מגיפת השפעת של 1918-19 בתחילת המאה ה-1933 עוררה את מחקר נגיף השפעת, ובשנת 1936 בודדה שפעת מסוג A בחמוסים. בשנת XNUMX בודדה שפעת מסוג B, ומדען אוסטרלי גילה שניתן לגדל את הנגיף בביצי תרנגולות עובריות. ממצאים אלו עוררו עניין בפיתוח חיסון נגד שפעת שיפחית את התמותה במגיפות ומגיפות עתידיות.^(1-2)

החיסון הראשון לשפעת פותח בשנת 1938 וניתן לחיילים אמריקאים במהלך מלחמת העולם השנייה. מחקר משנת 1944 על חיסון השפעת החדש קבע שאמנם הוא מועיל להפחתת תחלואה בטמפרטורות מעל 37.2 מעלות צלזיוס, אך לא נראה שהוא משפיע על התוצאות הקליניות. ב-1947, הערכה נוספת של חיסון השפעת לא מצאה הבדל בתוצאות הבריאותיות בין אלו שחוסנו לאלו שלא.^(3-4)

חיסוני השפעת הראשונים הכילו רק את נגיף השפעת המומת מסוג A (חד-ערכי), אך מאז 1942 היה חיסון דו ערכי המכיל שפעת מסוג A וסוג B. חיסון ראשון זה גרם לתגובות מקומיות ומערכתיות, בעיקר בילדים. למרות עדויות מועטות ליעילות, חיסון השפעת אושר לשימוש בארצות הברית בשנת 1945.^(5-6-7-8)

כאשר התממשה מגיפת השפעת ה"אסייתית" החזויה בעונת השפעת 1957–1958, הוחל במהירות בייצור חיסון נגד זן השפעת המגיפה הזה, בתקווה שזה יגביל את התמותה ויקטין את חומרת המחלה באנשים מחוסנים. כ-40 מיליון מנות של החיסון ניתנו לאנשים בארצות הברית. עם זאת, בשל יעילות נמוכה וזמינות מוגבלת, גורמי בריאות הציבור דיווחו כי "לחיסון לא הייתה השפעה ניכרת על התקדמות המגיפה".⁽⁹⁾ ההנחה הייתה שהכישלון קשור בעיקר לחוסר זמינות של החיסון, ועד שנות ה-1960 החלו גורמי הבריאות להמליץ ​​על חיסון שגרתי לשפעת בכל שנה לקשישים ולקבוצות מסוימות בסיכון גבוה.⁽¹⁰⁾

סקירה של המלצת "חיסון שנתי נגד שפעת" זו ארבע שנים מאוחר יותר מצאה עדויות מועטות לכך לחיסון שנתי של מבוגרים ואחרים הנחשבים בסיכון גבוה לשפעת הייתה השפעה ניכרת על שיעורי התמותה הקשורים לשפעת. מחקר אקראי, כפול סמיות שנערך בשנת 1968 על ידי פקידי CDC ופורסם על ידי ארגון הבריאות העולמי (WHO) הגיע למסקנות דומות ואף הציע כי "יש להפנות את תשומת הלב לחיפוש אחר אמצעי הגנה יעיל יותר".⁽¹¹⁾ עם זאת, למרות מחקרים שהוכיחו את חוסר היעילות של חיסון השפעת, נמשכו המלצות מדיניות החיסונים הממשלתיות לחיסון השנתי.

בתחילת 1976 אושרו שני מקרים של H1N1 "שפעת החזירים" בארצות הברית, וגורמי בריאות הציבור, בשיתוף עם תעשיית התרופות, החליטו להתחיל בייצור חיסון בשל חשש שהזן החדש הזה של שפעת מסוג A לגרום למגפה דומה לזו של 1918-19. הקונגרס האמריקאי אישר 137 מיליון דולר לייצור חיסונים במטרה לחסן כמעט את כל האמריקאים לפני תחילת עונת השפעת.⁽¹²⁾

ייצור המוני של החיסון נגד שפעת החזירים לא החל עד שהקונגרס האמריקני נכנע לדרישות מחברות התרופות שדוחפות למגן אחריות למוצר שיחסום תביעות פגיעה בחיסונים שנגרמו כתוצאה מהזריקות של שפעת החזירים.⁽¹³⁾ החלטה זו הטילה ספק בבטיחות החיסון נגד שפעת החזירים, והתמיכה הציבורית בתוכנית החיסונים ההמונית החלה לדעוך.

תוכנית החיסון נגד שפעת החזירים החלה באוקטובר 1976, ובתוך שבועיים, דאגות הציבור לגבי בטיחות הובלטו כאשר שלושה קשישים מתו לאחר שחוסנו באותה מרפאה. בדצמבר 1976 דווחו מקרים רבים של אנשים משותקים עקב תסמונת גיליין-באר (GBS), שהתפתחה בעקבות חיסונים נגד שפעת החזירים, ומכיוון שלא הייתה עדות למגפת שפעת קרובה, תוכנית החיסונים נגד שפעת החזירים הייתה מבוטל.⁽¹⁴⁾

למרות נסיגה זו, הייצור של חיסוני שפעת עונתית נמשך, ובשנת 1978, החיסון המשולש הראשון לשפעת אושר לשימוש בארצות הברית לאחר שמדענים זיהו שני זנים שונים של שפעת A שהסתובבו בו זמנית. חיסון השפעת התלת-ערכי המומת החדש הכיל שני זנים של נגיף שפעת A וזן אחד של נגיף שפעת B.⁽¹⁵⁾

בשנת 1984 המליץ ​​ה-CDC על חיסון שנתי לשפעת לאנשים בסיכון גבוה, כולל מבוגרים מעל גיל 65, אנשים עם מחלות כרוניות או הפרעות מטבוליות, ואנשים המתגוררים בבתי אבות או במוסדות סיעודיים אחרים ועובדי בריאות. בזמנו, הריון לא נחשב לגורם סיכון גבוה למחלות קשות או לסיבוכים משפעת. הוועדה המייעצת לשיטות חיסון משנת 1984 (ACIP) קבעה: "הריון לא הוכח כגורם סיכון לזיהום חמור בשפעת, מלבד במגיפות הגדולות של 1918-1919 ו-1957-1958.".

עם זאת, בשנת 1997, ה-CDC עדכן את המלצות החיסון נגד שפעת כך שיכללו נשים בהריון בשליש השני או השלישי שלהן. המלצה זו נחשבה לשימוש מחוץ לתווית של החיסון מכיוון שה-FDA לא אישר את חיסון השפעת לשימוש על ידי נשים הרות.⁽¹⁶⁾ המלצת ה-CDC משנת 1997 התבססה על מידע במספר קטן של מסמכים הקשורים למגיפות השפעת של 1918-1919 ו-1957-1958, ועל כמה דיווחי מקרים ומחקרים קטנים שדיווחו על עלייה באשפוזים הקשורים לשפעת בנשים הרות.⁽¹⁷⁾

בין השנים 1999 ו-2010, ההמלצות השנתיות של הוועדה המייעצת לנוהלי חיסונים (ACIP) לחיסון נגד שפעת עונתית התרחבו במהירות, כך שיכללו עוד ועוד אוכלוסיות יעד. בשנת 2004 נוספו יילודים וילדים בגילאי 6 חודשים עד 23 חודשים.⁽¹⁸⁾ נוכחותו של תימרוסל, חומר משמר המכיל כספית המצוי בכל בקבוקוני החיסון הרב-שוני לשפעת, נדונה על ידי ACIP עקב המלצה משנת 1999 לפיה הוא יסולק מכל החיסונים הניתנים באופן שגרתי לילדים.⁽¹⁹⁾ בשנת 2004, לעומת זאת, ה-CDC הצהיר זאת "היתרונות של חיסון נגד שפעת עולים על הסיכון התיאורטי, אם בכלל, של חשיפה לתימרוסל באמצעות חיסון" ולא הומלצה כי תינוקות, ילדים או נשים בהריון יקבלו חיסון נגד שפעת ללא תימרוסל.⁽²⁰⁾

ב-26 באפריל 2009, פקידי בריאות הציבור הכריזו על מצב חירום בריאותי לאומי לאחר גילוי זן חדש של שפעת A (H1N1) שזוהה תחילה במקסיקו ולאחר מכן בארצות הברית.⁽²¹⁾ חיסון חדש נגד שפעת החזירים H1N1 אושר במהירות והומצא לציבור באוקטובר 2009, אך מחקר משנת 2011 על היעילות של חיסון שפעת החזירים H1N1 משנת 2009 מצא שיש לו פחות יעילות בסך הכל של 56% בלבד.⁽²²⁾

שוק חיסוני השפעת גדל באופן משמעותי מאז 2009 עם הצגת מספר סוגים חדשים של חיסוני שפעת ושיטות משלוח חדשות, כולל חיסונים המשתמשים בתאי חרקים ובעלי חיים לייצור במקום ביצי תרנגולת.

בשנת 2012 אישר ה-FDA את החיסון הראשון לשפעת מרובעת, המכיל שני נגיפי שפעת מסוג A ושני סוג B.⁽²³⁾ FluMist Quadrival חיסונים מרובעים מוסיפים זן נוסף של נגיף שפעת B לחיסונים תלת-ערכיים מסורתיים, המכילים שני זנים של נגיף שפעת A וזן אחד של נגיף שפעת B, במטרה לשפר את יעילות החיסון לשפעת.

החיסון הראשון לשפעת המבוסס על תאים, Flucelvax, אושר על ידי ה-FDA בשנת 2012, תוך שימוש בתאי כליה של כלבים⁽²⁴⁾ במקום עוברי עוף לייצור חיסונים.⁽²⁵⁾ בשנת 2013, פלובלוק, חיסון רקומביננטי לשפעת המשתמש בתאי זחל של תולעים צבאיות במקום עוברי עוף לייצור, אושר לשימוש במבוגרים בגילאי 18 עד 49.^(26-27-28) Flublok Quadrivalent קיבלה את אישור ה-FDA לשימוש במבוגרים מגיל 18 ומעלה ביולי 2016.⁽²⁹⁾

ב-26 ביוני 2014 המליץ ​​ה-CDC לתת את FluMist לילדים בריאים בגילאי 2 עד 8 במקום חיסוני שפעת מוזלים בהזרקה, אך שנתיים לאחר מכן, ביוני 2016, ה-CDC משך את ההמלצה על בסיס נתונים שקבעו את חוסר יעילות מוחלט של החיסון במניעת שפעת.^(30-32) ב-21 בפברואר 2018, ה-CDC החזיר ניסוח חדש של FluMist לקראת עונת השפעת 2018-2019. מחקרי יעילות החיסונים על ניסוח חדש זה של FluMist לא הושלמו, ולכן לא ידוע אם החיסון מספק הגנה מפני שפעת. ה-CDC הצביע נגד המלצה על FluMist על פני חיסוני שפעת מומתים זמינים בהזרקה, אך אמר כי ניתן לשקול זאת כאופציה במידת הצורך.⁽³²⁾

בשנת 2015, ה-FDA אישר את FLUAD, חיסון תלת ערכי לשפעת המכיל MF59, אדג'ובנט מבוסס שמן סקוואלן הממריץ יתר של המערכת החיסונית לייצר יותר נוגדנים, לשימוש במבוגרים בני 65 ומעלה.⁽³³⁾ האישור של FLUAD בוצע במעקב מהיר על ידי ה-FDA למרות חששות לגבי השימוש באדג'ובנט סקוואלן והקשר שלו עם הפרעות חיסוניות ונוירולוגיות.⁽³⁴⁾

בנוסף לגידול בסוגי חיסוני השפעת הזמינים, יצרנים הוסיפו גם שיטות משלוח חדשות. בשנת 2012 אושר החיסון התוך עורי הראשון (ניתן בין שכבות העור ולא לתוך השריר) נגד שפעת.⁽³⁵⁾ בשנת 2014, מזרק הסילון הראשון (מכשיר למתן חיסון שמשתמש בלחץ גבוה) זמין למתן חיסון נגד שפעת.⁽³⁶⁾

ככל ששוק חיסוני השפעת התרחב, גדלו גם ההמלצות לשימוש על ידי הוועדה המייעצת של ה-CDC לשיטות חיסון (ACIP).

בשנת 2010 הצביעה ACIP להמליץ ​​לכל אדם מעל גיל שישה חודשים, כולל נשים בהריון בכל שלב של ההריון, לקבל חיסון שנתי נגד שפעת. ההתוויות היחידות היו לאנשים עם היסטוריה של רגישות יתר או אנפילקסיס לביצים או לכל מרכיב אחר בחיסון נגד שפעת, או עם היסטוריה של תסמונת גיליין-באר (GBS).⁽³⁸⁾

עם זאת, בשנת 2011, ה-CDC החל להמליץ ​​על חיסון שפעת אפילו לאנשים שפיתחו בעבר כוורות בעקבות חשיפה לביצים.⁽³⁹⁾ בשנת 2016, אלרגיה לביצית כבר לא נחשבה כהתווית נגד לקבלת חיסון השפעת.⁽⁴⁰⁾

נכון לעכשיו, אלרגיה חמורה לרכיב של החיסון או היסטוריה של תגובה אלרגית מסכנת חיים לחיסון נגד שפעת קודם הן התוויות הנגד הרשמיות היחידות שאושרו על ידי CDC (סיבות רפואיות לאי התחסנות) לקבלת חיסון השפעת. היסטוריה של Guillain-Barre בתוך 6 שבועות לאחר חיסון קודם לשפעת, אלרגיה חמורה לביצית (כלומר, מצוקה נשימתית, הקאות חוזרות, אנגיואדמה, סחרחורת, טיפול באפינפרין), או "מחלה חריפה בינונית או חמורה עם או בלי חום" נחשבים כעת אמצעי זהירות חיסונים בלבד. לפי ה-CDC, אנשים עם היסטוריה של אלרגיה חמורה לביצית יכולים לקבל כל חיסון נגד שפעת המצוין לגילם ללא אמצעי בטיחות נוספים מעבר לאלו המומלצים לקבלת חיסון כלשהו.⁽⁴¹⁾

למרות המספר ההולך וגדל של חיסוני שפעת הקיימים בשוק, יעילות חיסוני השפעת לא השתפרה בהרבה עם השנים. בשנים 2003-2004 הגביר ה-CDC את מאמצי המחקר לקביעת היעילות של חיסון השפעת העונתית במניעת מקרי שפעת באנשים מחוסנים.

מאז 2004, חיסון השפעת העונתית לא הצליח למנוע שפעת בקרב מחוסנים יותר ממחצית מהזמן, עם יעילות נמוכה של 10% ב-2004/2005 ויעילות גבוהה של 60% ב-2010/2011. היעילות הממוצעת של חיסוני שפעת ב-19 עונות השפעת האחרונות הייתה פחות מ-40%.⁽⁴²⁾

סקירת הספרות הרפואית על חיסון השפעת מ-2014 של The Cochrane Collaboration מצאה הטיה בפרסום מחקר על היעילות והבטיחות של חיסון השפעת:

"סקירה קודמת של 274 מחקרי חיסון נגד שפעת בכל קבוצות הגיל (כולל רוב המחקרים בסקירה זו) הראתה קשר הפוך בין הסיכון להטיה לבין כיוון מסקנות המחקרים. המסקנות החיוביות לשימוש בחיסוני שפעת היו קשורים בסיכון גבוה יותר להטיה. במחקרים אלה, המחברים העלו טענות והסיקו מסקנות שלא נתמכו על ידי הנתונים שהוצגו. בנוסף, מחקרים במימון התעשייה נוטים יותר לקבל מסקנות חיוביות, שיתפרסמו בכתבי עת עם גורם השפעה גבוה משמעותית ושיעורי ציטוטים גבוהים יותר מאשר מחקרים שלא ממומנים על ידי התעשייה. הבדל זה אינו מוסבר לא על ידי גודל ולא על ידי איכות מתודולוגית (Jefferson 2009a). כל פרשנות של מכלול הראיות של סקירה זו צריכה להיעשות עם ממצאים אלה בחשבון. ."⁽⁴³⁾

סקירת Cochrane גם הגיעה למסקנה כי המלצות לשימוש שגרתי בחיסון נגד שפעת כאמצעי בריאות הציבור השגרתי אינן נתמכות בראיות שפורסמו וקבעה כי:

"ממצאי סקירה זו אינם מספקים ראיות לשימוש בחיסון נגד שפעת במבוגרים בריאים כאמצעי בריאות הציבור שגרתי. מכיוון שלמבוגרים בריאים יש סיכון נמוך לסיבוכים ממחלות בדרכי הנשימה, ניתן להמליץ ​​על השימוש בחיסון רק כאמצעי הגנה אינדיבידואלי מידה."⁽⁴⁴⁾

סקירת Cochrane 2018 של חיסון שפעת במבוגרים בריאים מצאה כי לחיסון השפעת עשויה להיות השפעה צנועה בלבד על הפחתת מספר המקרים של שפעת ומחלות דמויות שפעת, אך הנתונים לא היו מספיקים כדי לקבוע אם לחיסון הייתה השפעה על ימים של שפעת. החמצת עבודה או הפחתה של סיבוכי שפעת חמורים במהלך עונת השפעת.⁽⁴⁵⁾