La Dengue e i disastri Sanofi

La Dengue e i disastri Sanofi

Questo articolo è tratto dalla rivista cartacea di "Le Scienze" di agosto 2019. Le Scienze è l'edizione italiana di Scientific American


Nel dicembre 2015 il presidente delle Filippine Benigno Aquino III e altri hanno negoziato un accordo con la casa farmaceutica Sanofi per l’acquisto di tre milioni di dosi di Dengvaxia, il primo vaccino approvato contro la dengue. Il progetto era vaccinare un milione di alunni di nove anni con tre dosi di vaccino ciascuno, per proteggerli dalle conseguenze peggiori della malattia: shock, collasso degli organi interni e morte.

Esistono quattro varietà del virus della dengue, tutte trasmesse dalle femmine delle zanzare Aedes, in particolare A. aegypti, che succhiano il sangue durante il giorno, quando le persone non sono protette dalle zanzariere. Negli ultimi cinquant’anni questi virus, stretti parenti di quelli della febbre West Nile, della febbre gialla e di Zika, si sono diffusi a ondate nelle regioni tropicali e subtropicali del mondo, aumentando di 30 volte l’incidenza della dengue e colpendo oltre 390 milioni di persone ogni anno.

Non tutti coloro che sono infettati da un virus della dengue si ammalano: tre persone su quattro tra quelle punte dalle zanzare infette sono asintomatiche. Le altre possono soffrire sintomi appartenenti a uno di tre gruppi:

  1. una febbre simile a quella di molte altre malattie virali;
  2. la «febbre dengue», che è accompagnata da mal di testa, dolore dietro agli occhi, dolori alle articolazioni e alle ossa e, in casi rari, emorragie interne;
  3. e la versione grave della malattia con febbre emorragica da dengue e sindrome da shock da dengue.
La dengue fa paura, e da decenni gli operatori sanitari nei paesi in via di sviluppo aspettano un vaccino. Ma quando l’internista Antonio Dans e la pediatra Leonila Dans, entrambi epidemiologi clinici al Manila College of Medicine dell’Università delle Filippine, hanno letto la notizia della campagna di vaccinazione di Aquino sul quotidiano «Philippine Star», la prima cosa che li ha colpiti è stato il costo. Con un prezzo di 3 miliardi di pesos (57,5 milioni di dollari) solo per la fornitura, la campagna di vaccinazione con Dengvaxia sarebbe costata più di tutto il programma nazionale di vaccini per il 2015. Avrebbe raggiunto meno dell’1 per cento dei circa 105 milioni di residenti nel paese. E anche se si stimava che in media nelle Filippine ne morissero circa 750 persone all’anno, la dengue non rientrava neanche tra le prime dieci cause di mortalità. Tra le malattie infettive, polmonite e tubercolosi mietevano molte più vittime.

Leggendo con attenzione una relazione provvisoria dei ricercatori di Sanofi Pasteur (il dipartimento di Sanofi dedicato ai vaccini) sulle sperimentazioni cliniche del Dengvaxia, Dans e Dans hanno trovato altri motivi di preoccupazione.

Tra i bambini asiatici dai due ai cinque anni, quelli che avevano ricevuto il vaccino avevano una probabilità sette volte maggiore rispetto ai bambini non vaccinati di essere ricoverati per dengue grave nei tre anni dopo l’inoculazione. Un’analisi attenta dei dati ha rivelato che, sebbene in media il Dengvaxia fosse più sicuro nei bambini più grandi, era statisticamente impossibile escludere la possibilità che per alcuni bambini peggiorasse la situazione.

Nel marzo 2016 Dans e Dans, e altri professionisti del settore medico, hanno scritto all’allora ministro della salute Janette Garin, facendo notare che il vaccino poteva essere rischioso per alcuni bambini e che forse le Filippine non avevano abbastanza operatori sanitari qualificati per monitorare gli eventuali effetti nocivi su così tante persone. Un vaccino potenzialmente più sicuro era in via di sviluppo e probabilmente valeva la pena aspettare, sostenevano.

Lo stesso mese, però, lo stimato gruppo consultivo sui vaccini dell’Organizzazione mondiale della Sanità (OMS), che fornisce le linee guida sulle pratiche di vaccinazione ai paesi, ha affermato in un documento informativo su Dengvaxia che i ricoveri in ospedale di bambini inoculati, se osservati nell’arco di più anni, non erano statisticamente significativi. «Non sono stati identificati altri segnali di sicurezza in alcuna fascia d’età» al di sopra dei cinque anni, si leggeva. C’era una «possibilità teorica» che Dengvaxia potesse essere pericoloso per alcuni bambini, ed erano necessari ulteriori studi per evitare che la cosa potesse «compromettere la fiducia pubblica» nel vaccino. Ma doveva «essere introdotto come parte del programma di vaccinazioni di routine nei contesti appropriati», che includevano regioni dove il 70 per cento e oltre della popolazione era già affetto dalla dengue, dove la vaccinazione dei preadolescenti poteva ridurre i ricoveri ospedalieri fino al 30 per cento su un periodo di trent’anni. In un successivo documento programmatico il gruppo affermava che il vaccino era sicuro per i bambini a partire dai nove anni, per i quali lo si raccomandava.

A quanto pare le autorità filippine erano così convinte della sicurezza di Dengvaxia da non obbligare Sanofi Pasteur a presentare i risultati degli studi di farmacovigilanza. L’inserimento di un nuovo prodotto farmaceutico nel programma sanitario nazionale di solito richiedeva dai tre ai cinque anni di tempo ma il programma di vaccinazione contro la dengue è stato avviato subito, nell’aprile 2016.

Pochi giorni dopo veniva segnalato il primo decesso post-vaccinazione...

Dans e Dans hanno continuato per mesi a parlare con la stampa e hanno postato su Facebook un video in cui, sulla base di una contestatissima teoria risalente a decenni prima chiamata «potenziamento dipendente dall’anticorpo» (ADE, dall’inglese antibody-dependent enhancement), si avvertiva che nei bambini che non erano mai stati affetti da dengue in precedenza il vaccino poteva rendere più letale del solito un successivo contagio da dengue. La risposta della scienza fu un avvertimento: i medici che avessero preso parte alla «disinformazione» su Dengvaxia sarebbero stati responsabili di ciascuna morte per dengue che si sarebbe potuta prevenire con il vaccino.


Le cose sono rimaste così fino al novembre 2017, quando Sanofi Pasteur ha pubblicato a sua volta un avvertimento: Dengvaxia non doveva essere somministrato agli individui che non erano mai stati contagiati dalla dengue.

Un mese dopo l’OMS ha pubblicato nuove linee guida in cui raccomandava il vaccino solo a chi avesse «un precedente contagio di dengue documentato». A dicembre le Filippine hanno fermato il programma di vaccinazione, mentre genitori e stampa reagivano con furia, recriminazioni e altre segnalazioni di decessi di bambini. A quel punto erano già stati vaccinati più di 830.000 bambini in età scolare.

La controversia non ha rallentato il lancio di Dengvaxia, che attualmente è approvato in più di 20 paesi. Nell’ottobre 2018 la Food and Drug Administration statunitense ha annunciato che avrebbe accelerato la procedura di esame per la richiesta di Sanofi Pasteur per l’approvazione di Dengvaxia. Ciò significa che il vaccino potrebbe essere approvato negli Stati Uniti per l’uso in zone dove la dengue è endemica, come Portorico, prima che le Filippine abbiano completato l’inchiesta sulle morti dei bambini vaccinati e prima che Sanofi Pasteur abbia pubblicato la relazione finale sui sei anni di sperimentazione clinica.


Una malattia sconcertante

Per più di 15 anni gli scienziati che collaboravano al Nicaraguan Pediatric Dengue Cohort Study hanno curato i bambini ammalati e sono andati nelle loro case per raccogliere dati e campioni di sangue. Su 6684 soggetti, hanno trovato 618 casi di bambini che avevano sofferto di dengue e quasi 50 che avevano sviluppato la malattia in forma grave. Studiando gli oltre 41.000 campioni di sangue prelevati nel corso di più di 12 anni, hanno fatto una scoperta notevole. I bambini con una specifica concentrazione di anticorpi (non abbastanza bassa da essere inutile, non abbastanza alta da offrire protezione, ma a un livello medio) avevano un rischio quasi otto volte maggiore di contrarre la febbre emorragica da dengue e la sindrome da shock da dengue.

L’ADE spiega questi risultati con facilità. Se all’inizio gli anticorpi non ci sono o sono presenti con densità bassissime, non possono potenziare un successivo contagio da dengue e causare un attacco grave. Se gli anticorpi sono presenti con densità alte (come avviene subito dopo il contagio iniziale), riescono a coprire qualsi- asi nuovo virus della dengue in modo sufficiente per disabilitarlo e permettere ai macrofagi di ucciderlo. Ma se la concentrazione di anticorpi si colloca in quella che per Harris è la «zona di pericolo», né bassa né alta, possono favorire l’ingresso del larli con Dengvaxia, Sanofi Pasteur lo faceva solo con il 10-20 per cento dei soggetti. L’azienda sostiene di essersi dovuta muovere in un territorio inesplorato e di aver seguito i migliori protocolli noti alla scienza dei vaccini. «Prelevare sangue solo al 10-20 per cento dei soggetti è la routine in molte sperimentazioni di vaccini», dice Su-Peing Ng, responsabile medica globale di Sanofi Pasteur.

Quando è venuto alla luce il preoccupante tasso di ricoveri, i ricercatori non potevano più fare i prelievi alle migliaia di bambini che avevano partecipato ai trial clinici per verificare le loro condizioni relative alla dengue prima dell’inoculazione: i bambini erano già stati vaccinati. Sanofi Pasteur ha collaborato con l’Università di Pittsburgh per sviluppare un metodo con cui testare i bambini che avevano ricevuto il vaccino per cercare tracce di un preceden- te contagio. Questa rivalutazione è stata la base dell’avvertimento pubblicato dall’azienda nel novembre 2017, per cui solo chi aveva già sofferto di dengue avrebbe dovuto ricevere Dengvaxia.

Le raccomandazioni precedenti si basavano sui risultati preliminari dei trial clinici, secondo cui Dengvaxia era sicuro per i virus nei macrofagi senza disinnescarlo, accelerandone la riproduzione.

L’articolo in cui Harris ha descritto i risultati, pubblicato su «Science», è stato, nelle parole di Jean Lim, virologa della statunitense Icahn School of Medicine at Mount Sinai, uno «studio da fuoriclasse» che ha fatto cambiare idea ad alcuni dei più decisi oppositori dell’ADE. Le sue scoperte inattese potrebbero anche aver portato alla soluzione del mistero del vaccino.


Un segnale d’allerta

Per una strana casualità, proprio pochi giorni dopo la pubblicazione dell’articolo di Harris, nel novembre 2017, Sanofi Pasteur ha fatto l’annuncio che ha scatenato l’ira dei genitori filippini: non usate Dengvaxia se non avete già sofferto di dengue. Un mese più tardi anche l’OMS si è allineata sulla stessa posizione, affermando che solo chi poteva dimostrare di aver già sofferto di dengue in passato doveva ricevere il vaccino.

Era la stessa cosa che Halstead ripeteva da marzo 2016, quando aveva pubblicato un’analisi su «Vaccine» sostenendo che Dengvaxia potesse causare danni. Il problema era che non c’era modo di capire facilmente quali bambini fossero negativi alla dengue prima di riceve- re Dengvaxia, perché Sanofi Pasteur non aveva raccolto queste in- formazioni su tutti i soggetti prima di vaccinarli.

«Non mi piace dire “te l’avevo detto” – afferma Harris – ma c’era da aspettarselo». In varie riunioni e lunghe teleconferenze aveva fatto notare ai ricercatori di Sanofi Pasteur che non raccoglievano il tipo di dati necessari per valutare la possibilità del vaccino di mettere a rischio vite umane. Invece di sottoporre tutti i bambini al test per verificare se avessero sofferto di dengue prima di inocularli con Dengvaxia, Sanofi Pasteur lo faceva solo con il 10-20 per cento dei soggetti. L’azienda sostiene di essersi dovuta muovere in un territorio inesplorato e di aver seguito i migliori protocolli noti alla scienza dei vaccini. «Prelevare sangue solo al 10-20 per cento dei soggetti è la routine in molte sperimentazioni di vaccini», dice Su-Peing Ng, responsabile medica globale di Sanofi Pasteur.

Le raccomandazioni precedenti si basavano sui risultati preliminari dei trial clinici, secondo cui Dengvaxia era sicuro per i bambini più grandi. Ma come rivelato dai nuovi test l’età faceva un po’ da indicatore di un precedente contagio. I bambini di nove anni hanno più probabilità di aver già contratto la malattia rispetto a quelli di 2-3 anni, soprattutto nelle zo- ne dove la dengue è endemica, quindi in media il vaccino per loro dovrebbe essere sicuro. Però né l’età del bambino né l’endemicità della malattia sono indicatori sicuri per determinare chi abbia già sofferto di dengue: l’unico modo per saperlo con certezza è fare le analisi del sangue. «In un gruppo di bambini di nove anni ce ne saranno sempre alcuni che non hanno mai avuto la dengue», spiega Halstead.

 L’esperto ha comunicato i suoi dubbi all’OMS in modo pubblico. In un articolo sul «Journal of Infectious Diseases» del dicembre 2016 ha sostenuto che un’affermazione del principale gruppo consultivo sui vaccini dell’OMS fosse sbagliata. Il gruppo aveva affermato che il rischio di ospedalizzazione per i bambini dai due ai cinque anni raggiunge il massimo nel terzo anno dopo la vaccinazione e poi «svanisce». Halstead sosteneva che i risultati delle sperimentazioni più a lungo termine di Sanofi Pasteur contraddicevano quella affermazione. Dopo aver analizzato indipendentemente i dati dei trial, Dans, Dans e altri hanno pubblicato un articolo sul «Journal of Clinical Epidemiology» in cui affermavano che «non esiste un fondamento biologico per fissare all’età di nove anni una soglia» oltre cui si possa presumere che Dengvaxia sia sicuro.

L’OMS ha però confermato la propria decisione di raccomandare il vaccino ai bambini più grandi che vivono nei paesi più gravemente colpiti dalla malattia. «La revisione effettuata è stata estre- mamente approfondita, trasparente e in conformità con le nostre procedure pubblicate», afferma Joachim Hombach, consulente sa- nitario senior del Dipartimento immunizzazioni, vaccini e sostan- ze biologiche dell’OMS. «Sono state discusse diverse opzioni di raccomandazione possibili e quella pubblicata nel 2016 è stata la posizione su cui il comitato consultivo ha raggiunto il consenso».


La controversia continua

Nel luglio 2018 Sanofi Pasteur ha pubblicato sul «New England Journal of Medicine» una nuova analisi sui dati delle sperimentazioni cliniche con il metodo sviluppato a Pittsburgh. I risultati confermavano un rischio maggiore di dengue in forma grave e di ricovero ospedaliero per i bambini «sieronegativi» (quelli il cui sangue non presentava tracce di precedenti infezioni da dengue) che avevano ricevuto il vaccino rispetto a quelli che non l’aveva- no ricevuto. «Il vaccino imita in parte il primo contagio e aumen- ta il rischio di dengue grave durante i contagi successivi», hanno scritto i ricercatori. Sebbene i sostenitori dell’ADE avessero previsto questi risultati, l’articolo affermava che «i meccanismi immunopatogenetici alla base di questi risultati restano ignoti».


Perdita di fiducia

Le ripercussioni del programma di vaccinazione riecheggiano ancora nelle Filippine. Parlando a una commissione d’inchiesta del Senato, Aquino ha spiegato che l’incidenza della dengue nel paese cresceva a velocità preoccupante e che aveva operato nella speranza che Dengvaxia potesse impedire al virus di diffondersi nelle zone urbane densamente popolate. Lo scorso febbraio, però, sia il Senato che la Camera dei Rappresentanti hanno raccomandato che Aquino, Garin e altri alti funzionari siano messi sotto accusa ai sensi di una legge anticorruzione, per irregolarità negli appalti per la fornitura e la somministrazione del vaccino. Le famiglie di una trentina di bambini deceduti hanno avviato procedimenti penali contro Garin e altri funzionari filippini, accusandoli di negligenza e irresponsabilità assimilabili all’omicidio e alla tortura.

Mentre gli scienziati combattono tra loro, i genitori dei bambini vaccinati non riescono a dormire la notte, secondo Antonio Dans. «Le madri sono molto preoccupate, e si chiedono: mio figlio era sieronegativo quando è stato vaccinato? Perché non ci hanno detto che poteva essere pericoloso? Ci telefonano e ci dicono: mio figlio ha la tosse, dobbiamo portarlo di corsa in ospedale? Mi sembra che abbia un po’ di febbre, fa bene ad andare a scuola? E come si fa a tenere sotto controllo il raffreddore e la febbre di circa un milione di bambini per scoprire se si tratta di dengue o meno? È un incubo dal punto di vista logistico, ed è quello di cui volevamo avvertire il Ministero della salute».

Dato che nei bambini sieronegativi vaccinati i livelli di anticorpi si abbassano fino a raggiungere un livello intermedio in cui l’ADE diventa più probabile, Halstead si preoccupa che col tempo quei bambini siano sempre più predisposti a sviluppare casi gravi di dengue se esposti a un contagio vero. Sulla base dei dati ricavati dalle sperimentazioni cliniche di Sanofi Pasteur (cioè che 5 bambini sieronegativi vaccinati su 1000 sono stati ospedalizzati per dengue e, di questi, 2 per la forma grave della malattia), ha calcolato che nelle Filippine potrebbero essere ricoverati per dengue potenziata dal vaccino più di 4000 bambini. «Non riesco a credere ai miei occhi», afferma. «Perché Sanofi non si arrovella a chiedersi: “Adesso che abbiamo reso così tante persone sensibili all’ADE, come faremo a proteggerle?”».

Questa storia solleva anche domande difficili su come debbano procedere case farmaceutiche e autorità di regolazione nel contesto di una conoscenza scientifica in continua evoluzione e dell’esistenza di vaccini imperfetti. È etico mettere in pericolo una minoranza per proteggere la maggioranza, come implica l’avverti- mento su Dengvaxia pubblicato dall’OMS a settembre 2018? A chi spetta il compito di prendere decisioni così difficili: a organizzazioni mondiali di esperti, alle autorità sanitarie nazionali, a medici e genitori informati, o a una combinazione delle opzioni precedenti? E chi è responsabile quando le cose vanno male?