קריאה לפעולה: שחזור RIAT של מתודולוגיה שלא פורסמה בעבר במחקרי חיסון גרדאסיל

בריטיש מדיקל ז'ורנל
פיטר דושי, טום ג'פרסון, מארק ג'ונס, קיונגוואן הונג, לריסה שמסר, הייאונג לי, או'מריין ספנס, פלורנס בורז'ואה
11 ינואר 2019

אנו כותבים לקריאה לפעולה, כדי להציע מחדש את הדיווח על מחקרים מרובים בתוכנית ההתפתחות הקלינית של מרק לחיסון הנגיף הפפילומה האנושי (HPV) (Gardasil). בדיקות אלה כוללות:

• FUTURE II (NCT00092534), פורסם כקבוצת מחקר
• העתיד השני. חיסון רביעי נגד נגיף הפפילומה האנושי למניעת פגיעה בצוואר הרחם בדרגה גבוהה. N Engl J Med. 10 במאי 2007; 356 (19): 1915-27.

פרסומים בעלי השפעה רבה זו (על סך אתרי הציטוט של למעלה מ 1300 ציטוטים, על פי אתרי האינטרנט של המו"לים) מדווחים על תוצאותיהם של שני ניסויים קליניים בגרסיל לפני השיווק בהם השתתפו למעלה מ 15.000 נשים בגילאי 15-45. ^1-2 מחקרים אלה סייעו בתמיכה באישור החיסון.

עם זאת יש לפרסומי מבחן אלה דיווחו באופן מלא על פרטים מתודולוגיים חשובים ותאר באופן שגוי את הניסוח שקיבלה זרוע הבקרה, מה שהופך את הצורך בתיקון הרשומה.

בכוונתנו לשחזר את התיעוד הכתוב לבדיקות אלו בהתאם לעקרונות יוזמת RIAT (שחזור ניסויים בלתי נראים ונטושים), שאנו מקים אותם. ³

המוטיבציה שלנו לתקן רשומות

שני פרסומי הבדיקה טוענים כי הם דוחות מחקר "בשליטה פלצבו". ^1-2 עם זאת משתתפי זרוע הביקורת במחקרים אלה לא קיבלו חומר אינרטיכמו הזרקת מי מלח. במקום, קיבל זריקה המכילה אלומיניום הידרוקסי-פוספט אמורפי (AAHS), מערכת אדג'ובנטית קניינית המשמשת בגרדסיל להגברת התגובה החיסונית.

השימוש במושווה שלא היה חומר אינרטי ולא חיסון יעיל נגד מחלה אחרת דורש הסבר. הסיבות הקליניות להחלטה זו אינן ברורות, מכיוון שזרועות הבדיקה אינן מחקות את הבחירה האמיתית של החלטה אם לקבל את החיסון ל- HPV או לא; זה אינו עולה בקנה אחד עם עקרונות אתיים קבועים הנוגעים לשימוש בפלצבו במחקרי חיסונים. ⁴ עם זאת, לפחות בשני פרסומי מפתח, ראיות ל- FUTURE II ¹ ועתיד III ², הסיבה לשימוש בפקד המכיל AAHS לא צוינה. כניסות הרישום לבדיקות אלה חסרות בסיס הגיוני לבחירת פקד זה.

יתר על כן, מכיוון שה- AAHS אינו אינרטי, בחירת השליטה המכילה AAHS מסבך את הפרשנות של תוצאות היעילות והבטיחות בבדיקות. למרות שאין שום ראיות או סיבה להאמין כי תוסף ה- AAHS יכול לגרום ליעילות בפני עצמו ללא השתתפות של נגיף ה- HPV (VLP) שנמצא בחיסון המאושר, נראה כי ל- AAHS יש פרופיל סיכון. ⁵ לדוגמה, במחקר שלב 2 שבדק מנות מרובות של ניסוחים פוטנציאליים של גרדאסיל (V501-007), היצרן כלל שתי זרועות במינון אדג'ובנטי המכילות AAHS פעיל, "להשוואות בטיחות מתאימות." ⁶ החששות בנוגע לפרופיל הבטיחות של ה- AAHS בבקרה וההשפעה על פרשנות התוצאות מודגשים גם מהעובדה כי ה- FDA הנחה את מרק לערוך מחקר בטיחות בן 6 חודשים, בו השווה 3 מנות של גארדיל עם פלצבו ללא אלומיניום. על פי מצגת החברה בפני הרגולטורים היפנים. ⁷ בזמן אישור גרדאסיל בארצות הברית בשנת 2006, ניסוי V501-018 היה המחקר היחיד שהשווה את גרדאסיל עם פלצבו שאינו אלומיניום, ⁸ וקצין הרפואה של ה- FDA התייחס לבקרה ששימשה בניסוי זה כ"פלצבו אמיתי ", ⁹ בניגוד לשליטה המשמשת בבדיקות אחרות.

עם זאת, פרסומי המחקר FUTURE II ו- FUTURE III אינם דנים כיצד השליטה המכילה AAHS יכולה להשפיע על פרשנות התוצאות.

אנו מאמינים כי השמטת מאמרים בכתב העת של כל מוטיבציה לבחירת הבקרה המכילה AAHS היא סוג דיווח שלם (של פרטים מתודולוגיים חשובים) וכי יש לדווח על המוטיבציה. אנו גם מאמינים כי השימוש במונח "פלצבו" לתיאור של משווה פעיל כמו AAHS מתאר בצורה שגויה את הניסוח שקיבלה זרוע הבקרה ומהווה שגיאה חשובה הדורשת תיקון. אם נאמר למשתתפי המחקר שהם יכולים לקבל "פלצבו" (המכונה ברבים התייחסות לחומר "לא פעיל") ^10-11 או "אינרטי" ⁴) מבלי שהודיעו לכם על כל התוכן הלא-אינרטי של הזרקת זרוע הבקרה, הדבר מעלה גם שאלות אתיות לגבי ההתנהלות הדיונית.

היקף השיקום שלנו

לאחר שתיעדו כי ליקויי דיווח אלה לא היו מוגבלים למחקר בודד, אלא חל על שני מחקרים לפחות שלב 3 בתוכנית פיתוח ניסוי גרדאסיל, החלטנו לתקן באופן שיטתי את הרשומה עבור כל הניסויים בגרסיל וגרדסיל 9 עם אלומיניום עצמאי המכיל זרועות בקרה. אנו עשויים לגלות אפוא הוכחות נוספות הזקוקות לשיקום מאותה סיבה, ונכלול זאת כחלק מהעבודה שלנו.

המקורות שלנו

אוכלוסיית המחקרים שלנו העשויה להיות כשירה לשחזור מוגדרת ככל הניסויים הקליניים שעבורם השגנו דוחות ניסויים קליניים (CSR). נכון לעכשיו, אוכלוסייה זו מוגבלת לנתונים שהתקבלו מסוכנות התרופות האירופית (EMA) בתגובה לבקשה של אחד מאנשי הצוות (TJ) על כל תחומי ה- CSR עבור גרדאסיל וגרדאסיל 9, שהוגשו במאי 2014. תהליכי רכש של CSR תוארו בעבר במחקר ¹² ובמאמר ניתוח ¹³. כל המחקרים שעבורם הושגו CSR של Gardasil ו- Gardasil 9 מחקרי חיסון עד 1 בנובמבר 2018, עשויים להיות כשירים להכללה בשיקום זה.

בעקבות פסק דין משנת 2018 בבית המשפט הפדרלי בקנדה, אנו צופים שתהיה גישה לכל CSRs עבור גרדאסיל וגרדאסיל 9 ונוכל להשתמש בנתונים אלה מבריאות קנדה במקום - או בנוסף - למה שקיבלנו מ- EMA, תלוי ב אילו נתונים מתקבלים.

ההשתתפות שלנו כוללת את פרוטוקול הבדיקה, הגוף העיקרי של אחריות חברתית וטופס הסכמה מדעת ששימש במהלך גיוס המשתתפים. יש לנו גם התכתבויות עם הרגולטורים והיצרנים שבהם נדון הנושא.

שאלות ששחזורנו נועד לענות עליהן

1. האם תועד ההיגיון בשימוש בניסוח זרוע בקרה שהכיל את העזר החומר המכיל אלומיניום המכונה AAHS? אם כן, מה היה?
2. מה הכיל ניסוח זרוע הבקרה?
3. כיצד תואר ניסוח זרוע הבקרה באמצעות פרסומי בדיקות, רישומי רישום, CSR וטופסי הסכמה מדעת?
4. מהן ההשלכות של בחירה זו על המשתתפים וכיצד היא יכולה להשפיע על פרשנות תוצאות המחקר?

ריפרימינטי

1. קבוצת המחקר FUTURE II. חיסון רביעי נגד נגיף הפפילומה האנושי למניעת נגעים צוואר הרחם בדרגה גבוהה. N Engl J Med. 2007 מאי 10; 356 (19): 1915–27.
2. Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, et al. בטיחות, אימונוגניות ויעילותו של נגיף הפפילומה האנושי הרביעי (סוגים 6, 11, 16, 18) חיסון רקומביננטי בנשים בגילאי 24-45: ניסוי אקראי, כפול סמיות. Lancet. 2009 6 ביוני; 373 (9679): 1949–57.
3. דושי פ, דיקרסין ק, הילי ד, וודולה ס.ס., ג'פרסון ט. משחזר ניסויים בלתי נראים ונטושים: קריאה לאנשים לפרסם את הממצאים. BMJ. 2013 13 ביוני; 346: f2865.
4. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. שימוש פלצבו במחקרי חיסון: המלצות של צוות מומחים של ארגון הבריאות העולמי. חיסון. 2014 20 באוגוסט; 32 (37): 4708–12.
5. פטרובסקי נ. בטיחות השוואתית של אביזרי חיסון: סיכום העדויות הנוכחיות וצרכי ​​העתיד. סמים סמים. נובמבר 2015; 38 (11): 1059–74.
6. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. חיסון נגד חלקיקים דמויי נגיף L6, המוגדר נגד ריבוי אנושי (סוגים 11, 16, 18 ו- 1) נגד נשים בצעירות: חיסון אקראי כפול עיוור פלסבו מבוקר פלסבו מבוקר יעילות של שלב II ביעילות. לנקט אונקול. 2005 מאי; 6 (5): 271–8.
7. MSD. 2.5 臨床 に 関 す る 概括 評 価 [2.5 סיכום קליני] [אינטרנט]. [צוטט ב -2018 בנובמבר 29]. זמין מ: http://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100122/170050000_22300AMX00600000_G...
8. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J, et al. בטיחות וחיסון מתמשך של חיסון נגיף הפפילומה האנושי רביעי מסוג 6, 11, 16, 18 L1 דמוי נגיף מסוג L2007 בנגיף מראש ובמתבגרים: ניסוי מבוקר אקראי. Pediatr Infect Dis J. 26 Mar; 3 (201): 9–XNUMX.
9. סקירה קלינית של מילר נ 'על יישום רישיון לביולוגיה לנגיף הפפילומה האנושי 6, 11, 16, 18 L1 נגד וירוסים כמו חלקיקים (S. cerevisiae) (STN 125126 GARDASIL), תוצרת Merck, Inc [אינטרנט]. 2006 [מצוטט 2018 בנובמבר 29]. זמין מ: http://wayback.archive-it.org/7993/20170723091811/https://www.fda.gov/do...
10. מרק. שאלות נפוצות [אינטרנט]. [צוטט 2017 באוגוסט 24]. זמין מ: http://www.merck.com/clinical-trials/frequently-asked-questions.html
11. הספרייה הלאומית לרפואה. מילון מונחים של תנאי אתר נפוצים [אינטרנט]. ClinicalTrials.gov. 2018 [צוטט 2018 בנובמבר 29]. זמין מ: https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
12. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. אינדקס של תוכניות המחקר הקליניות בתעשייה נגד חיידק הפפילומה האנושי (HPV) ותוכניות מחקר קליניות שאינן בתעשייה: בסיס הכרחי לטיפול בהטיות הדיווח בסקירה שיטתית. הכוכב Syst 2018 18 בינואר; 7 (1): 8.
13. Jørgensen L, Doshi P, Gøtzsche P, Jefferson T. אתגרים של הערכה עצמאית של פגיעות אפשריות בחיסונים נגד HPV. BMJ. 2018 24 בספטמבר; 362: k3694.

מקור: www.bmj.com