Szczepionka Pfizera stwarza problemy alergiczne

Science 01 stycznia 2021: tom 371, wydanie 6524, str. 10-11 DOI: 10.1126 / science.371.6524.10
Jop de Vrieze
Raport Science dotyczący COVID-19 jest wspierany przez Pulitzer Center i Heising-Simons Foundation.

Polimer zawarty w „opakowaniu” mRNA może powodować rzadkie reakcje anafilaktyczne

Poważne reakcje alergiczne u co najmniej 12 osób, które otrzymały szczepionkę COVID-19 wyprodukowaną przez Pfizer i BioNTech mogą być spowodowane związkiem zawartym w pakiecie informacyjnego RNA (mRNA), który stanowi główny składnik szczepionki - twierdzą naukowcy. Podobna szczepionka mRNA opracowana przez Moderna zawiera również związek, glikol polietylenowy (PEG).

PEG nigdy wcześniej nie był używany w szczepionkach, ale jest częścią wielu leków, z których niektóre czasami wywoływały anafilaksję, reakcję zagrażającą życiu, która może powodować wysypki skórne, spadek ciśnienia krwi, duszność i bicie serca szybki. Niektórzy alergolodzy i immunolodzy uważają, że niewielka liczba osób wcześniej narażonych na PEG może mieć wysoki poziom przeciwciał przeciwko PEG, co naraża ich na ryzyko reakcji anafilaktycznej na szczepionkę.

Inni są sceptyczni co do tego związku. Jednak amerykański Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych (NIAID) zmartwił się na tyle, że zwołał kilka spotkań w zeszłym miesiącu, aby omówić reakcje z niezależnymi naukowcami, lekarzami, przedstawicielami firm Pfizer i Moderna oraz Food and Drug Administration (FDA). ). NIAID inicjuje również wspólne badanie z FDA w celu przeanalizowania odpowiedzi na szczepionki u osób, które mają wysoki poziom przeciwciał anty-PEG lub które miały już poważne reakcje alergiczne na leki lub szczepionki. „Dopóki nie dowiemy się, że rzeczywiście istnieje historia PEG, musimy bardzo uważać, aby mówić o tym jako o skończonej transakcji” - powiedział Alkis Togias, szef oddziału alergologii, astmy i biologii dróg oddechowych w NIAID.

Pfizer twierdzi również, że „aktywnie poszukuje dalszych działań”. W oświadczeniu przesłanym do Science e-mailem wskazano, że już zaleca się, aby „zawsze mieć dostęp do odpowiedniego leczenia i nadzoru” na wypadek wystąpienia anafilaksji po szczepionce.

Doniesienia o reakcjach alergicznych wzbudziły niepokój wśród potencjalnych odbiorców szczepionki. „Generalnie alergie są tak powszechne w populacji, że może to powodować oporność na szczepionki w populacji” - mówi Janos Szebeni, immunolog z Uniwersytetu Semmelweis w Budapeszcie na Węgrzech, który szeroko badał reakcje nadwrażliwości na PEG.

Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić w przypadku każdej szczepionki, ale są niezwykle rzadkie - około jedna na 1 milion dawek. Według stanu na 23 grudnia 2020 r. Stany Zjednoczone odnotowały 10 przypadków anafilaksji wśród 614.117 19 osób, które otrzymały szczepionkę COVID-16; Wielka Brytania zarejestrowała dwa. Ponieważ szczepionki mRNA firmy Pfizer i Moderna wykorzystują nową technologię, reakcje wymagają dokładnej analizy, powiedziała Elizabeth Phillips, badaczka nadwrażliwości na leki z Vanderbilt University Medical Center, która uczestniczyła w spotkaniu NIAID XNUMX grudnia. "To jest nowe".

Próby kliniczne szczepionek z udziałem dziesiątek tysięcy osób nie wykazały żadnych poważnych działań niepożądanych wywoływanych przez szczepionkę. Ale w obu badaniach wykluczono osoby z historią alergii na składniki szczepionki COVID-19; Firma Pfizer wykluczyła również osoby, które wcześniej miały poważne działania niepożądane, z jakiejkolwiek szczepionki.

Obie szczepionki COVID-19 zawierają mRNA zawinięte w nanocząstki lipidowe (LNP), które pomagają w transporcie go do komórek ludzkich, ale działają również jako adiuwant, składnik szczepionki wzmacniający odpowiedź immunologiczną. LNP są „PEGylowane” - chemicznie przyłączane do cząsteczek PEG, które pokrywają zewnętrzną część cząstek i zwiększają ich żywotność.

PEG są również używane w produktach codziennego użytku, takich jak pasty do zębów i szampony, jako zagęszczacze, rozpuszczalniki i środki zmiękczające tkaniny, i są stosowane w środkach przeczyszczających od dziesięcioleci. Coraz większa liczba biofarmaceutyków obejmuje również związki PEGylowane.

Od dawna uważano, że związki są biologicznie obojętne, ale coraz bardziej oczywiste jest, że tak nie jest. Według badań Samuela Lai, inżyniera farmaceutycznego z University of North Carolina w Chapel Hill z 72 roku, aż 2016 procent ludzi ma co najmniej niektóre przeciwciała przeciwko PEG, prawdopodobnie w wyniku ekspozycji na kosmetyki i farmaceutyki. Stwierdził, że około 7% ma wystarczająco wysoki poziom, aby predysponować je do reakcji anafilaktycznych. „W rezultacie niektóre firmy zrezygnowały z produktów PEGylowanych ze swoich rurociągów” - mówi Lai. Ale zauważa, że ​​dane dotyczące bezpieczeństwa wielu leków PEGylowanych przekonały innych, że „obawy dotyczące przeciwciał anty-PEG są przeceniane”.

Szebeni mówi, że mechanizm anafilaksji sprzężonej z PEG jest stosunkowo nieznany, ponieważ nie obejmuje immunoglobuliny E (IgE), typu przeciwciał, które powodują klasyczne reakcje alergiczne. Zamiast tego, PEG wyzwala dwie inne klasy przeciwciał, IgM i IgG, zaangażowane w gałąź wrodzonej odporności organizmu zwaną układem dopełniacza, którą Szebeni studiował przez dziesięciolecia.

W 1999 roku, pracując w Walter Reed Army Institute of Research, Szebeni opisał nowy typ reakcji wywołanej lekiem, który nazwał pseudoalergią związaną z aktywacją dopełniacza (CARPA), niespecyficzną odpowiedzią immunologiczną na leki oparte na nanocząsteczkach. często PEGylaty, które są błędnie rozpoznawane przez układ odpornościowy jako wirus. Uważa on, że CARPA wyjaśnia ciężkie reakcje anafilaktoidalne sporadycznie wywoływane przez niektóre leki z grupy PEGylowanych, w tym antyrakowy Doxil i pegniwakoginę, eksperymentalny koagulant, którego badanie III fazy zostało przerwane w 2014 r. Po tym, jak niektórzy uczestnicy rozwinęli ciężkie reakcje alergiczne i jeden umarł.

Niektórzy naukowcy uważają, że PEGylowane nanocząsteczki mogą powodować problemy poprzez mechanizm inny niż CARPA. W listopadzie Phillips i współpracownicy opublikowali artykuł pokazujący, że osoby, które doznały reakcji anafilaktycznej na leki PEGylowane, miały w końcu przeciwciała IgE przeciwko PEG, co sugeruje, że mogą one być zaangażowane, a nie IgG i IgM. Inni naukowcy wcale nie są przekonani, że PEG jest zaangażowany. „Istnieje wiele przesady, jeśli chodzi o ryzyko wystąpienia PEG i CARP” - mówi Moein Moghimi, badacz nanomedycyny z Uniwersytetu w Newcastle, który podejrzewa, że ​​reakcje wywołuje bardziej konwencjonalny mechanizm. „Podajesz adiuwant w miejscu wstrzyknięcia, aby pobudzić lokalny układ odpornościowy. Zdarza się, że niektórzy ludzie doświadczają zbyt dużej stymulacji, ponieważ mają stosunkowo dużą liczbę lokalnych komórek odpornościowych”.

Inni zauważają, że ilość PEG w szczepionkach mRNA jest o rząd wielkości mniejsza niż w większości PEGylowanych leków. I chociaż leki te są często podawane dożylnie, dwie szczepionki COVID-19 są wstrzykiwane do mięśnia, co prowadzi do opóźnionej ekspozycji i znacznie niższego poziomu PEG we krwi, gdzie znajduje się większość przeciwciał. anty-PEG.

Jednak firmy zajmujące się szczepionkami były świadome ryzyka. W prospekcie giełdowym z 2018 r. Moderna dostrzegła możliwość „reakcji na PEG ze strony niektórych lipidów lub PEG w inny sposób związanych z LNP”. We wrześniowym artykule badacze BioNTech zaproponowali alternatywę dla PEG do dostarczania terapeutycznego mRNA, zauważając, że „PEGylacja nanocząstek może również mieć znaczące wady w zakresie aktywności i bezpieczeństwa”. Katalin Karikó, pionier szczepionek mRNA i starszy wiceprezes BioNTech, powiedziała, że ​​rozmawiała z Szebeni, czy PEG w szczepionce może stanowić problem. Zgodzili się, że biorąc pod uwagę małą ilość lipidów i podanie domięśniowe, ryzyko jest znikome. Karikó podkreślił, że na podstawie tego, co wiemy do tej pory, ryzyko jest nadal niskie. „Wszystkie szczepionki niosą ze sobą pewne ryzyko. Ale korzyści ze szczepionki przewyższają ryzyko” - mówi.

Naukowcy, którzy uważają, że PEG może być winowajcą, zgadzają się i podkreślają, że szczepienia powinny być kontynuowane. „Musimy się zaszczepić” - mówi Phillips. „Musimy spróbować ograniczyć tę pandemię”. Potrzebnych jest jednak więcej danych na temat skutków ubocznych, dodaje: „Te kilka następnych tygodni w USA będzie niezwykle ważne w określeniu dalszych działań”.