פיטר דושי: חיסונים נגד פייזר ומודרנה "יעילים ב 95%" - אנו זקוקים לפרטים נוספים ולנתונים גולמיים.
לפני חמישה שבועות, כשהעליתי שאלות לגבי תוצאות בדיקת החיסונים של פייזר ומודרנה Covid-19, כל מה שהיה ברשות הציבור היה פרוטוקולי מחקר וכמה הודעות לעיתונות. כיום, שני מאמרים וכ -400 עמודים של נתוני סיכום זמינים בצורה של דוחות מרובים שהוגשו על ידי ה- FDA ובפני שחרור הסוכנות של חיסון ה- mRNA של כל חברה לאישור חירום. בעוד שחלק מהפרטים הנוספים מרגיעים, אחרים לא. כאן אני מתאר חששות חדשים לגבי מהימנות ומשמעות תוצאות היעילות המדווחות.
"חשוד covid-19"
תשומת הלב התמקדה לחלוטין בתוצאות היעילות המצוינות: פייזר דיווחה על 170 מקרים של קוביד 19, חולק ל- 8 בקבוצת הנבדקים המחוסנים ו- 162 בקרב אלה שהוקצו לפלסבו. אך המספרים הללו צומצמו בקטגוריה המכונה "חשודים בקוביד 19" - כלומר אלו עם תסמיני קוביד 19 שלא אושרו על ידי בדיקת ה- PCR. על פי דוח החיסון של פייזר, היו סך הכל 3410 מקרים של 'קוביד 19' חשוד אך לא מאושר באוכלוסיית המחקר הכוללת, ומתוכם 1594 התרחשו בקבוצת החיסונים לעומת 1816 בקבוצת הפלצבו.
עם פי 20 יותר מקרים חשודים מאשר מקרים שאושרו, לא ניתן להתעלם מקטגוריה זו של הסובלים פשוט משום שלא הייתה תוצאה חיובית של בדיקת PCR.
ואכן, הדבר הופך את ההבנה לדחופה עוד יותר. הערכה גסה של יעילות החיסון כנגד התפתחות תסמיני Covid-19, עם או בלי תוצאת בדיקת PCR חיובית, תייצג ירידה בסיכון יחסי של 19% (ראה הערת שוליים) - הרבה מתחת ל סף יעילות של 50% הנדרש על ידי הרשויות הרגולטוריות לצורך אישור.
גם לאחר הסרת מקרים שהתרחשו תוך שבעה ימים מחיסון (409 על חיסון פייזר לעומת 287 על פלצבו), שאמורים לכלול את מרבית הסימפטומים עקב תגובתיות חיסון לטווח קצר, יעילות החיסון נותרה נמוכה ומגיעה 29%. (ראה הערות שוליים).
אם רבים או רוב המקרים החשודים הללו התרחשו אצל אנשים שהיו להם תוצאה חיובית כוזבת בבדיקת ה- PCR, הדבר מרמז על ירידה דרמטית ביעילות החיסון. אך בהתחשב בכך שלמחלות דמויי שפעת היו תמיד מגוון סיבות - רינוווירוסים, נגיפי שפעת, קורונווירוסים אחרים, אדנווירוסים, נגיפי סינציטיה נשימתיים וכו '- חלק או רבים מהמקרים החשודים בקוביד 19 יכולים להיות מיוחסים לגורמים סיבתי שונים. .
אך מדוע יש לשקול את האטיולוגיה? אם "חשד לקוביד -19" היה למעשה מהלך קליני זהה למקרים שאושרו מקוביד-19, אזי "חשד פלוס מאושר" יכול להיות נקודת סיום קלינית משמעותית יותר מאשר מקרים שקובץ קוביד -19 בלבד.
עם זאת, אם מקרים שאושרו היו בממוצע חמורים יותר מהמקרים החשודים, עדיין עלינו לשקול כי בסופו של דבר לא החומרה הקלינית הממוצעת היא הרלוונטית, אלא שכיחות האשפוזים.
עם פי 20 יותר מקרים חשודים ממה שאושרו, ועם ניסויים שלא נועדו להעריך אם חיסונים יכולים להפריע להעברה נגיפית, ניתוח של חומרת המחלה ללא קשר לסוכן הסיבתי - כלומר שיעורי האשפוז, מקרים של מקרים נרחבים ונפטרים בקרב משתתפי המחקר - נראה שהכי פחות נעשה, והיא הדרך היחידה להעריך את היכולת האמיתית של החיסונים להכיל את המגיפה.
ברור שנדרשים נתונים כדי לענות על שאלות אלה, אך הדו"ח של פייזר בן 92 העמודים לא הזכיר את 3410 המקרים של חשד לקוביד -19. אפילו לא פרסומו ב- כתב העת לרפואה של ניו אינגלנד. אף אחד מהדיווחים על חיסון מודרנה. המקור היחיד שנראה כי דיווח על כך הוא סקירת ה- FDA על חיסון פייזר.
371 אנשים שלא נכללו בניתוח יעילות החיסון נגד פייזר.
סיבה נוספת שאנו זקוקים לנתונים נוספים היא ניתוח פרט בלתי מוסבר שזוהה בטבלה של סקירת ה- FDA על חיסון פייזר: 371 אנשים לא נכללו בניתוח לצורך הערכת היעילות ל"סטיות חשובות מהפרוטוקול בתוך או לפני כן 7 ימים לאחר המנה השנייה ". מה שמדאיג הוא חוסר האיזון בין הקבוצות האקראיות במספר הנבדקים הללו: 311 מקבוצת החיסונים לעומת 60 מהפלצבו. (לעומת זאת, בניסויים במודרנה רק 36 משתתפים לא נכללו בניתוח היעילות ל"סטיות פרוטוקול חשובות "- 12 קבוצת חיסונים לעומת 24 קבוצת פלצבו).
מה היו חריגות הפרוטוקולים הללו במחקר של פייזר ומדוע לא נכללו פי XNUMX ממשתתפי קבוצת החיסונים? הדו"ח של ה- FDA לא אומר זאת, ואי אפשר להבחין בהחרגות אלה אפילו בדו"ח ובפרסום היומן של פייזר.
תרופות נגד כאבים וחום, ועדות לפירוק והערכת אירועים ראשוניים.
בחודש שעבר הבעתי את דאגתי מהתפקיד המבלבל הפוטנציאלי של משככי כאבים ונוגדי חום נגד טיפול בסימפטומים. שיערתי כי תרופות מסוימות עשויות להסוות תסמינים, מה שמוביל לאיתור מקרים של Covid-19, ככל הנראה יותר בקרב אנשים שקיבלו את החיסון בניסיון למנוע או לטפל בתופעות לוואי. עם זאת, נראה כי יכולת זו לבלבל בין התוצאות מוגבלת למדי: גם אם התוצאות מצביעות על כך שתרופות אלו נלקחו פי 3 עד 4 פעמים בקבוצת החיסונים מאשר בקבוצת הפלצבו (לפחות לגבי חיסון פייזר, מודרנה לא הדגיש זאת בבירור בדו"ח), ככל הנראה השימוש בהם היה מרוכז בשבוע הראשון לאחר מתן החיסון, כדי להרגיע תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה ובמערכות.
אך עקומות ההיארעות המצטברות מצביעות על שיעור קבוע למדי של מקרים מאושרים של covid-19, כאשר תאריכי הופעת הסימפטומים מתרחשים הרבה מעבר לשבוע לאחר מתן.
עם זאת, השיעור הגבוה יותר של שימוש בסמים בזרוע המחוסנת מספק יותר מגורם אחד לדאגה מחשיפה לא רשמית.
לנוכח תגובתיותם של החיסונים, קשה לדמיין שהמשתתפים והחוקרים לא העלו על דעתם באיזו קבוצה הם נמצאים.
נקודת הסיום העיקרית בניסויים היא סובייקטיבית למדי, מה שהופך כפול סמיות לנושא חשוב. עם זאת, נראה כי גם ה- FDA וגם החברות לא בדקו רשמית את מהימנות ההליך הכפול-סמיות, ואת השפעתו בתוצאות המדווחות.
אנחנו גם לא יודעים מספיק על התהליכים של הוועדות הראשוניות להערכת האירועים שמנו את המקרים covid-19.
האם הם לא היו מודעים למידע על כותרות ותסמינים של נוגדנים למטופלים בשבוע הראשון לאחר החיסון? באילו קריטריונים הם השתמשו ומדוע, עם אירוע ראשוני המורכב מתוצאה המדווחת על ידי המטופל (תסמיני Covid-19) ותוצאת בדיקת PCR, בכלל היה צורך בוועדה מסוג זה? חשוב גם להבין מי היה בוועדות אלה. אף על פי שמודרנה מינתה את ועדת ההערכה שלה בת ארבעה חברים - כל הרופאים המסונכים לאוניברסיטה - בפרוטוקול של פייזר נכתב כי 3 עובדי פייזר עבדו שם. כן, אנשי צוות פייזר.
יעילות החיסון אצל אנשים שכבר היו להם קוביד?
אנשים עם זיהום ידוע קודם של SARS-CoV-2 או אבחנה קודמת של קוביד 19 לא נכללו במחקרי Moderna ו- Pfizer. עם זאת, 1125 (3,0%) ו- 675 (2,2%) משתתפים במחקרי Moderna ו- Pfizer, בהתאמה, נחשבו חיוביים בתחילת המחקר.
הבטיחות והיעילות של החיסון בקרב משתתפים אלה לא זכו לתשומת לב רבה, אך מכיוון שחלקים גדולים יותר מאוכלוסיית מדינות רבות עשויות להיות "פוסט-קוביד", נתונים אלה נראים חשובים - ועל אחת כמה וכמה מכיוון שה- CDC האמריקני ממליץ. מציעים את החיסון "בלי קשר להיסטוריה של זיהום SARS-CoV-2 קודם בסימפטומים או ללא תסמינים".
זה קשור למסקנות הסוכנות בנוגע לחיסון פייזר בעל יעילות של 92% ו"אין חשש בטיחותי במיוחד "בקרב אנשים עם זיהום SARS-CoV-2 קודם.
על פי החישובים שלי, פייזר דיווח על 8 מקרים של אישור סימפטומטי Covid-19 בקרב אנשים חיוביים ל- SARS-CoV-2 בתחילת הניסוי (1 בקבוצת החיסונים, 7 בקבוצת הפלצבו, על פי ההבדלים בין לוחות 9 ובין 10) ו- Moderna, מקרה אחד (קבוצת פלצבו, לוח 1). אך עם רק 12 עד 4 זיהומים חוזרים מתועדים ברחבי העולם, כיצד יתכנו תשעה מקרים מאושרים של Covid-31 בקרב אלו שנדבקו ב- SARS-CoV-19 בתחילת הניסוי, במחקרים של עשרות אלפים, עם מעקב חציון של חודשיים? האם זה מייצג יעילות משמעותית לחיסון, כפי שנראה כי ה- CDC טען? או שמא זה יכול להיות משהו אחר, כמו מניעת תסמיני קוביד 2, אולי בחיסון או בשימוש בתרופות המדכאות תסמינים, ואין שום קשר לזיהום חוזר? "
אנו זקוקים לנתונים גולמיים.
התייחסות לשאלות הפתוחות הרבות אודות מחקרים אלה מחייבת גישה לנתונים גולמיים. אך נראה כי אף חברה לא שיתפה את הנתונים עד כה עם צדדים שלישיים.
פייזר אומרת כי היא תהפוך את הנתונים לזמינים "על פי בקשה ונתונים לבדיקה". זה נמנע מלהפיץ את הנתונים באופן ציבורי, אבל לפחות משאיר את הדלת פתוחה. לא ברור כמה פתוח, שכן בפרוטוקול המחקר נכתב כי פייזר יתחיל להנגיש נתונים 24 חודשים לאחר סיום הלימודים.
הצהרתו של מודרנה בנושא שיתוף נתונים קובעת כי "נתונים עשויים להיות זמינים על פי בקשה לאחר סיום המחקר". זה מתורגם למחצית השנייה של 2022, שכן המעקב מתוכנן לשנתיים.
יתכן שהדברים לא נבדלים לגבי חיסון אוקספורד / אסטרה-זנקה שהבטיח לנתוני המטופלים "עם סיום המחקר." ולגבי החיסון הרוסי Sputnik V, ClinicalTrials.gov אומר כי אין שיתוף מתוכנן של נתוני המשתתפים.
עם זאת, רשות התרופות האירופית וקנדה לבריאות רשאים לחלוק נתונים לגבי כל חיסון שהוסמך הרבה יותר מוקדם. EMA כבר התחייבה לפרסם את הנתונים שהגישה פייזר באתר האינטרנט שלה "בבוא העת", וכך גם בריאות קנדה.
פיטר דושי, עורך משנה, ה- BMJ
ניגודי אינטרסים: הקדשתי את עצמי לשחרור ציבורי של פרוטוקולי בדיקת חיסונים ולחתום על מכתבים פתוחים הקוראים לעצמאות ושקיפות בתהליך קבלת ההחלטות הקשור לחיסון covid-19.
הערות שוליים.
החישובים במאמר זה הם כדלקמן: 19% = 1 - (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 - (8 + 1594 - 409) / (162 + 1816 - 287) התעלמתי מכנים מכיוון שהם דומים בקבוצות.