Peter Doshi: Vaccins Pfizer et Moderna «efficaces à 95%» - nous avons besoin de plus de détails et de données brutes.

Peter Doshi: Vaccins Pfizer et Moderna «efficaces à 95%» - nous avons besoin de plus de détails et de données brutes.
(Temps de lecture: 5-10 minutes)

Il y a cinq semaines, lorsque j'ai soulevé des questions sur les résultats des tests du vaccin Covid-19 de Pfizer et Moderna, tout ce qui était dans le domaine public était les protocoles d'étude et certains communiqués de presse. Aujourd'hui, deux articles et environ 400 pages de données récapitulatives sont disponibles sous la forme de rapports multiples soumis par et à la FDA avant la publication de l'agence pour l'autorisation d'urgence du vaccin ARNm de chaque entreprise. Si certains détails supplémentaires sont rassurants, d'autres ne le sont pas. Ici, je présente de nouvelles préoccupations concernant la fiabilité et la signification des résultats d'efficacité rapportés.


"Covid-19 suspecté"

L'attention était totalement concentrée sur les excellents résultats d'efficacité: Pfizer a signalé 170 cas de Covid-19, divisé en 8 dans le groupe des sujets vaccinés et 162 parmi ceux assignés au placebo. Mais ces chiffres ont été réduits par une catégorie appelée «suspects Covid-19» - c'est-à-dire ceux dont les symptômes de Covid-19 n'ont pas été confirmés par le test PCR. Selon le rapport de vaccination de la FDA de Pfizer, il y avait 3410 cas au total de `` Covid-19 suspecté mais non confirmé '' dans la population globale de l'étude et de ces 1594 cas dans le groupe vacciné contre 1816 dans le groupe placebo. 

Avec 20 fois plus de cas suspects que de cas confirmés, cette catégorie de patients ne peut être ignorée simplement parce qu'il n'y avait pas de résultat positif au test PCR.  

En effet, cela rend la compréhension encore plus urgente. Une estimation approximative de l'efficacité du vaccin contre le développement des symptômes du Covid-19, avec ou sans résultat positif au test PCR, représenterait une réduction du risque relatif de 19% (voir note de bas de page) - bien en deçà du Seuil d'efficacité de 50% requis par les autorités réglementaires pour l'autorisation.

Même après élimination des cas survenus dans les sept jours suivant la vaccination (409 sous vaccin Pfizer vs 287 sous placebo), qui devraient inclure la plupart des symptômes dus à la réactogénicité du vaccin à court terme, l'efficacité du vaccin reste faible et atteint 29%. (voir notes en bas de page).

Si plusieurs ou la plupart de ces cas suspects étaient survenus chez des personnes ayant obtenu un résultat faussement positif au test PCR, cela impliquerait une réduction spectaculaire de l'efficacité du vaccin. Mais étant donné que les maladies pseudo-grippales ont toujours eu diverses causes - rhinovirus, virus grippaux, autres coronavirus, adénovirus, virus respiratoires syncytiaux, etc. - certains ou plusieurs des cas suspects de covid-19 pourraient être attribuables à différents agents responsables. .

Mais pourquoi considérer l'étiologie? Si le «covid-19 suspecté» avait essentiellement la même évolution clinique que les cas confirmés de covid-19, alors «suspecté plus confirmé» pourrait être un paramètre clinique plus significatif que les cas confirmés de Covid-19 seuls.

Cependant, si les cas confirmés étaient en moyenne plus graves que les cas suspects, il faut tout de même considérer qu'au final ce n'est pas la sévérité clinique moyenne qui est pertinente, mais l'incidence des hospitalisations.

Avec 20 fois plus de cas suspects que confirmés et avec des essais non conçus pour évaluer si les vaccins peuvent interrompre la transmission virale, une analyse de la gravité de la maladie quel que soit l'agent causal - c'est-à-dire les taux d'hospitalisation, Cas de soins intensifs et décès parmi les participants à l'étude - semble le moins à faire et c'est le seul moyen d'évaluer la véritable capacité des vaccins à contenir la pandémie.

Il est clair que des données sont nécessaires pour répondre à ces questions, mais le rapport de 92 pages de Pfizer ne mentionnait pas les 3410 cas suspects de Covid-19. Pas même sa publication sur le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre. Ni aucun des rapports sur le vaccin Moderna. La seule source qui semble avoir signalé cela est l'examen par la FDA du vaccin Pfizer.


Les 371 personnes exclues de l'analyse de l'efficacité du vaccin Pfizer.

Une autre raison pour laquelle nous avons besoin de plus de données est d'analyser un détail inexplicable identifié dans un tableau de la revue FDA du vaccin Pfizer: 371 personnes ont été exclues de l'analyse pour l'évaluation de l'efficacité pour «des écarts importants par rapport au protocole pendant ou avant 7 jours après la deuxième dose ". Ce qui est inquiétant, c'est le déséquilibre entre les groupes randomisés dans le nombre de ces individus exclus: 311 du groupe vaccin contre 60 du groupe placebo. (En revanche, dans les essais Moderna, seuls 36 participants ont été exclus de l'analyse d'efficacité pour les «écarts de protocole importants» - 12 groupes vaccinaux vs 24 groupes placebo.)

Quels étaient ces écarts de protocole dans l'étude de Pfizer et pourquoi cinq fois plus de participants au groupe vacciné ont-ils été exclus? Le rapport de la FDA ne le dit pas, et ces exclusions sont difficiles à repérer, même dans le rapport de Pfizer et la publication de la revue.

 


 

Médicaments contre la douleur et la fièvre, démasquage et comités d'évaluation des événements primaires.  

Le mois dernier, j'ai exprimé mon inquiétude quant au rôle de confusion potentiel des analgésiques et des antipyrétiques pour traiter les symptômes. J'ai émis l'hypothèse que certains médicaments peuvent masquer les symptômes, conduisant à une sous-détection des cas de Covid-19, probablement plus chez les personnes qui ont reçu le vaccin dans un effort pour prévenir ou traiter les événements indésirables. Cependant, il semble que cette capacité à confondre les résultats soit assez limitée: même si les résultats indiquent que ces médicaments ont été pris entre 3 et 4 fois plus dans le groupe vaccin que dans le groupe placebo Pfizer, Moderna n'a pas clairement souligné cela dans le rapport), leur utilisation était vraisemblablement concentrée dans la première semaine après l'administration du vaccin, afin d'apaiser les événements indésirables locaux au site d'injection et systémiques.

Mais les courbes d'incidence cumulée indiquent un taux assez constant de cas confirmés de covid-19, avec des dates d'apparition des symptômes s'étendant bien au-delà d'une semaine après l'administration.

Cela dit, le taux plus élevé de consommation de médicaments dans le bras vacciné fournit plus d'une source de préoccupation concernant une exposition non officielle.

Compte tenu de la réactogénicité des vaccins, il est difficile d'imaginer que les participants et les chercheurs n'imaginaient pas dans quel groupe ils appartenaient.

Le critère d'évaluation principal des essais est assez subjectif, ce qui fait du double aveugle un problème important. Mais ni la FDA ni les entreprises ne semblent avoir formellement sondé la fiabilité de la procédure en double aveugle et son effet sur les résultats rapportés.

Nous ne savons pas non plus assez sur les processus des principaux comités d'évaluation des événements qui ont compté les cas de covid-19.

Ont-ils été ignorants des informations sur les titres d'anticorps et les symptômes des patients au cours de la première semaine suivant la vaccination? Quels critères ont-ils utilisés et pourquoi, avec un événement principal consistant en un résultat rapporté par le patient (symptômes de Covid-19) et un résultat de test PCR, ce genre de comité était-il même nécessaire? Il est également important de comprendre qui faisait partie de ces comités. Bien que Moderna ait nommé son comité d'évaluation de quatre membres - tous des médecins affiliés à l'université - le protocole de Pfizer stipule que 3 employés de Pfizer y travaillaient. Oui, les membres du personnel de Pfizer.


Efficacité de la vaccination chez les personnes qui ont déjà eu Covid?

Les personnes ayant une infection antérieure connue au SRAS-CoV-2 ou un diagnostic antérieur de Covid 19 ont été exclues des études Moderna et Pfizer. Pourtant, 1125 (3,0%) et 675 (2,2%) participants aux essais Moderna et Pfizer, respectivement, ont été considérés comme positifs au départ.

La sécurité et l'efficacité du vaccin chez ces participants n'ont pas reçu beaucoup d'attention, mais comme des parties de plus en plus importantes de la population de nombreux pays peuvent être «post-Covid», ces données semblent importantes - et ce d'autant plus que le CDC américain recommande offrir le vaccin «quels que soient les antécédents d'infection par le SRAS-CoV-2 symptomatique ou asymptomatique».

Cela rejoint les conclusions de l'agence concernant le vaccin Pfizer ayant une efficacité ≥ 92% et «aucun problème de sécurité particulier» chez les personnes ayant déjà eu une infection par le SRAS-CoV-2.

Selon mes calculs, Pfizer a rapporté 8 cas de Covid-19 symptomatiques confirmés chez des personnes positives pour le SRAS-CoV-2 au début de l'essai (1 dans le groupe vaccin, 7 dans le groupe placebo, selon les différences entre les tableaux 9 et 10) et Moderna, 1 cas (groupe placebo, tableau 12). Mais avec seulement 4 à 31 réinfections documentées dans le monde, comment pourrait-il y avoir neuf cas confirmés de Covid-19 parmi les personnes infectées par le SRAS-CoV-2 au début de l'essai, dans des études sur des dizaines de milliers, avec un suivi médiane de deux mois? Est-ce représentatif d'une efficacité vaccinale significative, comme le CDC semble l'avoir prétendu? Ou pourrait-il s'agir de quelque chose d'autre, comme prévenir les symptômes de Covid-19, peut-être avec le vaccin ou l'utilisation de médicaments qui suppriment les symptômes, et rien à voir avec une réinfection? "


Nous avons besoin de données brutes.

Répondre aux nombreuses questions ouvertes sur ces études nécessite l'accès aux données brutes. Mais aucune entreprise ne semble avoir partagé les données avec des tiers jusqu'à présent.

Pfizer dit qu'il rendra les données disponibles "sur demande et sous réserve de révision". Cela évite de rendre les données accessibles au public, mais laisse au moins la porte ouverte. Le degré d'ouverture n'est pas clair, car le protocole de l'étude indique que Pfizer commencera à rendre les données disponibles 24 mois après la fin des études.

La déclaration de Moderna sur le partage des données déclare que «les données peuvent être disponibles sur demande une fois l'étude terminée». Cela se traduit par le second semestre 2022, le suivi étant prévu sur deux ans.

Les choses pourraient ne pas être différentes pour le vaccin Oxford / AstraZeneca qui promettait des données sur les patients «lorsque l'étude sera terminée». Et pour le vaccin russe Spoutnik V, ClinicalTrials.gov dit qu'il n'y a pas de partage prévu des données des participants.

Cependant, l'Agence européenne des médicaments et Santé Canada peuvent partager les données de tout vaccin autorisé beaucoup plus tôt. L'EMA s'est déjà engagée à publier les données soumises par Pfizer sur son site Web «en temps voulu», tout comme Santé Canada.

Peter Doshi, rédacteur en chef adjoint, The BMJ
Conflits d'intérêts:
Je me suis consacré à la diffusion publique des protocoles de test des vaccins et cosigné des lettres ouvertes appelant à l'indépendance et à la transparence dans le processus décisionnel lié au vaccin covid-19.

Notes de bas de page.

Les calculs de cet article sont les suivants: 19% = 1 - (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 - (8 + 1594 - 409) / (162 + 1816 - 287) J'ai ignoré les dénominateurs car ils sont similaires dans les groupes.

Peter Doshi


source: https://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/04/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-we-need-more-details-and-the-raw-data/