La Dengue et les catastrophes de Sanofi

La Dengue et les catastrophes de Sanofi

Cet article est extrait du magazine papier "Le Scienze" d'août 2019. Le Scienze est l'édition italienne de Scientific American


En décembre 2015, le président des Philippines Benigno Aquino III et d'autres ont négocié un accord avec la société pharmaceutique Sanofi pour l'achat de trois millions de doses de Dengvaxia, le premier vaccin approuvé contre la dengue. Le plan était de vacciner un million d'élèves de neuf ans avec trois doses de vaccin chacun, pour les protéger des pires conséquences de la maladie: choc, effondrement des organes internes et mort.

Il existe quatre variétés du virus de la dengue, toutes transmises par les femelles des moustiques Aedes, en particulier A. aegypti, qui suce le sang pendant la journée, lorsque les gens ne sont pas protégés par des moustiquaires. Au cours des cinquante dernières années, ces virus, proches parents de ceux de la fièvre du Nil occidental, de la fièvre jaune et du Zika, se sont propagés par vagues dans les régions tropicales et subtropicales du monde, augmentant de 30 fois l'incidence de la dengue et affectant plus de 390 des millions de personnes chaque année.

Toutes les personnes infectées par le virus de la dengue ne tombent pas malades: trois personnes sur quatre parmi les personnes infectées par les piqûres de moustiques sont asymptomatiques. Le reste peut souffrir de symptômes appartenant à l'un des trois groupes:

  1. une fièvre similaire à celle de nombreuses autres maladies virales;
  2. "fièvre de la dengue", qui s'accompagne de maux de tête, de douleurs dans les yeux, de douleurs dans les articulations et les os et, dans de rares cas, de saignements internes;
  3. et la version sévère de la maladie avec fièvre hémorragique dengue et syndrome de choc de la dengue.
La dengue fait peur et les agents de santé des pays en développement attendent un vaccin depuis des décennies. Mais lorsque l'interniste Antonio Dans et le pédiatre Leonila Dans, tous deux épidémiologistes cliniciens du Collège de médecine de Manille de l'Université des Philippines, ont lu les nouvelles de la campagne de vaccination d'Aquino dans le journal Philippine Star, la première chose qui les a convaincus le coût a été affecté. Avec un prix de 3 milliards de pesos (57,5 millions de dollars) pour le seul approvisionnement, la campagne de vaccination contre la dengvaxie aurait coûté plus cher que l'ensemble du programme national de vaccination pour 2015. Il aurait atteint moins de 1% des quelque 105 millions d'habitants du pays. Et bien que l'on estime qu'en moyenne aux Philippines, environ 750 personnes meurent chaque année, la dengue ne figure même pas parmi les dix principales causes de mortalité. Parmi les maladies infectieuses, la pneumonie et la tuberculose ont fait beaucoup plus de victimes.

En lisant attentivement un rapport intermédiaire des chercheurs de Sanofi Pasteur (le service de vaccination de Sanofi) sur les essais cliniques de Dengvaxia, Dans et Dans ont trouvé d'autres raisons de s'inquiéter.

Parmi les enfants asiatiques âgés de deux à cinq ans, ceux qui ont reçu le vaccin étaient sept fois plus susceptibles que les enfants non vaccinés d'être hospitalisés pour une dengue sévère au cours des trois années suivant l'inoculation. Une analyse minutieuse des données a révélé que, bien qu'en moyenne la dengvaxie soit plus sûre chez les enfants plus âgés, il était statistiquement impossible d'exclure la possibilité que certains enfants aggravent la situation.

En mars 2016, Dans et Dans, ainsi que d'autres professionnels de la santé, ont écrit à la ministre de la Santé de l'époque, Janette Garin, soulignant que le vaccin pouvait être risqué pour certains enfants et que les Philippines n'avaient peut-être pas suffisamment d'agents de santé qualifiés pour surveiller aucun effet nocif sur tant de gens. Un vaccin potentiellement plus sûr était en cours de développement et valait probablement la peine d'attendre, ont-ils soutenu.

Au cours du même mois, cependant, le groupe consultatif estimé de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sur les vaccins, qui fournit des directives sur les pratiques de vaccination aux pays, a déclaré dans un document d'information sur la dengvaxie que les hospitalisations d'enfants vaccinés , s'ils étaient observés sur plusieurs années, n'étaient pas statistiquement significatifs. "Aucun autre signe de sécurité n'a été identifié dans aucun groupe d'âge" au-dessus de l'âge de cinq ans, indique-t-il. Il y avait une "possibilité théorique" que la dengvaxie pourrait être dangereuse pour certains enfants, et des études supplémentaires étaient nécessaires pour l'empêcher de "compromettre la confiance du public" dans le vaccin. Mais il devait "être introduit dans le cadre du programme de vaccination systématique dans les milieux appropriés", qui comprenait des régions où 70% et plus de la population était déjà touchée par la dengue, où la vaccination des préadolescents pouvait réduire les hospitalisations jusqu'à 30 par an. cent sur une période de trente ans. Dans un document de politique ultérieur, le groupe a déclaré que le vaccin était sans danger pour les enfants à partir de neuf ans, pour qui il était recommandé.

Apparemment, les autorités philippines étaient tellement convaincues de la sécurité de Dengvaxia que Sanofi Pasteur n'était pas obligé de présenter les résultats des études de pharmacovigilance. L'inclusion d'un nouveau produit pharmaceutique dans le programme national de santé prenait généralement de trois à cinq ans, mais le programme de vaccination contre la dengue a commencé immédiatement, en avril 2016.

Quelques jours plus tard, le premier décès post-vaccination a été signalé ...

Dans et Dans ont continué pendant des mois à parler à la presse et ont publié une vidéo sur Facebook dans laquelle, basée sur une théorie très contestée remontant à des décennies avant «Potentialisation dépendante des anticorps» (ADE, de l'anglais Enhanced anticorps-dépendante), il a été estimé que chez les enfants qui n'avaient jamais été touchés par la dengue, le vaccin pourrait rendre l'infection à la dengue ultérieure plus mortelle que d'habitude. La réponse de la science était un avertissement: les médecins qui ont participé à la "désinformation" sur la dengvaxie seraient responsables de tout décès dû à la dengue qui aurait pu être évité par le vaccin.


Les choses sont restées ainsi jusqu'en novembre 2017, lorsque Sanofi Pasteur a également émis un avertissement: la dengvaxie ne devait pas être administrée à des personnes qui n'avaient jamais été infectées par la dengue.

Un mois plus tard, l'OMS a publié de nouvelles lignes directrices recommandant le vaccin uniquement à ceux qui en avaient «Une précédente contagion documentée de la dengue». En décembre, les Philippines ont mis fin au programme de vaccination, tandis que les parents et la presse réagissaient avec fureur, récriminations et autres informations faisant état de décès d'enfants. À cette époque, plus de 830.000 XNUMX enfants d'âge scolaire avaient déjà été vaccinés.

La controverse n'a pas ralenti le lancement de Dengvaxia, qui est actuellement approuvé dans plus de 20 pays. En octobre 2018, la Food and Drug Administration des États-Unis a annoncé qu'elle accélérerait la procédure d'examen de la demande de Sanofi Pasteur pour l'approbation de Dengvaxia. Cela signifie que le vaccin pourrait être approuvé aux États-Unis pour une utilisation dans des régions où la dengue est endémique, comme Porto Rico, avant que les Philippines ne terminent l'enquête sur les décès d'enfants vaccinés et avant que Sanofi Pasteur ne publie le rapport final. sur les six années d'essais cliniques.


Une maladie déconcertante

Pendant plus de 15 ans, des scientifiques qui ont collaboré à l'étude de cohorte sur la dengue pédiatrique du Nicaragua ont traité des enfants malades et se sont rendus chez eux pour recueillir des données et des échantillons de sang. Sur 6684 sujets, ils ont trouvé 618 cas d'enfants qui avaient souffert de dengue et près de 50 qui avaient développé la maladie sous une forme sévère. En étudiant plus de 41.000 12 échantillons de sang prélevés sur plus de XNUMX ans, ils ont fait une découverte remarquable. Les enfants avec une concentration spécifique d'anticorps (pas assez bas pour être inutiles, pas assez élevés pour offrir une protection, mais à un niveau moyen) avaient un risque presque huit fois plus élevé de contracter la dengue hémorragique et le syndrome de choc de la dengue .

ADE explique ces résultats en toute simplicité. Si au début les anticorps ne sont pas présents ou sont présents avec des densités très faibles, ils ne peuvent pas augmenter une infection de dengue ultérieure et provoquer une attaque grave. Si les anticorps sont présents avec des densités élevées (comme cela se produit immédiatement après l'infection initiale), ils parviennent à couvrir suffisamment tout nouveau virus de la dengue pour le désactiver et permettre aux macrophages de le tuer. Mais si la concentration d'anticorps est dans ce que Harris est la "zone de danger", ni faible ni élevée, ils peuvent favoriser l'entrée des larli avec la Dengvaxia, Sanofi Pasteur ne l'a fait qu'avec 10-20% des sujets . La société affirme avoir dû emménager dans un territoire inexploré et avoir suivi les meilleurs protocoles connus de la science des vaccins. «Prélèvement de sang de seulement 10 à 20% des sujets est courant dans de nombreux essais de vaccins», explique Su-Peing Ng, directeur médical mondial de Sanofi Pasteur.

Lorsque le taux d'hospitalisation inquiétant est apparu, les chercheurs n'étaient plus en mesure de prélever des échantillons sur les milliers d'enfants qui avaient participé à des essais cliniques pour vérifier leur état lié à la dengue avant l'inoculation: les enfants avaient déjà été vaccinés. Sanofi Pasteur a collaboré avec l'Université de Pittsburgh pour développer une méthode permettant de tester les enfants qui avaient reçu le vaccin pour rechercher les traces d'une infection antérieure. Cette réévaluation a été à la base de l'avertissement publié par la société en novembre 2017, de sorte que seuls ceux qui avaient déjà souffert de dengue auraient dû recevoir Dengvaxia.

Les recommandations précédentes étaient basées sur les résultats d'essais cliniques préliminaires, selon lesquels Dengvaxia était sans danger pour les virus dans les macrophages sans le désamorcer, accélérant ainsi sa reproduction.

L'article dans lequel Harris décrivait les résultats, publié dans "Science", était, selon les mots de Jean Lim, virologue de l'American Icahn School of Medicine au Mont Sinaï, une "étude de champion" qui a fait changer d'avis. des adversaires les plus déterminés de l'ADE. Ses découvertes inattendues peuvent également avoir conduit à la solution du mystère du vaccin.


Un panneau d'avertissement

Pour une étrange coïncidence, quelques jours seulement après la publication de l'article de Harris, en novembre 2017, Sanofi Pasteur a fait l'annonce qui a déclenché la colère des parents philippins: n'utilisez pas Dengvaxia si vous n'avez pas déjà souffert de dengue. Un mois plus tard, l'OMS s'est également alignée sur la même position, déclarant que seuls ceux qui pouvaient prouver qu'ils avaient déjà souffert de dengue dans le passé devaient recevoir le vaccin.

C'était la même chose que Halstead répétait depuis mars 2016, lorsqu'il a publié une analyse dans "Vaccine" affirmant que la dengvaxie pouvait causer des dommages. Le problème était qu'il n'y avait aucun moyen de comprendre facilement quels enfants étaient négatifs pour la dengue avant de recevoir Dengvaxia, car Sanofi Pasteur n'avait pas collecté ces informations sur tous les sujets avant de les vacciner.

"Je n'aime pas dire" je vous l'ai dit "- dit Harris - mais c'était normal." Lors de diverses réunions et de longues téléconférences, il avait souligné aux chercheurs de Sanofi Pasteur qu'ils n'avaient pas collecté le type de données nécessaires pour évaluer la possibilité que le vaccin menace la vie humaine. Au lieu de tester tous les enfants pour voir s'ils avaient souffert de dengue avant de leur inoculer la dengvaxie, Sanofi Pasteur ne l'a fait qu'avec 10 à 20% des sujets. La société affirme avoir dû emménager dans un territoire inexploré et avoir suivi les meilleurs protocoles connus de la science des vaccins. «Prélèvement de sang de seulement 10 à 20% des sujets est courant dans de nombreux essais de vaccins», explique Su-Peing Ng, directeur médical mondial de Sanofi Pasteur.

Les recommandations précédentes étaient basées sur les résultats d'essais cliniques préliminaires, selon lesquels Dengvaxia était sans danger pour les enfants plus âgés. Mais comme l'ont révélé les nouveaux tests, l'âge était un peu un indicateur d'une infection précédente. Les enfants de neuf ans sont plus susceptibles d'avoir déjà contracté la maladie que les enfants de 2 à 3 ans, en particulier dans les zones où la dengue est endémique, donc en moyenne le vaccin devrait être sans danger pour eux. Cependant, ni l'âge de l'enfant ni l'endémicité de la maladie ne sont des indicateurs sûrs pour déterminer qui a déjà souffert de dengue: la seule façon de savoir avec certitude est de faire des analyses de sang. "Il y aura toujours un groupe d'enfants de neuf ans qui n'ont jamais eu de dengue", explique Halstead.

L'expert a communiqué ses doutes à l'OMS de manière publique. Dans un article du Journal of Infectious Diseases de décembre 2016, il a affirmé qu'une déclaration du principal groupe consultatif de l'OMS sur les vaccins était erronée. L'équipe a déclaré que le risque d'hospitalisation pour les enfants âgés de deux à cinq ans atteint son maximum la troisième année après la vaccination, puis "disparaît". Halstead a fait valoir que les résultats des essais à plus long terme de Sanofi Pasteur étaient en contradiction avec cette affirmation. Après avoir analysé indépendamment les données de l'essai, Dans, Dans et d'autres ont publié un article dans le Journal of Clinical Epidemiology déclarant qu '"il n'y a aucune base biologique pour fixer un seuil à l'âge de neuf ans" au-delà duquel supposons que la dengvaxie est sûre.

Cependant, l'OMS a confirmé sa décision de recommander le vaccin aux enfants plus âgés vivant dans les pays les plus gravement touchés par la maladie. "L'examen a été extrêmement approfondi, transparent et conforme à nos procédures publiées", explique Joachim Hombach, conseiller principal en santé au Département OMS de la vaccination, des vaccins et des substances biologiques. "Plusieurs options de recommandation possibles ont été discutées et celle publiée en 2016 était la position sur laquelle le comité consultatif est parvenu à un consensus."


La controverse continue

En juillet 2018, Sanofi Pasteur a publié une nouvelle analyse sur les données des essais cliniques avec la méthode développée à Pittsburgh dans le New England Journal of Medicine. Les résultats ont confirmé un risque plus élevé de dengue sous forme grave et d'hospitalisation pour les enfants "séronégatifs" (ceux dont le sang ne présentait pas de traces d'infections antérieures à la dengue) qui avaient reçu le vaccin par rapport à ceux qui ne l'avaient pas fait. reçu. "Le vaccin imite partiellement la première infection et augmente le risque de dengue sévère lors des infections suivantes", ont écrit les chercheurs. Bien que les partisans de l'ADE aient prédit ces résultats, l'article a déclaré que "les mécanismes immunopathogénétiques qui sous-tendent ces résultats restent inconnus".


Perte de confiance

Les répercussions du programme de vaccination font encore écho aux Philippines. S'adressant à une commission d'enquête du Sénat, Aquino a expliqué que l'incidence de la dengue dans le pays augmentait à un rythme alarmant et qu'elle fonctionnait dans l'espoir que la dengvaxie pourrait empêcher le virus de se propager dans les zones urbaines densément peuplées. En février dernier, cependant, le Sénat et la Chambre des représentants ont recommandé que Aquino, Garin et d'autres hauts fonctionnaires soient inculpés, en vertu d'une loi anti-corruption, d'irrégularités dans les achats pour la fourniture et l'administration du vaccin. Les familles d'une trentaine d'enfants décédés ont engagé des poursuites pénales contre Garin et d'autres responsables philippins, les accusant de négligence et d'irresponsabilité comparables au meurtre et à la torture.

Alors que les scientifiques se battent, les parents d'enfants vaccinés ne peuvent pas dormir la nuit, selon Antonio Dans. "Les mères sont très inquiètes et se demandent: mon fils était-il séronégatif quand il a été vacciné? Pourquoi ne nous ont-ils pas dit que cela pouvait être dangereux? Ils nous appellent et nous disent: mon fils tousse, faut-il le précipiter à l'hôpital? Il me semble que j'ai un peu de fièvre, est-ce bon d'aller à l'école? Et comment contrôler le rhume et la fièvre d'environ un million d'enfants pour savoir s'il s'agit ou non de dengue? C'est un cauchemar logistique, et c'est ce dont nous voulions avertir le ministère de la Santé. "

Étant donné que les niveaux d'anticorps chez les enfants séronégatifs vaccinés chutent à un niveau intermédiaire où l'EAD devient plus probable, Halstead craint qu'avec le temps, ces enfants soient de plus en plus susceptibles de développer des cas graves de dengue s'ils sont exposés à une infection. vrai. Sur la base des données obtenues à partir des essais cliniques de Sanofi Pasteur (c'est-à-dire que 5 enfants séronégatifs vaccinés sur 1000 ont été hospitalisés pour la dengue et, parmi eux, 2 pour la forme sévère de la maladie), il a calculé qu'aux Philippines, ils pouvaient être hospitalisés pour une dengue renforcée. du vaccin plus de 4000 enfants. "Je n'en crois pas mes yeux", dit-il. "Pourquoi Sanofi ne se demande-t-il pas" Maintenant que nous avons rendu tant de personnes sensibles à l'ADA, comment allons-nous les protéger? "

Cette histoire soulève également des questions difficiles sur la façon dont les sociétés pharmaceutiques et les autorités réglementaires devraient procéder dans le contexte de connaissances scientifiques en constante évolution et de l'existence de vaccins imparfaits. Est-il éthique de mettre en danger une minorité pour protéger la majorité, comme l'indique l'avertissement sur la dengvaxie publié par l'OMS en septembre 2018? Qui est responsable de prendre des décisions aussi difficiles: organisations d'experts mondiaux, autorités sanitaires nationales, médecins et parents informés ou une combinaison des options précédentes? Et qui est responsable lorsque les choses tournent mal?