לה דנגה ואסונות סנופי

לה דנגה ואסונות סנופי

מאמר זה לקוח ממגזין העיתון של "Le Scienze" באוגוסט 2019. Le Scienze הוא המהדורה האיטלקית של סיינטיפיק אמריקן


בדצמבר 2015, נשיא הפיליפינים בניניו אקווינו השלישי ואחרים ניהלו משא ומתן על הסכם עם חברת התרופות סנופי לרכישת שלוש מיליון מנות של דנגווקסיה, החיסון הראשון שאושר. התוכנית הייתה לחסן מיליון תלמידים בני תשע עם שלוש מנות של החיסון כל אחד, כדי להגן עליהם מפני התוצאות הקשות ביותר של המחלה: הלם, התמוטטות איברים פנימיים ומוות.

ישנם ארבעה סוגים של נגיף הדנגה, המועברים כולם על ידי נקבות יתושי האדס, ובמיוחד A. aegypti, היונקות דם במהלך היום, כאשר אנשים אינם מוגנים על ידי רשתות יתושים. במהלך חמישים השנים האחרונות נגיפים אלו, קרובי משפחה של אלה של קדחת הנילוס המערבי, קדחת צהובה וזיקה, התפשטו בגלים באזורים הטרופיים והסובטרופיים בעולם, והגבירו את שכיחות הדנגה פי 30 והשפיעו על יותר מ -390 מיליוני אנשים בכל שנה.

לא כל מי שנדבק בנגיף דנגה חלה: שלושה מתוך ארבעה אנשים מבין אלה הנגועים בעקיצות יתושים הם אסימפטומטיים. השאר יכולים לסבול מתסמינים השייכים לאחת משלוש קבוצות:

  1. חום דומה לזה של מחלות נגיפיות רבות אחרות;
  2. "קדחת דנגי" המלווה בכאבי ראש, כאבים מאחורי העיניים, כאבים במפרקים ובעצמות ובמקרים נדירים גם דימום פנימי;
  3. והגרסה הקשה של המחלה עם קדחת המורגית של דנגה ותסמונת הלם דנגה.
דנגה מפחיד, ועובדי הבריאות במדינות מתפתחות ממתינים לחיסון כבר עשרות שנים. אבל כשהמתמחה אנטוניו דנס והרופא הילדים לאונילה דנס, שניהם אפידמיולוגים קליניים במכללה לרפואה במנילה באוניברסיטת פיליפינים, קראו את הידיעה על קמפיין החיסונים של אקווינו בעיתון הפיליפיני סטאר, הדבר הראשון שהביא אותם העלות הושפעה. עם מחיר של 3 מיליארד פזו (57,5 מיליון דולר) לאספקה ​​בלבד, קמפיין החיסונים עם דנגווקסיה היה עולה יותר מכל תוכנית החיסונים הלאומית לשנת 2015. זה היה מגיע פחות לאחוז אחד מכ -1 מיליון תושבים במדינה. ולמרות שההערכה היא כי בממוצע בפיליפינים מתו כ -105 איש בשנה, דנגי כלל לא היה בין עשרת הגורמים המובילים לתמותה. בקרב מחלות זיהומיות, דלקת ריאות ושחפת גבו קורבנות רבים נוספים.

על ידי קריאה מדוקדקת של דו"ח ביניים של חוקרים מ- Sanofi Pasteur (מחלקת החיסונים של Sanofi) על הניסויים הקליניים של Dengvaxia, דנס ודנס מצאו סיבות אחרות לדאגה.

בקרב ילדים אסיאתיים בני שנתיים עד חמש, אלו שקיבלו את החיסון היו בעלי סיכוי פי שבעים מילדים לא מחוסנים שאושפזו בשל דנגה קשה בשלוש השנים שלאחר החיסון. ניתוח מדוקדק של הנתונים העלה שלמרות שדנגווקסיה בממוצע הייתה בטוחה יותר בקרב ילדים גדולים, לא ניתן היה סטטיסטית לשלול את האפשרות שחלק מהילדים החמירו את המצב.

במרץ 2016, דנס ודנס, ואנשי מקצוע אחרים בתחום הרפואה, כתבו לשר הבריאות דאז, ג'נט גארין, והצביע כי החיסון יכול להיות מסוכן עבור חלק מהילדים וכי אולי בפיליפינים אין מספיק עובדי בריאות מוסמכים כדי לפקח על כל השפעה מזיקה על כל כך הרבה אנשים. חיסון פוטנציאלי בטוח יותר היה בפיתוח וככל הנראה שווה לחכות, טענו.

עם זאת, באותו חודש, ארגון הבריאות העולמי (WHO) העריך קבוצה מייעצת בנושא חיסונים, המספקת הנחיות לגבי נוהלי חיסון למדינות, הצהירה במסמך מידע על Dengvaxia כי אשפוזים של ילדים מחוסנים אם נצפו במשך מספר שנים, לא היו מובהקים סטטיסטית. "לא זוהו סימני בטיחות אחרים בשום קבוצת גיל" מעל גיל חמש, נכתב. הייתה "אפשרות תיאורטית" שדנגווקסיה יכולה להיות מסוכנת עבור חלק מהילדים, ונדרשו מחקרים נוספים כדי למנוע ממנה "לפגוע באמון הציבור" בחיסון. אולם היה "להכניס אותו כחלק מתוכנית החיסון השגרתית בהגדרות המתאימות", שכללה אזורים שבהם כבר הושפעו 70 אחוז מהאוכלוסייה על ידי דנגה, שם חיסון של מתבגרים טרם יכלו להפחית את האשפוזים עד 30 בשנה. מאה במשך תקופה של שלושים שנה. במסמך מדיניות אחר כך הקבוצה הצהירה כי החיסון בטוח לילדים מגיל תשע, עבורם הומלץ.

ככל הנראה הרשויות הפיליפיניות היו כה משוכנעות בבטיחותה של דנגווקסיה, עד שסנופי פסטר לא נאלצה להציג את תוצאות מחקרי התרופות. הכללת מוצר תרופות חדש בתוכנית הבריאות הלאומית ארכה בדרך כלל שלוש עד חמש שנים, אך תוכנית החיסון לדנגי הוחל מייד, באפריל 2016.

כמה ימים לאחר מכן דווח על המוות הראשון שלאחר החיסון ...

דאנס ודאנס המשיכו חודשים ארוכים בשיחות עם העיתונות ופרסמו סרטון בפייסבוק בו התבסס על תיאוריה מעורערת ביותר שראשיתה עשרות שנים קודם לכן. «חיזוק תלוי בנוגדנים» (ADE, משיפור תלוי בנוגדנים באנגלית), הורגש כי אצל ילדים שמעולם לא הושפעו בעבר על ידי דנגה, החיסון עלול להפוך את זיהום הדנגה שלאחר מכן קטלני מהרגיל. תשובת המדע הייתה אזהרה: רופאים שהשתתפו ב"די מידע "על דנגווקסיה היו אחראים לכל מוות שנגרם בגלל דנגה שהיה ניתן למנוע על ידי החיסון.


הדברים נשארו כך עד נובמבר 2017, אז גם סנופי פסטר פרסמה אזהרה: אסור היה לתת דנגווקסיה ליחידים שמעולם לא נדבקו בדנגה.

חודש לאחר מכן, ארגון הבריאות העולמי פרסם הנחיות חדשות שהמליצו על החיסון רק למי שהיה לו «זיהום מתועד קודם של דנגה». בדצמבר הפסיקו הפיליפינים את תוכנית החיסון, בעוד ההורים והעיתונות הגיבו בזעם, בהאשמות ודיווחים נוספים על מקרי מוות בילדים. באותה תקופה כבר חוסנו יותר מ 830.000 ילדים בגיל בית הספר.

המחלוקת לא האטה את ההשקה של דנגווקסיה, שאושרה כיום ביותר מ- 20 מדינות. באוקטובר 2018 הודיע ​​מנהל המזון והתרופות האמריקני כי יאיץ את הליך הבדיקה לבקשתו של סנופי פסטר לאישור דנגווקסיה. המשמעות היא שניתן היה לאשר את החיסון בארצות הברית לשימוש באזורים שבהם דנגי הוא אנדמי, כמו פורטו ריקו, לפני שהפיליפינים השלימו את החקירה על מקרי מוות של ילדים מחוסנים ולפני ש- Sanofi Pasteur פרסמה את הדו"ח הסופי. בשש שנות הניסויים הקליניים.


מחלה מרתיעה

במשך יותר מ -15 שנה מדענים ששיתפו פעולה במחקר הילדים Dengue Cohort לילדים בניקרגואה טיפלו בילדים חולים והלכו לבתיהם כדי לאסוף נתונים ודגימות דם. מתוך 6684 נבדקים, הם מצאו 618 מקרים של ילדים שסבלו מדנגה וכמעט 50 שפיתחו את המחלה בצורה קשה. על ידי חקר מעל 41.000 דגימות הדם שנלקחו במשך יותר מ 12 שנים, הם גילו תגלית מדהימה. ילדים עם ריכוז נוגדנים ספציפי (לא נמוך מספיק כדי להיות חסר תועלת, לא מספיק גבוה בכדי להציע הגנה, אך ברמה ממוצעת) היו בסיכון כמעט שמונה פעמים לחלות בקדחת המורגית של דנגה ותסמונת הלם דנגי. .

ADE מסביר את התוצאות הללו בקלות. אם בהתחלה הנוגדנים אינם קיימים או קיימים בצפיפות נמוכה מאוד, הם לא יכולים לחזק זיהום דנגי שלאחר מכן ולגרום להתקף קשה. אם קיימים נוגדנים בצפיפות גבוהה (כפי שמתרחשת מיד לאחר ההדבקה הראשונית), הם מצליחים לכסות את כל נגיף הדנגה החדש מספיק כדי להשבית אותו ולאפשר למקרופאגים להרוג אותו. אבל אם ריכוז הנוגדנים הוא שעבור האריס הוא "אזור הסכנה", לא נמוך ולא גבוה, הם יכולים להעדיף את כניסת הזחללי עם דנגווקסיה, סנופי פסטר עשה זאת רק עם 10-20 אחוז מהנבדקים . החברה טוענת שנאלצה לעבור לטריטוריה שלא נחקרה ולעקוב אחר מיטב הפרוטוקולים הידועים למדע החיסונים. "נטילת דם רק 10-20 אחוז מהנבדקים היא שגרה במחקרי חיסון רבים", אומר סו-פיינג נג, המנהל הרפואי העולמי של סנופי פסטר.

כשנחשף שיעור האשפוז המדאיג, החוקרים כבר לא הצליחו לקחת דגימות מאלפי הילדים שהשתתפו בניסויים קליניים כדי לבדוק את מצבם שקשור לדנגה לפני החיסון: הילדים כבר חוסנו. סנופי פסטר שיתפה פעולה עם אוניברסיטת פיטסבורג כדי לפתח שיטה לבדיקת ילדים שקיבלו את החיסון כדי לחפש עקבות לזיהום קודם. הערכה מחודשת זו הייתה בבסיס האזהרה שפרסמה החברה בנובמבר 2017, כך שרק מי שכבר סבל מדנגה היה צריך לקבל את דנגווקסיה.

ההמלצות הקודמות התבססו על תוצאות ניסויים קליניים ראשוניים, לפיהן דנגווקסיה הייתה בטוחה לנגיפים במקרופאגים מבלי לנטרל אותה, מה שהאיץ את ההתרבות שלה.

המאמר בו האריס תיאר את התוצאות, שפורסם ב"מדע ", היה, כדבריו של ז'אן לים, וירולוג של בית הספר לרפואה באיקאהן האמריקני בהר סיני," מחקר אלוף "שגרם לשינוי כלשהו בדעתם מהמתנגדים הנחושים ביותר של ה- ADE. ייתכן שממצאיו הבלתי צפויים הביאו לפיתרון של תעלומת החיסון.


שלט אזהרה

למען צירוף מקרים מוזר, ימים ספורים לאחר פרסום המאמר של האריס, בנובמבר 2017, פרסם סנופי פסטר את ההודעה שהציתה את זעמם של ההורים הפיליפינים: אל תשתמש בדנגווקסיה אם עוד לא סבלת מדנגה. חודש לאחר מכן, ארגון הבריאות העולמי התיישר גם הוא עם אותה עמדה וקבע כי רק מי שיכול היה להוכיח שהם כבר סבלו מדנגה בעבר היה צריך לקבל את החיסון.

זה היה אותו דבר שהלסטד חזר מאז מרץ 2016, אז פרסם ניתוח ב"חיסון "בטענה שדנגווקסיה עלולה לגרום נזק. הבעיה הייתה שלא הייתה דרך להבין בקלות אילו ילדים היו שליליים לדנגה לפני שקיבלו דנגווקסיה, מכיוון שסנופי פסטר לא אספה את המידע הזה על כל הנושאים לפני שחיסנה אותם.

"אני לא אוהב לומר" אמרתי לך זאת "- אומר האריס - אבל היה צפוי." בפגישות שונות ובוועידות טלפון ארוכות הצביע בפני חוקרי חברת סנופי פסטר כי הם לא אוספים את סוג הנתונים הנחוצים כדי להעריך את אפשרות החיסון לסכן חיי אדם. במקום לבדוק את כל הילדים כדי לבדוק אם הם סבלו מדנגה לפני שחסנו אותם עם דנגווקסיה, סנופי פסטר עשה זאת רק עם 10-20 אחוז מהנבדקים. החברה טוענת שנאלצה לעבור לטריטוריה שלא נחקרה ולעקוב אחר מיטב הפרוטוקולים הידועים למדע החיסונים. "נטילת דם רק 10-20 אחוז מהנבדקים היא שגרה במחקרי חיסון רבים", אומר סו-פיינג נג, המנהל הרפואי העולמי של סנופי פסטר.

המלצות קודמות התבססו על תוצאות ניסויים קליניים מקדימים, לפיהן Dengvaxia היה בטוח לילדים גדולים יותר. אך כפי שנחשף על ידי הבדיקות החדשות, הגיל היה קצת אינדיקטור לזיהום קודם. סביר להניח כי תשע ילדים כבר חלו במחלה מאשר ילדים בני 2-3, במיוחד באזורים שבהם דנגי הוא אנדמי, ולכן בממוצע החיסון צריך להיות בטוח עבורם. עם זאת, לא גיל הילד ולא אנדמיות המחלה הם אינדיקטורים בטוחים לקבוע מי כבר סבל מדנגה: הדרך היחידה לדעת בוודאות היא לבצע בדיקות דם. "תמיד תהיה קבוצה של ילדים בני תשע שמעולם לא היה להם דנג", אומר הלסטד.

המומחה העביר את ספקותיו בפני ארגון הבריאות העולמי בצורה ציבורית. במאמר שפורסם בכתב העת "מחלות זיהומיות" מדצמבר 2016 הוא טען כי הצהרה של הקבוצה המייעצת המייעצת לחיסונים של ארגון הבריאות העולמי אינה נכונה. הצוות אמר כי הסיכון לאשפוז לילדים בגילאי שנתיים עד חמש מגיע לשיאו בשנה השלישית לאחר החיסון ואז "נעלם". הלסטד טען כי תוצאות הניסויים ארוכי הטווח של סנופי פסטר סתרו את הטענה. לאחר ניתוח עצמאי של נתוני הניסוי, דנס, דנס ואחרים פרסמו מאמר בכתב העת Journal of Clinical Epidemiology בו נאמר כי "אין שום בסיס ביולוגי לקביעת סף בגיל תשע" שמעבר לו נניח שדנגקסיה היא בטוחה.

עם זאת, ארגון הבריאות העולמי אישר את החלטתו להמליץ ​​על החיסון לילדים גדולים יותר החיים במדינות שנפגעו באופן קשה ביותר מהמחלה. "הסקירה הייתה מאוד יסודית, שקופה ובהתאם לנהלים שפורסמו", אומר יואכים הומבך, יועץ בריאות בכיר במחלקה לחיסון, חיסונים וחומרים ביולוגיים של ארגון הבריאות העולמי. "נדונו בכמה אפשרויות המלצה אפשריות וזו שהתפרסמה בשנת 2016 הייתה העמדה עליה הגיעה הוועדה המייעצת לקונצנזוס."


המחלוקת נמשכת

ביולי 2018 פרסם סנופי פסטר ניתוח חדש לנתוני הניסויים הקליניים בשיטה שפותחה בפיטסבורג בכתב העת הרפואי New England Journal. התוצאות אישרו סיכון גבוה יותר לדנגה בצורה רצינית ואשפוז אצל ילדים "סרונגטיביים" (אלה שדם לא הראה עקבות של זיהומי דנגה קודמים) שקיבלו את החיסון לעומת אלה שלא קיבל. "החיסון מחקה באופן חלקי את הזיהום הראשון ומגביר את הסיכון לדנגה קשה במהלך זיהומים שלאחר מכן", כתבו החוקרים. למרות שתומכי ADE ניבאו את הממצאים הללו, נאמר במאמר כי "המנגנונים החיסוניים שבבסיס ממצאים אלה נותרו לא ידועים."


אובדן אמון

השלכותיה של תוכנית החיסון עדיין מהדהדות בפיליפינים. בשיחה בפני ועדת החקירה של הסנאט, הסביר אקווינו כי שכיחות קדחת הדנג במדינה גדלה בקצב מדאיג וכי היא פעלה בתקווה שדנגווקסיה תוכל למנוע את התפשטות הנגיף באזורים עירוניים צפופים. עם זאת, בפברואר האחרון המליצו גם הסנאט וגם בית הנבחרים להאשים את אקווינו, גארין ובכירים אחרים על פי חוק נגד השחיתות, בגין חריגות ברכישת אספקת החיסון וניהולו. משפחותיהם של כשלושים ילדים שנפטרו החלו בהליכים פליליים נגד גארין ופקידים פיליפינים אחרים, והאשימו אותם ברשלנות וחוסר אחריות הדומים לרצח ועינויים.

בעוד מדענים נלחמים זה בזה, הוריהם של ילדים מחוסנים אינם מסוגלים לישון בלילה, על פי אנטוניו דנס. «אמהות מודאגות מאוד, והן שואלות את עצמן: האם הבן שלי היה סרונגטיבי כשהוא מחוסן? מדוע לא אמרו לנו שזה יכול להיות מסוכן? הם מתקשרים אלינו ואומרים לנו: לבני יש שיעול, האם עלינו למהר אותו לבית החולים? נראה לי שיש לי מעט חום, האם טוב ללכת לבית הספר? ואיך אתה שומר על קור וחום של כמיליון ילדים בשליטה כדי לגלות אם זה דנגה או לא? זה סיוט לוגיסטי, וזה מה שרצינו להזהיר את משרד הבריאות. "

מכיוון שרמות הנוגדנים בילדים סרונים שליליים מחוסנים יורדות לרמת ביניים בה ADE הופך להיות יותר סביר, Halstead חושש שעם הזמן יש סיכוי גבוה יותר לאותם ילדים לפתח מקרים חמורים של דנגה אם הם נחשפים לזיהום. נכון. בהתבסס על נתונים שהתקבלו מהניסויים הקליניים של סנופי פסטר (כלומר, חמישה ילדים סרונגטיביים שחוסנו מתוך 5 אושפזו בגין דנגה, ומתוכם 1000 על צורת המחלה הקשה), הוא חישב שבפיליפינים ניתן לאשפז אותם לצורך דנגה משופרת. מהחיסון יותר מ- 2 ילדים. "אני לא מאמין למראה עיניי", הוא אומר. "מדוע סנופי לא תוהה," עכשיו לאחר שהרגשנו כל כך הרבה אנשים לרגישים ל- ADA, איך אנחנו הולכים להגן עליהם? "

סיפור זה מעלה גם שאלות קשות כיצד על חברות התרופות ורשויות הרגולציה להתקדם בהקשר של ידע מדעי המשתנה ללא הרף וקיומם של חיסונים לא מושלמים. האם זה מוסרי לסכן מיעוט כדי להגן על הרוב, כפי שמשתמע האזהרה על דנגווקסיה שפרסם ארגון הבריאות העולמי בספטמבר 2018? מי אחראי לקבל החלטות כה קשות: ארגונים מומחים עולמיים, רשויות בריאות לאומיות, רופאים הורים מושכלים, או שילוב של האפשרויות הקודמות? ומי אחראי כשדברים משתבשים?