hospitalizaciones hasta en 30 por año. cien en un período de treinta años. En un documento de política posterior, el grupo declaró que la vacuna era segura para niños a partir de los nueve años, para quienes se la recomendó.

Aparentemente, las autoridades filipinas estaban tan convencidas de la seguridad de Dengvaxia que Sanofi Pasteur no se vio obligado a presentar los resultados de los estudios de farmacovigilancia. La inclusión de un nuevo producto farmacéutico en el programa nacional de salud generalmente tomó de tres a cinco años, pero el programa de vacunación contra el dengue se inició de inmediato, en abril de 2016.

Pocos días después se informó la primera muerte posterior a la vacunación ...

Dans y Dans continuaron durante meses hablando con la prensa y publicaron un video en Facebook en el que, basado en una teoría muy controvertida que se remontaba décadas antes, se llamaba «Potenciación dependiente de anticuerpos» (ADE, de la mejora en inglés dependiente de anticuerpos), se consideró que en los niños que nunca antes habían sido afectados por el dengue, la vacuna podría hacer que la posterior infección por dengue sea más letal de lo habitual. La respuesta de la ciencia fue una advertencia: los médicos que participaron en la "desinformación" sobre Dengvaxia serían responsables de cualquier muerte por dengue que la vacuna podría haber evitado.


Las cosas se mantuvieron así hasta noviembre de 2017, cuando Sanofi Pasteur también emitió una advertencia: la Dengvaxia no debía administrarse a personas que nunca habían sido infectadas con dengue.

Un mes después, la OMS publicó nuevas pautas recomendando la vacuna solo a quienes la tenían «Un contagio previo documentado de dengue». En diciembre, Filipinas suspendió el programa de vacunación, mientras que los padres y la prensa reaccionaron con furia, recriminaciones y otros informes de muertes infantiles. Para entonces, más de 830.000 niños en edad escolar ya habían sido vacunados.

La controversia no ha frenado el lanzamiento de Dengvaxia, que actualmente está aprobado en más de 20 países. En octubre de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Anunció que aceleraría el procedimiento de examen de la solicitud de Sanofi Pasteur para la aprobación de Dengvaxia. Esto significa que la vacuna podría aprobarse en los Estados Unidos para su uso en áreas donde el dengue es endémico, como Puerto Rico, antes de que Filipinas completara la investigación sobre la muerte de niños vacunados y antes de que Sanofi Pasteur publicara el informe final. en los seis años de ensayos clínicos.


Una enfermedad desconcertante

Durante más de 15 años, los científicos que colaboraron en el Estudio de cohorte de dengue pediátrico nicaragüense han tratado a niños enfermos y fueron a sus hogares a recoger datos y muestras de sangre. De 6684 sujetos, encontraron 618 casos de niños que habían sufrido dengue y casi 50 que habían desarrollado la enfermedad en forma grave. Al estudiar las más de 41.000 muestras de sangre tomadas durante más de 12 años, hicieron un descubrimiento notable. Los niños con una concentración de anticuerpos específica (no lo suficientemente baja como para ser inútil, no lo suficientemente alta como para ofrecer protección, pero a un nivel promedio) tenían un riesgo casi ocho veces mayor de contraer el dengue hemorrágico y el síndrome de shock del dengue .

ADE explica estos resultados con facilidad. Si al principio los anticuerpos no están presentes o están presentes con densidades muy bajas, no pueden mejorar una infección de dengue posterior y causar un ataque grave. Si los anticuerpos están presentes con altas densidades (como ocurre inmediatamente después de la infección inicial), logran cubrir cualquier virus nuevo del dengue lo suficiente como para desactivarlo y permitir que los macrófagos lo maten. Pero si la concentración de anticuerpos está en lo que para Harris es la "zona de peligro", ni baja ni alta, pueden favorecer la entrada de larli con Dengvaxia, Sanofi Pasteur lo hizo solo con el 10-20 por ciento de los sujetos . La compañía afirma haber tenido que mudarse a un territorio inexplorado y haber seguido los mejores protocolos conocidos por la ciencia de las vacunas. "Tomar sangre de solo el 10-20 por ciento de los sujetos es una rutina en muchos ensayos de vacunas", dice Su-Peing Ng, gerente médico global de Sanofi Pasteur.

Cuando salió a la luz la preocupante tasa de hospitalización, los investigadores ya no pudieron tomar muestras de los miles de niños que habían participado en ensayos clínicos para verificar su condición relacionada con el dengue antes de la inoculación: los niños ya habían sido vacunados. Sanofi Pasteur colaboró ​​con la Universidad de Pittsburgh para desarrollar un método mediante el cual evaluar a los niños que recibieron la vacuna para buscar rastros de una infección previa. Esta reevaluación fue la base de la advertencia publicada por la compañía en noviembre de 2017, por lo que solo aquellos que ya habían sufrido dengue deberían haber recibido Dengvaxia.

Las recomendaciones anteriores se basaron en resultados preliminares de ensayos clínicos, según los cuales la Dengvaxia era segura para los virus en los macrófagos sin desactivarla, acelerando su reproducción.

El artículo en el que Harris describió los resultados, publicado en "Science", fue, en palabras de Jean Lim, virólogo de la American Icahn School of Medicine en Mount Sinai, un "estudio de campeón" que hizo que algunos cambiaran de opinión. de los opositores más decididos de la ADE. Sus descubrimientos inesperados también pueden haber llevado a la solución del misterio de la vacuna.


Una señal de advertencia

Por una extraña coincidencia, solo unos días después de la publicación del artículo de Harris, en noviembre de 2017, Sanofi Pasteur hizo el anuncio que provocó la ira de los padres filipinos: no use Dengvaxia si aún no ha padecido dengue. Un mes después, la OMS también se alineó en la misma posición, declarando que solo aquellos que podían probar que ya habían sufrido dengue en el pasado tenían que recibir la vacuna.

Era lo mismo que Halstead había estado repitiendo desde marzo de 2016, cuando publicó un análisis en "Vaccine" que decía que la Dengvaxia podría causar daño. El problema era que no había forma de entender fácilmente qué niños eran negativos para el dengue antes de recibir Dengvaxia, porque Sanofi Pasteur no había recopilado esta información sobre todos los sujetos antes de vacunarlos.

"No me gusta decir" te lo dije ", dice Harris, pero era de esperarse". En varias reuniones y largas teleconferencias, señaló a los investigadores de Sanofi Pasteur que no recopilaron el tipo de datos necesarios para evaluar la posibilidad de que la vacuna ponga en peligro vidas humanas. En lugar de evaluar a todos los niños para ver si habían sufrido dengue antes de inocularlos con Dengvaxia, Sanofi Pasteur lo hizo solo con el 10-20 por ciento de los sujetos. La compañía afirma haber tenido que mudarse a un territorio inexplorado y haber seguido los mejores protocolos conocidos por la ciencia de las vacunas. "Tomar sangre de solo el 10-20 por ciento de los sujetos es una rutina en muchos ensayos de vacunas", dice Su-Peing Ng, gerente médico global de Sanofi Pasteur.

Las recomendaciones anteriores se basaron en resultados preliminares de ensayos clínicos, según los cuales la Dengvaxia era segura para niños mayores. Pero como lo revelaron las nuevas pruebas, la edad era un indicador de una infección previa. Los niños de nueve años tienen más probabilidades de haber contraído la enfermedad que los niños de 2-3 años, especialmente en áreas donde el dengue es endémico, por lo que, en promedio, la vacuna debería ser segura para ellos. Sin embargo, ni la edad del niño ni la endemicidad de la enfermedad son indicadores seguros para determinar quién ya ha sufrido dengue: la única forma de saberlo con certeza es realizar análisis de sangre. "Siempre habrá un grupo de niños de nueve años que nunca han tenido dengue", dice Halstead.

El experto comunicó sus dudas a la OMS de manera pública. En un artículo en el Journal of Infectious Diseases de diciembre de 2016, afirmó que una declaración del principal grupo asesor de vacunas de la OMS estaba equivocada. El equipo dijo que el riesgo de hospitalización para niños de dos a cinco años alcanza su punto máximo en el tercer año después de la vacunación y luego "desaparece". Halstead argumentó que los resultados de los ensayos a largo plazo de Sanofi Pasteur contradecían esa afirmación. Después de analizar de forma independiente los datos del ensayo, Dans, Dans y otros publicaron un artículo en el Journal of Clinical Epidemiology que establece que "no hay una base biológica para establecer un umbral a la edad de nueve años" más allá del cual Supongamos que Dengvaxia es seguro.

Sin embargo, la OMS confirmó su decisión de recomendar la vacuna a los niños mayores que viven en los países más gravemente afectados por la enfermedad. "La revisión fue extremadamente exhaustiva, transparente y de acuerdo con nuestros procedimientos publicados", dice Joachim Hombach, asesor principal de salud del Departamento de Inmunización, Vacunas y Sustancias Biológicas de la OMS. "Se discutieron varias opciones posibles de recomendación y la publicada en 2016 fue la posición sobre la cual el comité asesor llegó a un consenso".


La controversia continúa

En julio de 2018, Sanofi Pasteur publicó un nuevo análisis sobre los datos de ensayos clínicos con el método desarrollado en Pittsburgh en el New England Journal of Medicine. Los resultados confirmaron un mayor riesgo de dengue en forma grave y hospitalización para niños "seronegativos" (aquellos cuya sangre no mostró rastros de infecciones previas de dengue) que habían recibido la vacuna en comparación con aquellos que no recibido. "La vacuna imita parcialmente la primera infección y aumenta el riesgo de dengue grave durante infecciones posteriores", escribieron los investigadores. Aunque los partidarios de ADE predijeron estos hallazgos, el artículo dijo que "los mecanismos inmunopatogenéticos subyacentes a estos hallazgos siguen siendo desconocidos".


Pérdida de confianza

Las repercusiones del programa de vacunación aún resuenan en Filipinas. En declaraciones a una comisión de investigación del Senado, Aquino explicó que la incidencia de la fiebre del dengue en el país estaba creciendo a un ritmo alarmante y que había funcionado con la esperanza de que Dengvaxia pudiera prevenir la propagación del virus en áreas urbanas densamente pobladas. Sin embargo, en febrero pasado, tanto el Senado como la Cámara de Representantes recomendaron que Aquino, Garin y otros altos funcionarios fueran acusados ​​bajo una ley anticorrupción, por irregularidades en la adquisición del suministro y la administración de la vacuna. Las familias de una treintena de niños fallecidos han iniciado un proceso penal contra Garin y otros funcionarios filipinos, acusándolos de negligencia e irresponsabilidad comparables con el asesinato y la tortura.

Mientras los científicos luchan entre sí, los padres de los niños vacunados no pueden dormir por la noche, según Antonio Dans. "Las madres están muy preocupadas, y se preguntan: ¿mi hijo era negativo cuando fue vacunado? ¿Por qué no nos dijeron que podría ser peligroso? Nos llaman y nos dicen: mi hijo tiene tos, ¿deberíamos llevarlo al hospital? Me parece que tengo un poco de fiebre, ¿es bueno ir a la escuela? ¿Y cómo mantiene bajo control el resfriado y la fiebre de aproximadamente un millón de niños para saber si es dengue o no? Es una pesadilla logística, y de eso queríamos advertir al Ministerio de Salud ".

Dado que los niveles de anticuerpos en los niños seronegativos vacunados caen a un nivel intermedio en el que la ADE se vuelve más probable, a Halstead le preocupa que con el tiempo esos niños sean cada vez más propensos a desarrollar casos graves de dengue si se exponen a una infección. verdadera. Sobre la base de los datos obtenidos de los ensayos clínicos de Sanofi Pasteur (es decir, que 5 niños seronegativos vacunados de 1000 fueron hospitalizados por dengue y, de estos, 2 por la forma grave de la enfermedad), calculó que en Filipinas podrían ser hospitalizados por dengue mejorado. de la vacuna más de 4000 niños. "No puedo creer lo que veo", dice. "¿Por qué Sanofi no se pregunta:" Ahora que hemos hecho que tanta gente sea sensible a ADA, cómo los protegeremos? "

Esta historia también plantea preguntas difíciles sobre cómo las compañías farmacéuticas y las autoridades reguladoras deben proceder en el contexto del conocimiento científico en constante cambio y la existencia de vacunas imperfectas. ¿Es ético poner en peligro a una minoría para proteger a la mayoría, como lo implica la advertencia sobre Dengvaxia publicada por la OMS en septiembre de 2018? ¿Quién es responsable de tomar decisiones tan difíciles: organizaciones de expertos mundiales, autoridades nacionales de salud, médicos y padres informados, o una combinación de las opciones anteriores? ¿Y quién es responsable cuando las cosas van mal?