מחקר על השימוש בחיסון נגד דלקת כבד מסוג פורמלין A בנבדקים בבני אדם פורסם לראשונה ב-1991 על ידי קבוצת מדענים במכון המחקר של צבא וולטר ריד. לפי המחקר שפורסם, מדענים הצליחו להוכיח שהחיסון המומת יכול לייצר נוגדנים נגד הפטיטיס A.⁽¹⁾ כמו כן, בשנת 1991 פורסם מחקר על שימוש בחיסון חי מוחלש נגד צהבת A המסוגל לייצר נוגדנים נגד הפטיטיס A בבני אדם.⁽²⁾ אף על פי שאף חיסון נגד צהבת A חי מעולם לא קיבל את אישור ה-FDA לשימוש בארצות הברית, חיסונים חיים מוחלשים נגד צהבת A נמצאים בשימוש הן בהודו והן בסין.⁽³⁾

Merck ו-GlaxoSmithKline המשיכו לפתח באופן עצמאי את חיסוני הפטיטיס A המומתים שלהם, ובשנת 1992 פרסמו מדעני Merck מחקר על חיסון VAQTA הפטיטיס A. המאמר שפורסם דיווח על מחקר שכלל כ-1000 ילדים בגילאי שנתיים עד 16 החיים בקהילה יהודית חסידית בצפון מדינת ניו יורק. 519 ילדים קיבלו את החיסון שהכיל 300 מק"ג של אלומיניום הידרוקסיד וטימרוסל בדילול 1:20.000, בעוד 518 ילדים קיבלו מינון "פלצבו" של 300 מק"ג של אלומיניום הידרוקסיד יחד עם דילול של 1:20.000 של תימרוסל. המחקר שפורסם דיווח על יכולתו של החיסון למנוע מקרים קליניים של זיהום בהפטיטיס A, אך גם קבע כי החוקרים לא הצליחו להוכיח שהחיסון מסוגל למנוע זיהומים תת-קליניים.⁽⁴⁾ בשנת 1994 פרסמה GlaxoSmithKline מחקר על חיסון הפטיטיס A שלה HAVRIX, ודיווחה כי החיסון יעיל ב-94% במניעת מקרים של זיהום בהפטיטיס A.⁽⁵⁾

ב-22 בפברואר 1995, HAVRIX קיבלה את אישור ה-FDA לשימוש במבוגרים וילדים מגיל שנתיים ומעלה.⁽⁶⁾ שנה לאחר מכן, חיסון הפטיטיס A של Merck, VAQTA, קיבל את אישור ה-FDA לשימוש באנשים צעירים עד גיל שנתיים.⁽⁷⁾

בדצמבר 1996 פרסמה הוועדה המייעצת של ה-CDC לנוהלי חיסונים (ACIP) את המלצותיה הראשונות לגבי השימוש בחיסון נגד צהבת A. זיהומים, כאשר המנה הראשונה מומלצת לפחות ארבעה שבועות לפני היציאה. עם זאת, הוצע לבצע בדיקת טרום חיסון לנוגדנים להפטיטיס A באנשים מבוגרים, בשל הסבירות לחשיפה מוקדמת וחסינות עכשווית להפטיטיס A. חיסון נגד צהבת A הומלץ גם לכל הילדים בגילאי שנתיים ו מבוגרים המתגוררים בקהילות עם שיעורים גבוהים של זיהום בהפטיטיס A או שבהן התרחשו התפרצויות תקופתיות. ה-CDC ציין, עם זאת, שילדים בגילאי 2 עד 10 המתגוררים בקהילות בסיכון גבוה אלו, ככל הנראה אינם זקוקים לחיסון עקב הסבירות לחשיפה קודמת וחסינות נוכחית לצהבת A.⁽⁸⁾

ב-11 במאי 2001, חיסון TWINRIX של GlaxoSmithKline, חיסון דו ערכי המכיל את חיסון HAVRIX להפטיטיס A ואת חיסון ENGERIX-B להפטיטיס B, קיבל אישור לשימוש במבוגרים החל מגיל 18, לאחר ניסויים קליניים שכללו פחות מ-2.200 מבוגרים בריאים . TWINRIX, המכיל גם אלומיניום פוספט וגם אלומיניום הידרוקסיד, תימרוסל, ניומיצין, פורמלין, שמרים ו-2-phenoxyethanol כחומר משמר, הוכרז על ידי GlaxoSmithKline כיעיל כמו מינונים נפרדים של HAVRIX ו-ENGERIX-B.^(9-10)

שיעורי ההדבקה בצהבת A ירדו מ-17.047 מקרים שדווחו ב-1999 ל-4.488 מקרים שדווחו ב-2005, למרות שיעורי חיסון נמוכים להפטיטיס A בשנת 2004, סקר החיסונים הלאומי מצא שרק 54% מהילדים בגילאי 24 עד 35 חודשים מתגוררים במדינות שבהן הפטיטיס. הומלץ על חיסון קיבלו חיסון נגד צהבת A. בנוסף, רק 27% מהילדים במדינות שבהן יש להמליץ ​​על חיסון קיבלו את החיסון. יתר על כן, רק 27% מהילדים במדינות שבהן יש לשקול חיסון חוסנו. שיעורי חיסוני ילדים בשאר המדינות דווחו עד ל-2%.13⁽¹¹⁾

בשנת 2005, הן VAQTA של Merck והן HAVRIX של GlaxoSmithKline קיבלו אישור FDA לשימוש בילדים החל מגיל שנה, ולא מגיל שנתיים.^(12-13) VAQTA של Merck קיבלה אישור לשימוש בילדים בני שנה ומעלה בעקבות ניסויים קליניים שכללו רק 706 ילדים,⁽¹⁴⁾ בעוד שה-HAVRIX של GlaxoSmithKline קיבלה אישור בעקבות ניסויים קליניים שכללו 723 ילדים מתחת לגיל שנתיים.⁽¹⁵⁾ בתחילת 2006, בעקבות אישור ה-FDA להורדת גיל המתן של שני החיסונים נגד הפטיטיס A, המליצה ACIP על חיסון שגרתי להפטיטיס A לכל הילדים, כאשר המנה הראשונה תינתן בין גיל 12 ל-23 חודשים והמנה השנייה לפחות שש חודשים אחר כך.