פרויקט InformaMedici: מאמר זה נוצר מתוך כוונה להיות כלי לאזרחים, המסוגל ליידע ולעדכן את הרופא שלהם על החדשות האחרונות ו / או הפרסומים האחרונים. אם הוראות הרופאים והחברות המדעיות לא יעשו זאת, האנשים ידאגו לזה.

הורד את מסמך ה- PDF והודיע ​​לרופא

בריאות הסביבה לבריאות הציבור. 2019 7 בנובמבר; 16 (22).

השפעת חיסון של נשים בהריון ואירועי לוואי חמורים בצאצאים

אלברטו דונצלי - הוועד המנהל של קרן "Alineare Sanità e Salute", 20122 מילאנו, איטליה

תַקצִיר

נשים בהריון נחשבות יותר ויותר לקבוצת עדיפות שחוסנות נגד שפעת, אך העדויות לכך מתייחסות בעיקר למחקרים תצפיתיים, בכפוף ל"הטיית החיסון הבריאה ". שיטות המשתמשות בציוני נטייה, מיושמות לעיתים, מצמצמות אך אינן יכולות לחסל את הגורמים המבלבלים הנותרים.
מטה-אנליזות של מחקרי תצפית מראים סיכונים יחסיים הרבה מעבר לסף אשר יאששו את יעילות החיסון האוניברסאלי לנשים בהריון ללא צורך במחקרים מבוקרים אקראיים (RCT). מאמרים ביקורתיים הראו כי בארבעת ה- RCT בהם נחקרו השפעות החיסון הזה, הייתה מגמה לתמותה גבוהה יותר בצאצאים. היה עודף משמעותי ב- RCT הגדול יותר
זיהומים חזקים / חזקים בילודים, וגם של תופעות לוואי חמורות מוחלטות.
תוצאות תצפיות רבות שהתפרסמו רבות (ביחס לטיפול בהחלפת הורמונים בגיל המעבר, תוספי ויטמין D, חומצות שומן אומגה 3 וכו ') הופרכו על ידי RCTs. לכן, ככל הידוע, לחץ בינלאומי לראות בחיסון זה "סטנדרט טיפול" אינו מוצדק. יתרה מזאת, קיים סיכון למנוע מכלל RCT עצמאי שלאחר מכן, מסיבות "אתיות", כגון "לא לשלול נשים בהריון מהקבוצה.
כדי לשלוט ביתרונות של חיסון נגד שפעת. " במקום זאת, לפני שמקדמים קמפיינים לאומיים לחיסון אוניברסאלי של נשים בהריון, יש צורך ליישם RCTs גדולים יותר, עצמאיים ומרגיעים, גם עם האומץ לאתגר פרדיגמה עכשווית.
עד אז, יש להציע חיסון נגד שפעת לנשים בהריון רק לאחר מתן מידע הולם לגבי אי וודאות לגבי בטיחותה, כדי לאפשר בחירות מושכלות באמת, ובכל מקרה גם לקידום התנהגויות הגנה אחרות.

מילות מפתח: חיסון נגד שפעת, נשים בהריון, הטיה מחוסנת בריאה, ניסויים בעולם האמיתי לעומת ניסויים אקראיים, מוות של צאצאים, עלייה בתופעות לוואי חמורות, הסכמה מדעת

ניגוד עניינים: המחבר מצהיר כי אין לו ניגוד אינטרסים.

אוצר: מחקר זה לא קיבל מימון חיצוני

1. מבוא

ארגון הבריאות העולמי רואה נשים הרות כקבוצה עדיפה לחיסון נגד שפעת 1 ונמצא לחץ עולמי להפוך את החיסון הזה לאוניברסלי. עם זאת, סקירת Cochrane על חיסון נגד שפעת אצל מבוגרים בריאים 2 הפחיתה את יעילותה, והדגישה כי "ה- NNV (מספר הנשים ההרות שצריכות להתחסן בכדי להימנע מחולה בשפעת) היה 55 לאמהות ו 56 לתינוקות ". הסקירה נמשכה:

"ההשפעה המגנה של חיסון לאמהות וילודים הייתה צנועה מאוד ... צנועה יותר מזו שנצפתה באוכלוסיות אחרות שנחשבו בסקירה זו. איננו בטוחים בהגנה המוצעת לנשים הרות כנגד ILI (שפעת- כמו מחלה) וכנגד שפעת מחיסון נגד שפעת שהושבתה, או לפחות הגנה זו הייתה מוגבלת מאוד ".

התנאי הראשון למסע חיסונים אוניברסלי צריך להיות היעילות הבלתי מעורערת של ההליך. לאור המסקנות מבוססות הראיות של Cochrane, הצהרת ה- WHO כי נשים בהריון צריכות להיות "קבוצת העדיפות לחיסון נגד שפעת" (ההצהרה הופיעה בשנת 20121, לפני פרסום שלושת ה- RCT הגדולים בנושא), תוך שהיא עדיין באה ממקור סמכותי, הוא אינו נתמך כראוי על ידי ראיות.

היעילות המעשית של החיסון משתנה בהתאם להתכתבויות עם זנים במחזור. עם זאת, ה- NNV בקרב נשים הרות בסקירת Cochrane אינו שונה במידה רבה מהנתון המחושב עבור מבוגרים בריאים, המסכם את כל העדויות הקיימות, כולל 52 מחקרים קליניים על יותר מ -80.000 אנשים, שנערכו בעונות שפעת בודדות, ביבשת אמריקה וב אירופה, מעל 40 שנה. עם זאת, אי אפשר גם לחזות את יעילותו של החיסון בשנה ספציפית, כך שלחיסון אוניברסאלי של נשים בהריון יהיה תמיד אותו מכנה אוניברסלי, ללא תלות בהתכתבויות עם זן נתון, אותו ניתן לאמת רק לאחר מכן.

התנאי השני לחיסון אוניברסלי צריך להיות בטיחותו המוכחת. עדויות לגבי יעילות ובטיחות חיסון נגד שפעת בקרב נשים הרות עדיין מבוססות בעיקר על מחקרי תצפית.

2. יעדים, חומרים ושיטות

מטרת מאמר פרספקטיבה זה להציג נקודת מבט שונה על חיסון נגד שפעת של נשים הרות. מוצגים גם נתונים מקוריים וגם דעות אישיות, תוך ניתוח ראיות תצפיתיות חדשות, ניסוח הסברים חלופיים אפשריים לתוצאות חיוביות שנמצאו בצאצאיהן של נשים הרות שחוסנו, וכימות התועלת המוגבלת בצאצאיהן שדווחו במטא-אנליזות האחרונות של מחקרי תצפית ( בתוספת של מקסימום שני RCTs). המאמר מוסיף כמה ראיות חדשות מ- RCT שהיו זמינות עד כה, ומעלות ספקות חדשים לגבי בטיחות חיסון נגד שפעת בהריון. המאמרים העיקריים שניתחו מסוכמים בטבלה 1.

לבסוף, נקודת מבט זו מציעה השלכות קוהרנטיות מבחינת מדיניות הבריאות.

3. התוצאות והדיון בהן

3.1. מחקרים תצפיתיים והטיות של חיסונים בריאים

תכנון המחקר התצפיתי נתון, בין היתר, במה שמכונה "הטיה של דבקות בריאה": אנשים הדבקים בטיפולים מונעים, באותו זמן, נוטים יותר לעקוב אחר אורח חיים בריא יותר מאשר חולים שאינם דבקים. לאסטרטגיות מניעה כאלה^3,4. אורח חיים בריא כולל תזונה, פעילות גופנית, צריכת אלכוהול נמוכה יותר, התנהגות פחות מסוכנת וחיפוש אחר בריאות טובה יותר. מאפיינים אלה - שקשים לשחזרם במאגרי מידע מנהלים - קשורים לתוצאות התחלואה והתמותה במחקרי תצפית.

באופן דומה, בתחום החיסון קיימת "הטיה מחוסנת בריאה", מה שמוביל להערכת יתר של יעילותו ובטיחותו של החיסון^5,6. חיסון נגד שפעת בקרב קשישים כבר סיפק דוגמא מובהקת לסוג זה של הטיה 7. מחקרים שיטתיים של הטיה זו והפוכה, "הטיה בלבול מאינדיקציה"⁸ הם הראו כי התאמות סטטיסטיות יכולות לתקן את האינדיקציה ההטיה המבלבלת מספיק, בעוד שהם לא יכולים לפצות כראוי את ההטיה המחוסנת הבריאה.

הטיה זו יכולה להיות חשובה בקרב נשים בהריון: נשים עם משמעת עצמית גבוהה יותר ומשכילות יותר בדרך כלל סובלות מהתנהגויות בריאות יותר ודבקות יותר בהמלצותיהם של רופאים, רופאי נשים ורשויות בריאות.⁹מה שמגדיל מאוד את הסבירות שהם יחוסנו⁹; שלא כמו נשים מוחלשות יותר מבחינה חברתית-כלכלית ותרבותית^10,11. סוגים אחרים של הטיה במחקרי תצפית הודגשו בשנת 2016¹²ותיקונם הסיר את המשמעות הסטטיסטית מהיתרונות הנטענים.
פרסומים קודמים המחישו הטיה זו, המראים הבדלים מבניים בין קבוצות של נשים בהריון הדבקות או אינן מחוסנות נגד שפעת.^5,6. מחקר של ה- CDC¹³ הראו כי נשים ללא חיסון הושפעו במידה מסוימת פחות מ"מחלות בסיכון גבוה ", שהביאו לסיכון מעט נמוך יותר לחיסון: 46,3% לעומת 54% (הבדל מוחלט בנקודות של 7,7 , XNUMX%); עם זאת, תכונה זו הוצפה לחלוטין מהעובדה שללא מחוסנים היו חסרונות חמורים מבחינת הרמות החינוכיות והחברתיות-כלכליות¹³.

זה לא מקרה מבודד. מחקרים אירופיים אישרו הבדלים מבניים חשובים בין קבוצות נשים הרות מחוסנות ללא חיסון. מחקר קוהורט צרפתי פרוספקטיבי¹⁴ מצא שלקבוצות של אמהות לא מחוסנות היו מספר חסרונות. הקובעים הקשורים לאי חיסון ברגרסיה לוגיסטית רב-משתנית כללו מקור גיאוגרפי: למוצא אפריקה שמדרום לסהרה היה AOR (יחס הסיכויים המותאם) של 5,4 (95% CI 2,3, 12,7-XNUMX), מקורו של צפון אפריקה הוא תקופה מזו של
2,5 (1,3-4-7), ומוצא אסייתי aOR של 2,1 (1,7-2,6), בהשוואה לנשים ממוצא צרפתי ואירופי. בנוסף, אם בהשוואה למנהלים ולאלה שעסקו במקצועות אינטלקטואליים, קטגוריות האיכרים, בעלי המלאכה והסוחרים היו AOR של 2,3 (2,0-2,6), למקצועות הביניים היה AOR של 1,3 (1,0) , 1,6-2,5), עובדות ועובדי כפיים, AOR של 1,4 (4,4-XNUMX).

ההסתברות שלא קיבלה את החיסון נגד שפעת מגיפה הייתה נמוכה יותר בקרב נשים שהפסיקו לעשן לפני או בתחילת ההיריון, עם AOR של 0,6 (0,4-0,8) בהשוואה ללא מעשנים, ואילו למעשנים הנוכחיים היה AOR של 1,2 (0,8-1,8).
לא מן הנמנע כי התנאים הסוציו-אקונומיים וההתנהגותיים הגרועים ביותר של נשים לא מחוסנות הם אלו שמסבירים את התוצאות הגרועות ביותר בילדיהן, מבלי להידרש לחיסון שהוחמצ. לאחר שתחלואה אחת לפחות קשורה פעלה בכיוון ההפוך, אך במידה פחותה ומבלי להשיג משמעות סטטיסטית: aOR 1,2 (0,9-1,5)¹⁴.

אפילו היסטוריה מיילדתית משמעותית נטתה להגביר את נטייתן של נשים הרות לחיסון נגד שפעת, אך ההבדל לא הגיע למשמעות סטטיסטית. חלק מהמאפיינים שהוזכרו לעיל אינם נמדדים במאגרי מידע פרמקולוגיים או שקשה להשיג אותם אפילו על ידי יישום שקלול עם ציון הנטייה, מכיוון שאי אפשר לכלול גורמים מעורערים או בלתי ידועים בציון הנטייה.¹⁵. דבקות בחיסון יכולה להיות קשורה גם בביטחון רב יותר בהתערבות המוצעת, מה שבתורו יכול להביא לתוצאות טובות יותר⁶במידה מסוימת.
יתרה מזאת, ציוני הנטייה והאמינות שלהם תלויים אך ורק באופן בנייתם, ולכן על הכותבים תמיד לספק לרואי החשבון העצמאיים את פרטי השיטות בהן נעשה שימוש, כך שניתן יהיה לשכפל את התהליך ובכל מקרה את האפשרות כי התוצאות מושפעות מגורמים מבלבלים שיורית.

סקירה שיטתית של תוצאות הבטיחות הקשורות לחיסון נגד שפעת בהריון¹⁶ זה לא כלל ניסויים מבוקרים אקראיים (RCT), למרות שאחד מהם הוזכר. לאחר מכן נערכו ביקורות שיטתיות אחרות ודיווחנו על תוצאות השניים האחרונים.

סקירה שיטתית בדבר בטיחות חיסון נגד שפעת המופעלת בהריון ביחס לתוצאות בלידה¹⁷ זה כלל 39 מחקרים תצפיתיים (25 מחקרים פרוספקטיביים עם רטרוספקטיבה ו -9 פרוספקטיבי קוהורט, שלושה מחקרים לביקורת מקרה ושני מחקרי חתך רוחביים) ו- RCT אחד¹⁸. AORs נועדו ל: לידה מוקדמת (PTB) 0,87 (0,78-0,96), משקל לידה נמוך (LBW) 0,82 (0,76-0,89), חריגות
1,03 מולדת (0,99-1,07), קטנה לפי גיל ההיריון (EMS) 0,99 (0,94-1,04), לידות מתות 0,84 (0,65-1,08).

הסקירה השיטתית האחרונה¹⁹ ביצע מטה-אנליזה בייסית ובחן כמה שיותר מאמרים באיכות סבירה ככל האפשר. הוא לא מצא ירידה משמעותית באף אחד מתוצאות הלידה השליליות הבאות: PTB (OR 0,945, 95% מרווחי אמינות (CrI) 0,736-1,345, P = 73,3%), LBW (OR 0,928, 95% CrI 0,432- 2,112, P = 76,6%), EMS (OR 0,971, CrI 95% 0,249-4,217, P = 63,3%), מומים מולדים (OR 1,026, CrI 95% 0,687-1,600, P = 38,0%) , מוות בעובר (OR 0,942, 95% CrI, 0,560-1,954, P = 61,6%).
המסקנה היא: "התוצאות מראות עדות לקשר אפס בין חיסון נגד שפעת אימהית ותוצאות לידה שליליות."

לאחר התאמות לעונה בזמן החיסון ולגובה ההכנסה במדינה, האומדנים הכוללים הכוללים רק מחקרי קבוצות הראו ירידה משמעותית שמוגבלת רק למקרי מוות בעובר; אולם זוהי הודאה מרומזת כי מקרי מוות בעובר נטו להיות גבוהים יותר בשתי מקרי ה- RCT שנחשבו^18,20כפי שהיה למעשה.

מגזין Lancet דיווח לאחרונה על דיון מעניין מדוע מחקרים "בעולם האמיתי" אינם יכולים להחליף RCTs כדי לקבוע יעילות.²¹. יתכן כי RCT אינו נחוץ בכדי לברר את הסיבתיות במצבים נדירים שבהם "סביר שגורם מבלבל לא יסביר אסוציאציות עם סיכונים יחסיים קיצוניים, כגון כאלה הנמוכים מ 0,25 או יותר מ -4".²¹. במקום זאת, "אסוציאציות עם סיכונים יחסיים הנעים בין 0,5 ל -2 הם אלה המדווחים בדרך כלל ביותר בניתוח נתונים אמיתיים, ואלה הרגישים ביותר לגורמים מעורערים לא מוכרים" 21. במצבים אלה, RCTs הם "בלתי ניתנים להחלפה". המסקנה היא "בהיעדר אקראיות, ניתוחים של רוב הנתונים התצפיתיים מה"עולם האמיתי", בלי קשר למידת השתכללותם, יכולים רק ליצור הנחות "²¹. מכתב בן שלוש
סוקרי Cochrane דיווחו על קריטריונים מחמירים עוד יותר: "מחקרים אחרים הציעו ספים שונים, עם RR של 10 ומעלה, או של 5 ומעלה (או RR פחות מ- 0,2) כדי להימנע מ- RCT" 22. כל אחד מהספים הללו היה ודאי מבקש בקשות RCT אחרות לנוכח תוצאות סקירות שיטתיות של מחקרי תצפית כמו השניים שהוזכרו לעיל 17, 19, כאשר שני ה- RCT הוחרגו מהאחרון.

מחקר שפורסם לאחרונה במחקר רטרוספקטיבי23 לא מצא קשר בין 2009 נשים שקיבלו את החיסון H1N1 למגיפה במהלך ההריון לבין מרבית האינדיקטורים לבריאות ילדים בגיל 5. המחקר ציטט גם את ארבעת ה- RCT שהתייחסו אליו מאוחר יותר, אך נמנע מלהזכיר כמה מאמרים^5,6,24 ששאלו את מסקנותיהם המרגיעות של מחברי ה- RCTs הנזכרים, שלא נתמכו בנתונים שלהם. השמטה זו נעשתה למרות אחד המחברים העיקריים²³ לאחרונה פרסמה תגובה²⁵ לביקורות אלה, קבלת מכתב תשובה מיידי²⁴. מאמר מערכת מתוך המחקר הרטרוספקטיבי²³ מסכם: "חיסון נשים הרות מציל חיים"²⁶, אך ה- RCTs מספרים סיפור אחר (טבלה 1).

טבלה 1 - מאמרים עיקריים שנסקרו ונידונו בפרספקטיבה זו

3.2. RCT: כמה בדיקות חדשות
מטה-אנליזה של מחקרי תצפית (למשל 17) מציגה סיכונים יחסיים הרבה מעבר לספים שיכולים לתמוך ביעילות של חיסון זה גם ללא צורך ב- RCT^21,22.

עם זאת, ארבעה RCTs זמינים כעת. לאחר ה- RCT הקטן הראשון בבנגלדש 27, קרן ביל ומלינדה גייטס סובסדה שלושה RCT גדולים³⁰ עיוור, בין השאר כדי להתגבר על בעיות תוקף של מבחני התצפית. אחד מהם, המטפלו¹⁸, יושם במדינה בעלת הכנסה בינונית-גבוהה. זה נחשב ל"סיכון נמוך להטיה "על ידי בוחני Cochrane², עם מספר נבדקים שיש לחסן (NNV) של 55 כדי למנוע שפעת אצל אמהות. שני ה- RCT האחרים היו במדינות בעלות הכנסה נמוכה^20,28, שם היתרונות הצפויים היו גדולים יותר.

לצד מטפלו RCT מבוקר פלצבו¹⁸שנכלל בסקירת Cochrane2, ניתן לשקול גם את ה- RCT הנפאלי²⁰ מבוקר פלצבו, שם נראה כי ה- NNV (לא מוגדר) הוא בסביבות 20; ושני RCTs האחרים עם שליטה פעילה: ה- RCT הקטן בבנגלדש²⁷, עם NNV 17 (קבוצת ביקורת עם חיסון פנאמוקוקאלי בעל 23 ערכים) וה- RCT הגדול בהרבה במאלי²⁸, עם NNV 99 (קבוצת ביקורת עם חיסון רב-שנתי נגד מנינגוקוק).

ה- NNV הכולל אינו רחוק מהערכות Cochrane, קרוב ל- NNV למבוגרים בריאים². ב- RCT מבוקר פלצבו, הבדיקות הטובות ביותר הראו יעילות "צנועה מאוד" של חיסון ברמת האוכלוסייה² ועודף של תופעות לוואי מקומיות מצד האם^5,24. בנוסף, תמותת הצאצאים נטתה להיות גבוהה יותר בקרב נשים שחוסנו ביריות שפעת מאשר בקבוצות ביקורת. אירועי הלוואי החמורים הכוללים (SAE) נטו להיות רבים יותר, כפי שהוצג באינפוגרפיה²⁴. ב- RCT הגדול יותר, עודף ה- SAE בקרב ילודים היה מובהק סטטיסטית, על פי החישובים האישיים שלי: מספר הלידות החיות לכל קבוצת חיסונים היה 2064 לנשים מחוסנות, 2041 בקבוצה עם בקרה פעילה; סך SAE היו 225 (10,90%) ו 175 (8,57%) בהתאמה₂₈ שולחן S7. לכן ה- RR היה 1,27; CI 95% 1,05-1,53; NNH 42,98 (מספר הנבדקים שיש לטפל בכדי להשיג נזק). ניתוח רגישות יכול לכלול מומים מולדים משמעותיים, 6 (קבוצת שפעת) ו -4 (קבוצת ביקורת), שאינם קשורים לחיסונים שהתקבלו בשבוע ה -28 להיריון מספירת SAE. הניתוח מראה שוב על עודף משמעותי של SAE בקבוצת השפעת: RR 1.27; CI 95% 1,05-1,53; NNH 44,80.

הדיווחים המופשטים: "זיהומים בילודים חזקתיים היו שכיחים יותר בקרב תינוקות בקבוצה עם חיסון נגד שפעת טריפלנטית שהושבתה, מאשר בקבוצה עם חיסון רב-שנתי נגד מנינגוקוק (n = 60 לעומת n = 37; p = 0.02)" 28, ללא עם זאת, ציין בבירור כי:

• דלקות ילדות חזקות אלה היו SAE, לא זיהומים גנריים
• גם סך SAEs (שכלל מקרי מוות בילודים: 52 לעומת 37 בקבוצת הביקורת) היו גבוהים יותר באופן משמעותי בצאצאיהם של אמהות שחוסנו שפעת
• סך ה- SAE (לא רק הקטגוריות הבודדות של SAE) מהווה תוצאה "קשה" סטנדרטית.

ויכוח בינלאומי שהתגלה לגבי התוצאות השליליות האפשריות בעובר של חיסון זה בקרב נשים בהריון הוביל לניתוח מחדש של ה- RCT Matflu²⁹. החוקרים סיכמו כי "לא מצאנו השפעה חיובית של חיסון נגד שפעת טריפלנטית שלא הופעלה בהריון כנגד תוצאות לוואי בעובר." אך במציאות יעילות החיסון נטתה להיות גרועה יותר לכל אינדיקטור: מוות בעובר (יעילות -21,2% [-150,8, 41,4]), LBW (-11,1% [-42,3 , 12,5]), EMS (-9,9% [-35,6, 11,0]), PTB (-21,3% [-60,5, 8,3]). בניתוח שהוגבל לתינוקות מאמהות שנחשפו לעונת השפעת, המגמה הייתה לא פחות טובה²⁹.

מנגנון הנזק ההיפותטי אינו ברור. יתכן שיש לחץ דלקתי שקשור לחיסון זה^31-33. הלחץ הדלקתי של שפעת הוא בהחלט גדול יותר, אך היחס שיש לקחת בחשבון הוא בין 1 שפעת ל 55 חיסונים. מחקר מעניין 34 סקר 1.791.520 תינוקות שוודים שנולדו לאורך תקופה ארוכה, ומצא כי חשיפה עוברית לזיהום אמהי הייתה קשורה לסיכון מוגבר לטווח הארוך למחלות נוירו-פסיכיאטריות, אפילו לזיהומים קלים של דרכי השתן של האם (UTI). בדיון מציינים החוקרים כי "מצאנו עדויות משכנעות לכך שחשיפה עוברית לזיהום (או דלקת) כאשר האם אושפזה הגבירה את הסיכון לתינוק ... במהלך ילדותו או בגרותו ... כך לא משנה אם החשיפה הייתה זיהום אימהי קשה ... או טיפול נמרץ לטיפול נמרץ במהלך ההיריון ... התוצאות היו חזקות גם לאחר התאמה לגורם בלתי מבולבל לא ידוע בדרגה בינונית ".³⁴. בהיעדר הוכחות חזקות לתועלת ובטיחות לטווח הארוך, על עיקרון הזהירות להימנע מכל גירוי דלקתי מכוון במהלך המצב הפגיע בהריון, גם אם הכותבים³⁴ - נותרים בתוך הפרדיגמה הנוכחית - הם סיכמו על ידי הצעת מניעה ראשונית על בסיס חיסונים, או על טיפולים אנטי דלקתיים.

נראה כי יש צורך ברור ברמת RCT פרגמטית רחבה יותר, הנערכת על ידי מוסדות וחוקרים עצמאיים, עם הארכה זמנית ארוכה.³⁵. מאמר קודם הציע דרך להתגבר על "בעיות אתיות" באופן הוגן, וגייס רק נשים שנשארו מהוססות גם לאחר שקיבלו מידע מאוזן על היתרונות והחסרונות של חיסון במהלך ההיריון, במצב הידע הנוכחי.³⁵.

3.3. הערות כלליות
בהתחשב בכך שמחקרי תצפית על נשים בהריון (בדרך כלל צעירות ובריאות למדי) כפופות להטיה של החוסנים הבריאים, כדי לקדם התערבות למניעה פרמקולוגית, במיוחד בתקופה הפגיעה בהריון, רשויות בריאות הציבור לא צריכות להסתמך רק או מעל לכל למבחני תצפית^5,6,24. זה נכון עוד יותר אם עדויות הבטיחות (לא מספיקות) מ- RCTs הקיימות מראות מגמה בכיוון ההפוך והמדאיג.

במצב הידע הנוכחי, אין תמיכה בדחיפה הבינלאומית והדחיפות המוצהרת לשקול את חיסון השפעת של נשים הרות "סטנדרט של טיפול", ומונעת RCTs עצמאיים חדשים שיכולים להבהיר את הבעיה, בנושא "שיקולים". אתיקה, לא לשלול את היתרונות של חיסון לקבוצת הפלצבו ". גישה נרחבת זו מתייחסת למה שמתואר על ידי אפיסטמולוגים כמו קון³⁶כאשר מתגלים חריגות העלולות להטיל ספק בפרדיגמה דומיננטית. בשלב זה רוב הקהילה המדעית יכולה להגיב בחוסר סובלנות³⁶והגיע אפילו לבחור להתעלם מהעובדות שעלולות לפתוח במשבר פרדיגמה, ובכך למנוע את האפשרות להגיע לסינתזות מתקדמות יותר. במקום זאת, אני מסכים עם מסקנתו של פופר³⁷ שהגישה המדעית היא גישה ביקורתית, שאינה מבקשת אישורים (בלבד), אלא גם מבקשת בקרות מכריעות שיכולות להגיע לזיוף תיאוריה עכשווית, כאשר חריגות עשויות להטיל עליה ספק.

עלינו להיות זהירים מאוד לגבי תוצאות תצפית שלא אושרו על ידי כתבי RCT. דוגמא מגיעה מטיפול בתחליפי הורמונים (HRT) למניעת מצבים כרוניים אצל נשים בגיל המעבר. חישובים משוערים של הנזק הכולל לעומת תועלת לכל 10.000 נשים / שנה הקשורות ל- HRT הם: אסטרוגן + נזק ל-gestestagen 971 לעומת 65 תועלת; רק נזק לאסטרוגן 1329 לעומת 82 יתרונות^38,39. דוגמאות נוספות הן תוספי ויטמין D "לבריאות"⁴⁰, או תוספי חומצות שומן אומגה 3 למחלות לב וכלי דם⁴¹.

4. מסקנות

ה- RCTs הקיימים כיום מעלים אותות בטיחות לגבי אירועים אפשריים המאיימים על חייהן של צאצאיהם של אמהות שחוסנו נגד שפעת במהלך ההיריון. לפני שמקדמים את החיסון האוניברסלי בהריון, יש צורך בתקן RCT נרחב, עצמאי ומרגיע, הימנעות מפריע להם בשם "סיבות אתיות" ללא בסיס מספק. משתני הבטיחות שיש להעריך הם כל אירועי הלוואי ששואלים, תוך תשומת לב מיוחדת עבור ה- SAE, בתוך חלון זמן ממושך ועם שנים רבות של מעקב לאחר הפרעת העיוור הכפול, גם כדי לאתר הבדלים מתעוררים מתעוררים. לכל כיוון לטווח הארוך.

בינתיים ניתן היה להציע חיסון לנשים בהריון, אך ליידע אותן באופן מאוזן על אי הוודאות הקיימות (וגם על העובדה שמרבית תסמונות שפעת אינן נגרמות על ידי נגיף השפעת ואינן ניתנות למניעה בחיסון), כדי לאפשר באמת בחירה מושכלת והסכמה. יש להימנע או לאזן את הטענה כי צאצאיהם של אמהות שאינן מחוסנות יכולות לסבול מתוצאות חמורות, מכיוון שה- RCTs הנוכחי מראה כי ההיפך יכול להיות אפילו נכון. בנוסף, יש לקדם התנהגויות הגנה מפורטות שפורטו בעבר⁵.

ביבליוגרפיה

• 1. ארגון הבריאות העולמי. חיסונים נגד שפעת. מי עמדת העמדה. ג'נבה: ווקלי אפידמיול. נ '2012, 87, 461–476. PMID: 23210147
• 2. דמיצ'לי, ו '; ג'פרסון, ט .; פרוני, ה .; מסמרות, א .; Di Pietrantonj, C. חיסונים למניעת שפעת אצל מבוגרים בריאים. מסד הנתונים של Cochrane. 2018, CD001269. [PMID: 29388196]
• 3. סימפסון, ש; Eurich, DT; מג'ומדר, SR; פדוואל, רס; צויוקי, RT; Varney, J. Metaanalysis של הקשר בין דבקות בטיפול תרופתי ותמותה. BMJ 2006, 333, 15. [PMID: 16790458]
• 4. דורמוט, CR; פטריק, א.ר; שרנק, ווה; רייט, ג'יי.מ; גליק, RJ; סאת'רלנד, ג'.; ברוקרט, מ.א. הדבקות בסטטינים ובסיכון לתאונות: סיפור אזהרה. מחזור 2009, 119, 2051–2057. [PMID: 19349320]
• 5. דונזלי, א. חיסוני שפעת לכל הנשים ההרות? יש צורך בראיות טובות יותר. בי. ג'יי סביבה. מילואים בריאות הציבור 2018, 15, 2034; דוי: 10.3390 / ijerph15092034. [PMID: 30231471]
• 6. Donzelli, A. חיסונים נגד שפעת לכל הנשים ההרות? עד כה הראיות הפחות מוטות אינן מעדיפות זאת. חיסונים אנושיים וחסינים. 2019, דוי: 10.1080 / 21645515.2019.1568161. [PMID: 30632885]
• 7. ג'קסון, לוס אנג'לס; ג'קסון, מ.ל. נלסון, ג'יי סי; Neuzil, KM; וייס, נ.ש. עדות להטיה באומדן יעילות חיסון שפעת בקרב קשישים. בי. ג'יי אפידמיול. 2006; 35: 337-44. [PMID: 16368725]
• 8. Remschmidt, C.; ויצמן, O .; Harder, T. תדירות והשפעה של בלבול לפי אינדיקציה והטיה חוסנת בריאה במחקרים תצפיתיים המעריכים יעילות חיסון נגד שפעת: A. סקירה שיטתית. BMC Infect. דיס. 2015, 15, 429. [PMID: 26474974]
• 9. ועדת מומחים למיילדות וחולי חיסון מומחים; המרכזים לבקרת מחלות ולוועדה המייעצת לחיסון, ארצות הברית; המכללה האמריקאית למיילדות וגינקולוגים. חוות דעת הוועדה לא. 608: חיסון נגד שפעת במהלך ההיריון. Obstet. Gynecol. 2014, 124, 648–651. [PMID: 25162283]
• 10. Laenen, J.; Roelants, M .; דבליגר, ר .; Vandermeulen, C. כיסוי נגד חיסון נגד שעלת בקרב נשים הרות. חיסונים 2015, 33, 2125–2131. [CrossRef] [PMID: 25796339]
• 11. לינדקוויסט, א .; קורינצ'וק, ג'יי ג'יי; רדשו, מ .; נייט, מ. חוויות, ניצול ותוצאות הטיפול בהריון באנגליה בקרב נשים מקבוצות סוציו-אקונומיות שונות: ממצאים מתוך סקר היולדות הלאומי משנת 2010. BJOG 2015, 122, 1610–1617. [PMID: 25227878]
• 12. Vazquez-Benitez, G.; חרבנדה, EO; Naleway, AL; ליפקינד, ח .; Sukumaran, L.; מקארתי, הולנד; עומר, ס.ב. צ'יאן, ל .; שו, ש .; ג'קסון, מ.ל. ואח '. סכנה ללידה מוקדמת או לידה בגיל קטן להיריון לאחר חיסון נגד שפעת במהלך ההריון: אזהרות בעת ביצוע מחקרי תצפית רטרוספקטיבית. אמ. ג'. אפידמיול. 2016; 184: 176-186. [PMID: 27449414]
• 13. קאהן, KE; שחור, CL; דינג, ח .; וויליאמס, WW; לו, PJ; פייבלקורן, איי פי; הייברס, פ .; ד'אנג'לו, DV; כדור, ש .; פינק, קרוואנים; ואח '. כיסוי נגד חיסון נגד שפעת וטדאפ בקרב נשים הרות - ארצות הברית, אפריל 2018. MMWR Morb. מורטל. Wkly Rep. 2018, 67, 1055–1059. [PMID: 30260946]
• 14. פרוינד, ר .; לה ריי, סי; צ'ארליאר, סי .; אוונל, סי .; Truster, V.; Tréluyer, JM.; סקאלי, ד .; וויל, י .; גופינט, פ .; Launay, O.; הכנס קבוצת לימודי COFLUPREG. קובעי אי-חיסון נגד שפעת H2009N1 לשנת 1 בקרב נשים בהריון: מחקר קוהורט פרוספקטיבי. PLoS ONE 2011, 6, e20900. [PMID: 21695074]
• 15. ברוקרט, מ.א. Wyss, R.; לייטון, ג'יי.בי. Stürmer, T. שיטות לניקוי נטייה לבקרה מבלבלת במחקר לא-ניסוי. תוצרי Qual Qualasc Circ-2013, 6, 604–611. [PMID: 24021692]
• 16. מקמילן, מ.; פוריט, ק .; קרליק, ד .; עלויות, ל .; מרשל, חיסון נגד שפעת במהלך ההיריון: סקירה שיטתית של מוות בעובר, הפלה ספונטנית ותוצאות בטיחות במומים מולדים. חיסונים 2015, 33, 2108–2117. [PMID: 25758932]
• 17. גיילס, מ.ל. Krishnaswamy, S.; מקרטני, ק .; צ'נג, א. בטיחות חיסוני שפעת לא פעילים בהריון
  עבור תוצאות לידה: סקירה שיטתית. Hum Vaccin Immunother 2018, 15, 687–699. [PMID: 30380986]
• 18. Madhi, SA; קוטלנד, CL; כוונדה, ל .; וויינברג, א .; הוגו, א .; ג'ונס, ס .; אדריאן, PV; ואן Niekerk, N.; טרורניכט, פ .; אורטיז, ג'יי.אר; ואח '. חיסון נגד שפעת של נשים בהריון והגנה על תינוקותיהן. N Engl J Med 2014, 371, 918–931. [PMID: 2549428]
• 19. ג'ונג, ס .; ג'אנג, EJ; ג'ו, איי; Jang, S. השפעות של חיסון נגד שפעת אימהית על תוצאות לידה שליליות: סקירה שיטתית ומטא-אנליזה בייסית. PLoS ONE 2019, 14, e0220910. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0220910. [PMID: 31412058]
• 20. שטיינהוף, מ.כ. כץ, י. אנגלונד, ג'יי; Khatry, SK; שרסטה, ל .; קויפרס, ג'.; סטיוארט, ל .; מולאני, LC; צ'ו, הי; LeClerq, SC; ואח '. כל השנה משפיעה על חיסון במהלך ההיריון בנפאל: ניסוי שלב 4, אקראי, מבוקר פלצבו. Lancet Infect Dis 2017, 17, 981–989. [PMID: 28522338]
• 21. גרשטיין, HC; מקמוריי, ג'.; הולמן, RR מחקרים בעולם האמיתי אינם מהווים תחליף ל- RCT בביסוס היעילות. Lancet 2019, 393, 210–211. [PMID: 30663582]
• 22. Djulbegovic, B.; גלז'יו, פ .; צ'אלמרס, I. החשיבות של ניסויים אקראיים לעומת לא אקראיים. Lancet 2019, 394, 234–235. [PMID: 31448731]
• 23. וולש, LK; דונל, ג'. דודס, ל .; Hawken, S.; וילסון, ק .; בנצ'ימול, EI; צ'אקראבורי, פ .; גוטמן, א .; קווונג, ג'יי סי; מקדונלד, NE; ואח '. תוצאות בריאות של ילדים צעירים שנולדו לאמהות שקיבלו חיסון נגד שפעת H2009N1 לשנת 1 במהלך ההיריון: מחקר קוהורט רטרוספקטיבי. BMJ 2019, 366, l41–151. [PMID: 31292120]
• 24. דונצלי, א. מכתב תגובה ל: פל, ד.ב. עומר, ס.ב. אדוארדס, KM חיסון משפיע במהלך ההיריון: לקראת הערכה מאוזנת של עדויות בטיחות. Hum Vaccin Imununother 2019, 1-3. doi.org/10.1080/21645515.2019.1599679. [PMID: 31009301]
• 25. פל, ד.ב. עומר, ס.ב. אדוארדס, KM חיסון משפיע במהלך ההיריון: לקראת הערכה מאוזנת של עדויות בטיחות. Hum Vaccin Imununother 2019, 1-3. doi.org/10.1080/21645515.2019.1599679. [PMID: 31009301]
• 26. האברג, SE; Wilcox, חיסון נגד שפעת AJ בהריון. BMJ 2019, 366, l4454. [שלח מספר זיהוי (PUI) L628451203]
• 27. זמאן, ק .; רוי, אי .; Arifeen, SE; רחמן, מ .; ראקיב ר .; וילסון, אי .; עומר, ס.ב. שאהיד, NS; ברייטמן, RF; Steinhoff, MC יעילות חיסון נגד שפעת מצד האם אצל תינוקות. N Engl J Med 2008, 359, 1555–1564. [PMID: 18799552]
• 28. אדגבולה, ר .; נסין, מ .; Wairagkar, N. Immunogenicity ויעילות של חיסון נגד שפעת במהלך ההריון: מחקרים עדכניים ונמשכים. Amer J Obstetr Gynecol 2012, 207, S28–32. [PMID: 22920055]
• 29. טאפיה, ד"ר; זורע, אז; טמבורה, ב .; טגטה, אני.; פסטטי, מ.פ; קודיו, מ .; Onwuchekwa, U.; טננט, ס.מ. Blackwelder, WC; Cibibaly, F.; ואח '. חיסון אימהי עם חיסון נגד שפעת טריפלנט המונע למניעת שפעת אצל תינוקות במאלי: ניסוי שלב 4 פרוספקטיבי, מבוקר פעיל, עיוור צופה, אקראי. Lancet Infect Dis 2016, 16, 1026–1035. [PMID: 2726106]
• 30. Simões, EAF; נונס, MC; קרוסון-לינק, P; Madimabe, R .; אורטיז, ג'יי.אר; Neuzil, KM; קלוגמן, ק.פ. קוטלנד, CL; Madhi, SA ניסוי בקרה אקראית על נשים בהריון עם חיסון נגד שפעת משגשגת ונשים שליליות בעובר. חיסונים 2019, 37, 5397–5403. [PMID: 31331777]
• 31. כריסטיאן, LM; אימס, ג'יי.די; פורטר, ק .; גלאזר, ר. תגובות דלקתיות לחיסון נגד נגיף שפעת טריפלנטי בקרב נשים הרות. חיסונים 2011, 29, 8982–8987. [PMID: 21945263]
• 32. כריסטיאן, LM; פורטר, ק .; Karlsson, E .; שולץ-שרי, ש.; ג'יי, ד .; Iams, JD תגובות ציטוקינים נגד דלקת בסרום לחיסון נגד נגיף שפעת בקרב נשים במהלך ההריון לעומת אי-הריון. Am J Reprod Immunol 2013, 70, 45–53. [PMID: 23551710]
• 33. כריסטיאן, LM; פורטר, ק .; Karlsson, E .; Schultz-Cherry, S. תגובות ציטוקינים על-דלקתיות תואמות לתופעות לוואי סובייקטיביות לאחר חיסון נגד נגיף שפעת. חיסונים 2015, 33, 3360–3366. [PMID: 26027906]
• 34. אל-חדאד, BJS; יעקובסון, ב .; צ'ברה, ש .; מודזלבסקה, ד .; אולסון, א.מ. ברנייר, ר. Enquobahrie, DA; הגרברג, ח .; Östling, S.; רג'גופל, ל .; ואח '. סיכון ארוך טווח למחלות נוירופסיכיאטריות לאחר חשיפה לזיהום ברחם הרחם. JAMA פסיכיאטריה 2019, 76, 594–602. [PMID: 30840048]
• 35. דונזלי, א .; שיוואלוצ'י, א .; Giudicatti, G. השפעות לא ספציפיות של חיסונים במסגרת הכנסה גבוהה: כיצד ניתן לטפל בנושא? Hum Vaccin Immunother 2018, 14, 2904–2910. [PMID: 30019990]
• 36. קוהן, ט"ז. מבנה המהפכות המדעיות. הוצאת אוניברסיטת שיקגו, שיקגו, ארה"ב, 1962.
• 37. Popper, KR החיפוש אין סוף. אוטוביוגרפיה אינטלקטואלית (1976). ארמנדו עורך, רומא, איטליה, 1997.
• 38. כוח המשימה לשירותי מניעה בארה"ב. טיפול הורמונלי למניעה ראשונית של מצבים כרוניים אצל נשים לאחר גיל המעבר. הצהרת המלצה. JAMA 2017, 318, 2224–2233. [PMID: 29234814]
• 39. גרטלהנר, ג .; פאטל, SV; פלטנר, סי .; וובר, RP; ארוך, ר .; מוליקן, ק .; בולנד, ה .; לוקס, ל.; Viswanathan, M. טיפול הורמונלי למניעה ראשונית של מצבים כרוניים אצל נשים לאחר גיל המעבר. דו"ח ראיות וסקירה שיטתית עבור צוות המשימה לשירותי מניעה בארה"ב. JAMA 2017, 318, 2234–2249. [PMID: 29234813]
• 40. Autier, P.; בוניול, מ. פיזו, ג; מולי, פ. מצב ויטמין D ובריאות לקויה: סקירה שיטתית. Lancet Diabetes Endocrinol 2014, 2, 76–89. [PMID: 24622671]
• 41. Aung, T .; Halsey, J.; קרומהוט, ד .; גרשטיין, HC; מרציולי, ר .; טוואצי, ל .; Geleijnse, JM; ראוך, ב; נס, א; גלאן, פ; ואח '. שיתוף פעולה של ניסויי טיפול באומגה 3. קשרים של שימוש בתוסף חומצות שומן אומגה 3 עם סיכוני מחלות לב וכלי דם: מטה-אנליזה של 10 מחקרים שכללו 77 917 פרטים. JAMA Cardiol 2018, 3, 225–234. [PMID: 29387889]

• מקור: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6887964/