Peter Doshi: Vacinas Pfizer e Moderna “95% eficazes” - precisamos de mais detalhes e dados brutos.
Cinco semanas atrás, quando levantei questões sobre os resultados dos testes da vacina Covid-19 da Pfizer e Moderna, tudo que era de domínio público eram os protocolos do estudo e alguns comunicados à imprensa. Hoje, dois documentos e aproximadamente 400 páginas de dados resumidos estão disponíveis na forma de vários relatórios enviados por e para o FDA antes do lançamento pela agência da vacina de mRNA de cada empresa para autorização de emergência. Embora alguns dos detalhes adicionais sejam reconfortantes, outros não. Aqui, descrevo novas preocupações sobre a confiabilidade e a importância dos resultados de eficácia relatados.
"Suspeito de covid-19"
A atenção estava totalmente voltada para os excelentes resultados de eficácia: a Pfizer relatou 170 casos de Covid-19, dividido em 8 no grupo de indivíduos vacinados e 162 entre aqueles designados para o placebo. Mas esses números foram reduzidos por uma categoria chamada “suspeitos de Covid-19” - ou seja, aqueles com sintomas de Covid-19 não confirmados pelo teste de PCR. De acordo com o relatório de vacina da FDA da Pfizer, houve 3410 casos totais de 'Covid-19 suspeito, mas não confirmado' na população geral do estudo e desses 1594 ocorreram no grupo da vacina contra 1816 no grupo do placebo.
Com 20 vezes mais casos suspeitos do que casos confirmados, esta categoria de pacientes não pode ser ignorada simplesmente porque não houve resultado de teste de PCR positivo.
Na verdade, isso torna o entendimento ainda mais urgente. Uma estimativa aproximada da eficácia da vacina contra o desenvolvimento de sintomas de Covid-19, com ou sem um resultado de teste PCR positivo, representaria uma redução de risco relativo de 19% (ver nota de rodapé) - muito abaixo do Limite de eficácia de 50% exigido pelas autoridades regulatórias para autorização.
Mesmo após a remoção dos casos que ocorreram dentro de sete dias da vacinação (409 na vacina Pfizer vs 287 no placebo), que deve incluir a maioria dos sintomas devido à reatogenicidade da vacina de curto prazo, a eficácia da vacina permanece baixa e atinge 29%. (veja notas de rodapé).
Se muitos ou a maioria desses casos suspeitos tivessem ocorrido em pessoas que tiveram um resultado falso positivo no teste de PCR, isso implicaria em uma redução dramática na eficácia da vacina. Mas, considerando que doenças semelhantes à gripe sempre tiveram uma variedade de causas - rinovírus, vírus da influenza, outros coronavírus, adenovírus, vírus sincicial respiratório, etc. - alguns ou muitos dos casos suspeitos de covid-19 podem ser atribuídos a diferentes agentes causadores. .
Mas por que a etiologia deve ser considerada? Se "suspeita de covid-19" tivesse essencialmente o mesmo curso clínico dos casos confirmados de covid-19, então "suspeita mais confirmada" poderia constituir um desfecho clínico mais significativo do que os casos confirmados de Covid-19 isoladamente.
No entanto, se os casos confirmados foram em média mais graves do que os casos suspeitos, devemos ainda considerar que, em última análise, não é a gravidade clínica média que é relevante, mas a incidência de hospitalizações.
Com 20 vezes mais casos suspeitos do que confirmados, e com ensaios não projetados para avaliar se as vacinas podem interromper a transmissão viral, uma análise da gravidade da doença, independentemente do agente causador - ou seja, taxas de hospitalização, Casos de UTI e mortes entre os participantes do estudo - parece o menos a ser feito, e é a única maneira de avaliar a verdadeira capacidade das vacinas de conter a pandemia.
É claro que dados são necessários para responder a essas perguntas, mas o relatório de 92 páginas da Pfizer não mencionou os 3410 casos de suspeita de Covid-19. Nem mesmo sua publicação no New England Journal of Medicine. Nem qualquer um dos relatórios sobre a vacina Moderna. A única fonte que parece ter relatado isso é a revisão da FDA sobre a vacina da Pfizer.
Os 371 indivíduos excluídos da análise de eficácia da vacina Pfizer.
Outra razão pela qual precisamos de mais dados é analisar um detalhe inexplicável identificado em uma tabela da revisão da FDA da vacina Pfizer: 371 indivíduos foram excluídos da análise para a avaliação de eficácia para "desvios importantes do protocolo dentro ou antes 7 dias após a segunda dose ". O que é preocupante é o desequilíbrio entre os grupos randomizados no número desses indivíduos excluídos: 311 do grupo da vacina versus 60 do placebo. (Em contraste, nos ensaios Moderna, apenas 36 participantes foram excluídos da análise de eficácia para "desvios de protocolo importantes" - 12 grupos de vacinas versus 24 grupos de placebo.)
Quais foram esses desvios de protocolo no estudo da Pfizer e por que cinco vezes mais participantes do grupo de vacina foram excluídos? O relatório da FDA não diz isso, e essas exclusões são difíceis de detectar, mesmo no relatório da Pfizer e na publicação do jornal.
Medicamentos para dor e febre, desmascaramento e comitês de avaliação de eventos primários.
No mês passado, expressei minha preocupação com o papel potencial de confusão dos analgésicos e antipiréticos no tratamento dos sintomas. Tenho especulado que alguns medicamentos podem mascarar os sintomas, levando à subdetecção de casos de Covid-19, provavelmente mais entre pessoas que receberam a vacina na tentativa de prevenir ou tratar eventos adversos. No entanto, parece que essa capacidade de confundir os resultados é bastante limitada: mesmo que os resultados indiquem que esses medicamentos foram tomados entre 3 e 4 vezes mais no grupo da vacina do que no grupo do placebo (pelo menos no que diz respeito Vacina da Pfizer, Moderna não destacou isso claramente no relatório), seu uso provavelmente se concentrou na primeira semana após a administração da vacina, a fim de amenizar eventos adversos locais no local da injeção e os sistêmicos.
Mas as curvas de incidência cumulativa indicam uma taxa bastante constante de casos confirmados de covid-19, com datas de início dos sintomas estendendo-se bem além de uma semana após a administração.
Dito isso, a maior taxa de uso de drogas no braço vacinado fornece mais de um motivo de preocupação sobre a exposição não oficial.
Dada a reatogenicidade das vacinas, é difícil imaginar que os participantes e pesquisadores não imaginassem em que grupo estavam.
O desfecho primário em estudos é bastante subjetivo, tornando o duplo-cego uma questão importante. Porém, nem o FDA nem as empresas parecem ter investigado formalmente a confiabilidade do procedimento duplo-cego e seu efeito nos resultados relatados.
Também não sabemos o suficiente sobre os processos das comissões de avaliação de eventos primários que contaram os casos covid-19.
Eles desconheciam as informações sobre os sintomas e títulos de anticorpos do paciente na primeira semana após a vacinação? Que critérios eles usaram e por que, com um evento primário consistindo em um resultado relatado pelo paciente (sintomas de Covid-19) e um resultado de teste de PCR, esse tipo de comitê era mesmo necessário? Também é importante entender quem fazia parte desses comitês. Embora a Moderna tenha nomeado seu comitê de avaliação de quatro membros - todos médicos afiliados à universidade - o protocolo da Pfizer afirma que três funcionários da Pfizer trabalharam lá. Sim, membros da equipe da Pfizer.
Eficácia da vacinação em pessoas que já tomaram Covid?
Os indivíduos com infecção anterior conhecida por SARS-CoV-2 ou um diagnóstico prévio de Covid 19 foram excluídos dos estudos Moderna e Pfizer. No entanto, 1125 (3,0%) e 675 (2,2%) participantes nos ensaios Moderna e Pfizer, respectivamente, foram considerados positivos no início do estudo.
A segurança e eficácia da vacina nesses participantes não tem recebido muita atenção, mas como porções cada vez maiores da população de muitos países podem ser "pós-Covid", esses dados parecem importantes - e ainda mais porque o CDC dos EUA recomenda oferecer a vacina “independentemente da história de infecção anterior sintomática ou assintomática por SARS-CoV-2”.
Isso está de acordo com as conclusões da agência em relação à vacina Pfizer tendo uma eficácia ≥92% e "nenhuma preocupação particular de segurança" em pessoas com infecção anterior por SARS-CoV-2.
De acordo com meus cálculos, a Pfizer relatou 8 casos de Covid-19 confirmados sintomáticos em pessoas que eram positivas para SARS-CoV-2 no início do ensaio (1 no grupo da vacina, 7 no grupo do placebo, de acordo com as diferenças entre as Tabelas 9 e 10) e Moderna, 1 caso (grupo placebo, tabela 12). Mas com apenas 4 a 31 reinfecções documentadas em todo o mundo, como poderia haver nove casos confirmados de Covid-19 entre aqueles infectados com SARS-CoV-2 no início do ensaio, em estudos de dezenas de milhares, com acompanhamento média de dois meses? Isso é representativo da eficácia significativa da vacina, como o CDC parece ter alegado? Ou poderia ser outra coisa, como prevenir os sintomas de Covid-19, possivelmente com a vacina ou o uso de medicamentos que suprimem os sintomas, e nada a ver com a reinfecção? "
Precisamos de dados brutos.
Abordar as muitas questões em aberto sobre esses estudos requer acesso a dados brutos. Mas nenhuma empresa parece ter compartilhado os dados com terceiros até agora.
A Pfizer afirma que disponibilizará os dados "mediante solicitação e sujeitos a revisão". Isso evita tornar os dados publicamente disponíveis, mas pelo menos deixa a porta aberta. Até que ponto não está claro, já que o protocolo do estudo diz que a Pfizer começará a disponibilizar dados 24 meses após a conclusão dos estudos.
A declaração da Moderna sobre o compartilhamento de dados afirma que “os dados podem estar disponíveis mediante solicitação assim que o estudo for concluído”. Isso se traduz no segundo semestre de 2022, pois o acompanhamento está previsto para dois anos.
As coisas podem não ser diferentes para a vacina Oxford / AstraZeneca, que prometeu dados do paciente "quando o estudo estiver completo". E para a vacina russa Sputnik V, ClinicalTrials.gov diz que não há compartilhamento planejado de dados de participantes.
No entanto, a Agência Europeia de Medicamentos e a Health Canada podem compartilhar dados para qualquer vacina autorizada muito antes. A EMA já se comprometeu a publicar os dados apresentados pela Pfizer em seu site "no devido tempo", assim como a Health Canada.
Pedro Doshi, editor associado, The BMJ
Conflitos de interesse: Tenho me dedicado à divulgação pública de protocolos de testes de vacinas e co-assinado cartas abertas pedindo independência e transparência no processo de tomada de decisão relacionado à vacina covid-19.
Notas de rodapé.
Os cálculos neste artigo são os seguintes: 19% = 1 - (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 - (8 + 1594 - 409) / (162 + 1816 - 287) Ignorei os denominadores porque são semelhantes nos grupos.