Alumínio adjuvante

Toxicidade do alumínio adjuvante

Toxicidade do alumínio adjuvante

Int J Environ Res Saúde Pública. 2019 16 de junho; 16 (12). pii: E2129. 

Alumínio no tecido cerebral na epilepsia: um relato de caso de Camelford.

Molde MCottle J.Exley C.

Introdução: A exposição humana ao alumínio é um problema crescente. Em 1988, a população da cidade Cornish de Camelford foi exposta a níveis excessivamente altos de alumínio em seu abastecimento de água potável. Aqui, fornecemos evidências de que o alumínio desempenhou um papel na morte de um residente de Camelford após o desenvolvimento de epilepsia de início tardio. (2) Resumo do caso: medimos o conteúdo de alumínio do tecido cerebral neste indivíduo e demonstramos acúmulos significativos de alumínio no hipocampo (4.35 (2.80) µg / g de peso seco) e no lobo occipital (2.22 (2.23) µg / g peso seco, média, DP, n = 5), sendo o último associado a calcificações anormais. A microscopia de fluorescência específica de alumínio confirmou a presença de alumínio em ambos os tecidos e fez a observação consistente de células gliais carregadas de alumínio em estreita proximidade com células ricas em alumínio / detritos neuronais. Essas observações suportam um componente inflamatório neste caso de epilepsia de início tardio. O vermelho Congo falhou em identificar quaisquer depósitos amilóides em qualquer tecido, enquanto a tioflavina S mostrou extensas patologias de tau extracelular e intracelular. (3) Discussão: Apresentamos os primeiros dados mostrando o alumínio no tecido cerebral na epilepsia e sugerimos, à luz de evidências complementares da literatura científica, as primeiras evidências de que o alumínio desempenhou um papel no advento deste caso de epilepsia adulta de início tardio.

https://www.mdpi.com/1660-4601/16/12/2129/htm


Química Frontal. 2017 9 de janeiro; 4: 48. 

 

Da garrafa de estoque à vacina: elucidando as distribuições de tamanho de partícula de adjuvantes de alumínio usando dispersão dinâmica de luz.

Shardlow E1, Molde M1, Exley C.1.

As propriedades físico-químicas dos sais de alumínio são os principais determinantes de sua adjuvanticidade resultante in vivo, quando administrados como parte de uma vacina. Embora existam ligações entre o tamanho da partícula e a eficácia da resposta imune, a literatura limitada que caracteriza diretamente o PSD de adjuvantes de alumínio tem impedido a elucidação de tal relação para esses materiais. Portanto, este estudo comparativo foi realizado para monitorar o PSD de adjuvantes de alumínio ao longo do processo de formulação da vacina usando DLS. Uma proporção significativa das suspensões de estoque estava altamente aglomerada (> 9 μm) e Alhydrogel® exibiu o menor tamanho médio (2677 ± 120 nm) em comparação com Adju-Phos® ou Imject alum® (7152 ± 308 e 7294 ± 146 nm, respectivamente ), apesar de seu grande índice de polidispersidade (PDI). A diluição desses materiais induziu algum grau de desagregação em todas as amostras, sendo o Adju-Phos® o mais afetado. A presença de BSA fez com que o tamanho médio de Alhydrogel® aumentasse, mas essas tendências não foram evidentes quando as vacinas modelo foram formuladas com Adju-Phos® ou Imject alum®. No entanto, Alhydrogel® e Adju-Phos® exibiram tamanhos medianos comparáveis ​​na presença desta proteína (4194 ± 466 e 4850 ± 501 nm, respectivamente) com Imject alum® sendo consideravelmente menor (2155 ± 485 nm). Esses resultados sugerem que o PSD de adjuvantes de alumínio é muito influenciado pela diluição e pelo grau de adsorção de proteína experimentado na própria vacina. O tamanho do complexo antígeno-adjuvante resultante pode ser importante para seu reconhecimento imunológico e subsequente eliminação do local da injeção.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5220009/


Morphologie 100, 160–161. (2016). 

Baixas concentrações de adjuvante de hidróxido de alumínio, formando agregados de tamanho limitado, induz seletivamente aumento cerebral de alumínio e neurotoxicidade a longo prazo em camundongos.  

Crépeaux G., Eidi H., David MO, Giros B., Authier FJ, Exley C., et al.

Antecedentes: Hidróxido de alumínio (alúmen) há muito é adicionado como um adjuvante de vacinas. Consiste em nanopartículas formando agregados. Biopersistência inesperada de agregados de alúmen de longa duração foi encontrada nas células do sistema imunológico de pacientes com fadiga crônica, disfunção cognitiva, mialgias e disimunidade [1][2]. Documentamos em camundongos a translocação lenta de agregados de alume capturados por células da linhagem de monócitos do músculo injetado para o cérebro [3][4][5]. Aqui, a função cerebral e a concentração de alumínio (Al) foram examinadas muito após as injeções.

Métodos: Alhydrogel® foi injetado no músculo TA em camundongos CD1 fêmeas adultas em 3 doses variando de 133 a 800 μg Al / kg. Oito testes validados foram usados ​​para avaliar o desempenho cognitivo e motor 180 dias após a injeção. Os cérebros foram coletados para determinação do nível de Al e imunohistoquímica Iba-1.

Resultados: Foi observado um padrão neuro-toxicológico incomum limitado a doses mais baixas de alúmen. Mudanças neurocomportamentais, incluindo diminuição dos níveis de atividade e alteração do comportamento de ansiedade, foram documentadas em animais expostos às duas doses mais baixas (133 e 200 μg Al / kg), mas não na dose mais alta (800 μg Al / kg), em comparação com os controles . De forma consistente, os níveis cerebrais de Al aumentaram em animais expostos às doses mais baixas. Aumento de células microgliais foi encontrado na amígdala do grupo 200 μg Al / kg. Curiosamente, as suspensões injetadas correspondentes às duas doses mais baixas continham agregados muito menores (1.50-1.75 μm) em comparação com a dose mais alta (4.70 μm).

Conclusão: As partículas de alume injetadas no músculo podem induzir efeitos neurotóxicos e acúmulo cerebral de Al seis meses após a injeção em camundongos. Os efeitos neurotóxicos são restritos a suspensões de baixa concentração, formando pequenos agregados de partículas. Sabe-se que esses agregados do tamanho de bactérias são capturados seletivamente por células da linhagem de monócitos. Este estudo sugere fortemente que, em contraste com o paradigma "a dose torna o veneno" da toxicologia clássica, a toxicologia do alume obedece às regras específicas da toxicologia de pequenas partículas, merecendo, portanto, uma profunda reavaliação. (Este estudo foi apoiado pela ANSM).


Toxicologia. 2017 Jan 15;375:48-57. 

Resposta à dose não linear de partículas adjuvantes de hidróxido de alumínio: Neurotoxicidade seletiva em baixas doses.

Crepeaux G1, Eidi H.2, David MO3, Baba Amer Y4, e Tzavara5, giroscópios B5, Autier FJ4, Exley C.6, Shaw CA7, Cadusseau J.8, Gherardi RK4.

Alumínio (Al) oxihidróxido (Alhydrogel®), o principal adjuvante licenciado para vacinas humanas e animais, consiste em nanopartículas primárias que se aglomeram espontaneamente. Preocupações sobre sua segurança surgiram após o reconhecimento de sua biopersistência inesperadamente longa dentro das células do sistema imunológico em alguns indivíduos, e relatos de síndrome de fadiga crônica, disfunção cognitiva, mialgia, disautonomia e características autoimunes / inflamatórias temporariamente ligadas a múltiplas administrações de vacinas contendo Al. Experimentos com camundongos documentaram sua captura e transporte lento por células da linhagem de monócitos do músculo injetado aos órgãos linfóides e, eventualmente, ao cérebro. O presente estudo teve como objetivo avaliar a função cerebral de camundongos e a concentração de Al 180 dias após a injeção de várias doses de Alhydrogel® (200, 400 e 800μg Al / kg de peso corporal) no músculo tibial anterior em camundongos CD1 fêmeas adultas. O desempenho cognitivo e motor foi avaliado por 8 testes validados, ativação microglial por imunohistoquímica Iba-1 e nível de Al por espectroscopia de absorção atômica em forno de grafite. Foi observado um padrão neuro-toxicológico incomum limitado a uma dose baixa de Alhydrogel®. Alterações neurocomportamentais, incluindo diminuição dos níveis de atividade e alteração do comportamento do tipo ansiedade, foram observadas em comparação com os controles em animais expostos a 200μg Al / kg, mas não a 400 e 800μg Al / kg. De forma consistente, o número microglial apareceu aumentado no prosencéfalo ventral do grupo de 200μg Al / kg. Os níveis cerebrais de Al aumentaram seletivamente em animais expostos à dose mais baixa, enquanto os granulomas musculares desapareceram quase completamente em 6 meses nesses animais. Concluímos que Alhydrogel® injetado em dose baixa no músculo de camundongo pode induzir seletivamente o acúmulo cerebral de Al a longo prazo e efeitos neurotóxicos. Para explicar esse resultado inesperado, um caminho que poderia ser explorado no futuro está relacionado ao tamanho do adjuvante, uma vez que as suspensões injetadas correspondendo à dose mais baixa, mas não às doses mais altas, continham exclusivamente pequenos aglomerados na faixa de tamanho de bactérias conhecido por favorecer captura e, presumivelmente, transporte por células de linhagem de monócitos. Em qualquer caso, a visão de que a neurotoxicidade do Alhydrogel® obedece à regra "a dose faz o veneno" da toxicidade química clássica parece excessivamente simplista.


NPJ Vaccines. 2018 Oct 10; 3: 51. 

Otimizando a utilização de adjuvantes de alumínio em vacinas: você pode apenas conseguir o que deseja.

Hogen Esch H1,2, O'Hagan DT3, Raposa CB4,5.

Os adjuvantes contendo alumínio têm sido usados ​​por mais de 90 anos para aumentar a resposta imunológica às vacinas. Trabalhos recentes avançaram significativamente nossa compreensão das propriedades físicas, químicas e biológicas desses adjuvantes, oferecendo informações importantes sobre os mecanismos subjacentes. Dado o sucesso a longo prazo dos adjuvantes de alumínio, acreditamos que eles devem continuar a representar o "padrão ouro" com o qual todos os novos adjuvantes devem ser comparados. Novas vacinas candidatas que requerem adjuvantes para induzir uma resposta imune protetora devem primeiro ser avaliadas com adjuvantes de alumínio antes que outras abordagens mais experimentais sejam consideradas, uma vez que o uso de adjuvantes estabelecidos facilitaria o desenvolvimento clínico e a via regulatória. No entanto, o uso contínuo de adjuvantes de alumínio requer uma avaliação de suas complexidades, em combinação com o acesso ao conhecimento necessário para otimizar as formulações de vacinas. Neste artigo, revisaremos as propriedades dos adjuvantes de alumínio e destacaremos os elementos que são críticos para otimizar o desempenho da vacina. Discutiremos como outros componentes (excipientes, ligantes de TLR, etc.) podem afetar a interação entre adjuvantes e antígenos e impactar a potência das vacinas. Esta revisão fornece um recurso e um guia que, em última análise, contribuirá para o desenvolvimento bem-sucedido de vacinas mais novas, eficazes e seguras

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6180056/


Int J Environ Res Saúde Pública. 2019 24 de abr; 16 (8). pii: E1459. 

Alumínio intracelular em células inflamatórias e gliais na angiopatia amilóide cerebral: um relato de caso.

Molde MCottle J.Rei AExley C.

Introdução: Em 2006, relatamos níveis muito elevados de alumínio no tecido cerebral em um caso incomum de angiopatia amilóide cerebral (CAA). O indivíduo em questão foi exposto a níveis extremamente elevados de alumínio na água potável devido a um notório incidente de poluição em Camelford, Cornwall, no Reino Unido. O recente desenvolvimento da microscopia de fluorescência específica do alumínio permitiu agora a identificação da localização do alumínio neste cérebro. (2) Resumo do caso: usamos microscopia de fluorescência específica de alumínio em paralelo com a coloração com vermelho do Congo e luz polarizada para identificar a localização de alumínio e amilóide no tecido cerebral de um indivíduo que morreu de um caso raro e incomum de CAA. O alumínio era quase exclusivamente intracelular e predominantemente em células inflamatórias e gliais, incluindo microglia, astrócitos, linfócitos e células que revestem o plexo coróide. A coloração complementar com vermelho do Congo demonstrou que o alumínio e a amilóide não estavam co-localizados nestes tecidos. (3) Discussão: A observação de alumínio predominantemente intracelular nesses tecidos era nova e algo semelhante só havia sido observado anteriormente em casos de autismo. Os resultados sugerem um forte componente inflamatório neste caso e apóiam um papel para o alumínio neste caso raro e incomum de CAA.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6518255/pdf/ijerph-16-01459.pdf


Alergia Asma Clin Immunol. 2018 Nov 7; 14: 80. 

Desvendando o enigma: elucidando a relação entre as propriedades físico-químicas dos adjuvantes à base de alumínio e seus mecanismos imunológicos de ação.

Shardlow EMolde MExley C.

Os sais de alumínio são, de longe, os adjuvantes mais comumente usados ​​nas vacinas. Existem apenas dois sais de alumínio que são usados ​​em vacinas clinicamente aprovadas, Alhydrogel® e AdjuPhos®, enquanto o novo adjuvante de alumínio usado em Gardasil® é uma versão sulfatada deste último. Nós investigamos as propriedades físico-químicas desses dois adjuvantes de alumínio e, especificamente, em ambientes que se aproximam dos veículos vacinais e da composição dos locais de injeção. Além disso, usamos uma linha de células monocíticas para estabelecer a relação entre suas propriedades físico-químicas e sua internalização e citotoxicidade. Enfatizamos que os adjuvantes de alumínio usados ​​em vacinas clinicamente aprovadas são química e biologicamente diferentes, com papéis potencialmente distintos concomitantemente nos eventos adversos relacionados à vacina.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6223008/pdf/13223_2018_Article_305.pdf


Veterinário Pathol. 2019 May;56(3):418-428. 

Granulomas Após Injeção Subcutânea Com Produtos Contendo Adjuvante De Alumínio Em Ovinos.

Asin J1, Molin J1, Perez M.2, Pinczowski P.1, Gimeno M.1, Navascués N3, Muniesa A1, de Blas I1, Lacasta D1, Fernandez A1, de Pablo L.4, Molde M5, Exley C5, de Andrés D4, Rainha R4, Lujan L1.

O uso de vacinas incluindo adjuvantes à base de alumínio (Al) é comum entre pequenos ruminantes e outros animais. Eles estão associados ao aparecimento de nódulos transitórios no local da injeção, correspondentes a granulomas. Este estudo tem como objetivo caracterizar a morfologia desses granulomas, compreender o papel do adjuvante Al na sua gênese e estabelecer a presença do metal nos linfonodos regionais. Um total de 84 cordeiros machos castrados foram selecionados e divididos em 3 grupos de tratamento de 28 animais cada: (1) vacina (contendo adjuvante à base de Al), (2) apenas adjuvante e (3) controle. Um total de 19 injeções subcutâneas foram realizadas em um período de 15 meses. Granulomas e linfonodos regionais foram avaliados por meios clínico-patológicos. Todos os cordeiros vacinados e 92.3% dos cordeiros apenas com adjuvante apresentaram granulomas no local da injeção; os granulomas foram mais numerosos no grupo que recebeu a vacina. A cultura bacteriana em granulomas sempre foi negativa. Histologicamente, os granulomas do grupo vacinado apresentaram maior grau de severidade. Al foi especificamente identificado por coloração lumogalião em granulomas e nódulos linfáticos. O conteúdo médio de Al foi significativamente maior (P <001) nos gânglios linfáticos do grupo da vacina (82.65 μg / g) em comparação com os grupos apenas com adjuvante (2.53 μg / g) e controle (0.96 μg / g). A microscopia eletrônica de transmissão de varredura demonstrou agregados de Al dentro dos macrófagos na vacina e nos grupos apenas com adjuvante. Nestes dois grupos, os adjuvantes à base de Al induzem granulomas subcutâneos estéreis e persistentes com translocação de Al induzida por macrófagos para os nódulos linfáticos regionais. A translocação local de Al pode induzir maior acúmulo em tecidos distantes e estar relacionada ao aparecimento de sinais sistêmicos.


Pediatra Dermatol. 2019 Jan;36(1):e17-e19. 

Granuloma de alumínio em criança secundária à vacinação DTaP-IPV: relato de caso.

Haag CK1, Dacey E2, Hamilton N.3, KP branco1.

Relatórios detalhando a formação aguda de granulomas de alumínio, que podem causar nódulos persistentes e intensamente pruriginosos, secundários à administração de vacinas contendo alumínio, são raramente descritos na literatura médica. Até onde sabemos, este é o primeiro relato que descreve o desenvolvimento de um granuloma de alumínio causando um nódulo pruriginoso persistente no local da injeção após a administração da vacina DTaP-IPV. Apresentamos o caso de uma menina de 6 anos que desenvolveu um nódulo subcutâneo gravemente pruriginoso na parte anterior da coxa direita no local da injeção, três semanas após a administração da vacina DTaP-IPV (Kinrix) contendo alumínio. O nódulo acabou sendo excisado 14 meses após o seu aparecimento inicial, após o que os sintomas desapareceram. A inspeção histológica demonstrou um infiltrado denso, dérmico profundo e nodular subcutâneo, misto de linfócitos, histiócitos e eosinófilos, com formação de centro germinativo. O citoplasma granular anfofílico azulado encontrado na maioria dos histiócitos é uma característica dos "granulomas de alumínio". Esta reação adversa deve ser considerada em qualquer paciente que apresente achados semelhantes nas semanas após a vacinação com DTaP-IPV ou outras vacinas contendo alumínio. Além disso, a tendência autolimitante desses nódulos não deve impedir os pacientes afetados de quaisquer vacinações futuras, embora vacinas sem alumínio devam ser selecionadas preferencialmente quando possível.


Adv Exp Med Biol. 2018; 1091: 33-37. 

A Química da Exposição Humana ao Alumínio.

Exley C1.

Antes que seja possível começar a entender a química da exposição humana ao alumínio, é necessário apreciar algumas regras básicas. A regra número um nos diz que a forma do alumínio que é ligada por grupos funcionais em biomoléculas é seu cátion aquoso trivalente livre, Al3 + (aq). A regra número dois nos diz que a ligação de Al3 + (aq) é determinada por restrições termodinâmicas e cinéticas. A regra número três nos diz como é essencial entender a importância crítica do regime de exposição. A aplicação dessas regras simples da química do alumínio nos permite entender por que, por exemplo, nem todos os sais de alumínio são iguais e nem todas as rotas de exposição ao alumínio são equivalentes.

https://www.researchgate.net/publication/328237103_The_Chemistry_of_Human_Exposure_to_Aluminium


Int JE nviron Res Saúde Pública. 2018 de agosto de 18; 15 (8). 

Alumínio no tecido cerebral na esclerose múltipla.

Molde M1, Chmielecka A2, Rodríguez MRR3, Thomas F4, Linhart C.5, Rei A6, Exley C7.

A esclerose múltipla (EM) é uma doença neurodegenerativa devastadora e debilitante de causa desconhecida. Um consenso sugere o envolvimento de fatores genéticos e ambientais, dos quais o último pode envolver a exposição humana ao alumínio. Não há dados sobre o conteúdo e distribuição de alumínio no tecido cerebral humano em MS. O conteúdo de alumínio do tecido cerebral de 14 doadores com diagnóstico de EM foi determinado por espectrometria de absorção atômica com forno de grafite aquecido transversalmente. A localização do alumínio no tecido cerebral de dois doadores foi investigada por microscopia de fluorescência específica para alumínio. O conteúdo de alumínio do tecido cerebral em MS foi universalmente alto, com muitos tecidos apresentando concentrações superiores a 10 μg / g de peso seco. (10 ppm) e alguns excedendo 50 ppm. Não houve relações estatisticamente significativas entre lobos cerebrais, idade do doador ou sexo do doador. A fluorescência específica do alumínio identificou com sucesso o alumínio no tecido cerebral em localizações intracelulares e extracelulares. A associação do alumínio com corpora amylacea sugere um papel do alumínio na neurodegeneração na EM.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6121957/pdf/ijerph-15-01777.pdf


J Trace Elem Med Biol. 2018 Mar; 46: 76-82. 

Alumínio no tecido cerebral no autismo.

Molde M1, Umar D.2, Rei A3, Exley C1.

O transtorno do espectro do autismo é um transtorno do neurodesenvolvimento de etiologia desconhecida. Sugere-se envolver tanto a suscetibilidade genética quanto os fatores ambientais, incluindo neste último as toxinas ambientais. A exposição humana à toxina ambiental de alumínio foi associada, embora provisoriamente, ao transtorno do espectro do autismo. Aqui, usamos espectrometria de absorção atômica com forno de grafite aquecido transversalmente para medir, pela primeira vez, o conteúdo de alumínio do tecido cerebral de doadores com diagnóstico de autismo. Também usamos um flúor seletivo para alumínio para identificar o alumínio no tecido cerebral usando microscopia de fluorescência. O conteúdo de alumínio do tecido cerebral no autismo era consistentemente alto. O conteúdo médio (desvio padrão) de alumínio em todos os 5 indivíduos para cada lóbulo foi 3.82 (5.42), 2.30 (2.00), 2.79 (4.05) e 3.82 (5.17) μg / g peso seco. para os lobos occipital, frontal, temporal e parietal, respectivamente. Estes são alguns dos valores mais altos de alumínio no tecido cerebral humano já registrados e deve-se questionar por que, por exemplo, o conteúdo de alumínio do lobo occipital de um menino de 15 anos seria de 8.74 (11.59) µg / g de peso seco. ? Microscopia de fluorescência seletiva de alumínio foi usada para identificar o alumínio no tecido cerebral em 10 doadores. Enquanto o alumínio foi fotografado associado a neurônios, ele parecia estar presente intracelularmente em células semelhantes à microglia e outras células inflamatórias não neuronais nas meninges, vasculatura, substância cinzenta e branca. A preeminência do alumínio intracelular associado a células não neuronais foi uma observação destacada no tecido cerebral do autismo e pode oferecer pistas sobre a origem do alumínio no cérebro e também um papel putativo no transtorno do espectro do autismo.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0946672X17308763?via%3Dihub


J Trace Elem Med Biol. 2017 Mar; 40: 30-36. 

Alumínio no tecido cerebral na doença de Alzheimer familiar.

Mirza A1, Rei A2, Troakes C.3, Exley C4.

As predisposições genéticas que descrevem o diagnóstico da doença de Alzheimer familiar podem ser consideradas pedras angulares da hipótese da cascata amilóide. Essencialmente, eles colocam a expressão e o metabolismo da proteína precursora da amilóide como o princípio principal da etiologia da doença. No entanto, não sabemos a causa da doença de Alzheimer e os fatores ambientais podem ainda contribuir para o seu aparecimento e progressão. Um desses fatores ambientais é a exposição humana ao alumínio e foi demonstrado que o alumínio está presente no tecido cerebral na doença de Alzheimer esporádica. Fizemos as primeiras medições de alumínio no tecido cerebral de 12 doadores com diagnóstico de doença de Alzheimer familiar. As concentrações de alumínio eram extremamente altas, por exemplo, havia valores superiores a 10μg / g de peso de tecido seco. em 5 dos 12 indivíduos. No geral, as concentrações foram maiores do que todas as medições anteriores de alumínio cerebral, exceto casos de encefalopatia induzida por alumínio conhecida. Apoiamos nossas análises quantitativas usando um novo método de microscopia de fluorescência seletiva de alumínio para visualizar o alumínio em todos os lobos de cada cérebro investigado. Os dados quantitativos exclusivos e as imagens impressionantes do alumínio no tecido cerebral da doença de Alzheimer familiar aumentam o espectro do papel do alumínio nesta doença devastadora.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0946672X16303777?via%3Dihub


Toxicologia. 2017 Jan 15;375:48-57. 

Resposta à dose não linear de partículas adjuvantes de hidróxido de alumínio: Neurotoxicidade seletiva em baixas doses.

Crepeaux G1, Eidi H.2, David MO3, Baba Amer Y4, e Tzavara5, giroscópios B5, Autier FJ4, Exley C.6, Shaw CA7, Cadusseau J.8, Gherardi RK4.

Alumínio (Al) oxihidróxido (Alhydrogel®), o principal adjuvante licenciado para vacinas humanas e animais, consiste em nanopartículas primárias que se aglomeram espontaneamente. Preocupações sobre sua segurança surgiram após o reconhecimento de sua biopersistência inesperadamente longa dentro das células do sistema imunológico em alguns indivíduos, e relatos de síndrome de fadiga crônica, disfunção cognitiva, mialgia, disautonomia e características autoimunes / inflamatórias temporariamente ligadas a múltiplas administrações de vacinas contendo Al. Experimentos com camundongos documentaram sua captura e transporte lento por células da linhagem de monócitos do músculo injetado aos órgãos linfóides e, eventualmente, ao cérebro. O presente estudo teve como objetivo avaliar a função cerebral de camundongos e a concentração de Al 180 dias após a injeção de várias doses de Alhydrogel® (200, 400 e 800μg Al / kg de peso corporal) no músculo tibial anterior em camundongos CD1 fêmeas adultas. O desempenho cognitivo e motor foi avaliado por 8 testes validados, ativação microglial por imunohistoquímica Iba-1 e nível de Al por espectroscopia de absorção atômica em forno de grafite. Foi observado um padrão neuro-toxicológico incomum limitado a uma dose baixa de Alhydrogel®. Alterações neurocomportamentais, incluindo diminuição dos níveis de atividade e alteração do comportamento do tipo ansiedade, foram observadas em comparação com os controles em animais expostos a 200μg Al / kg, mas não a 400 e 800μg Al / kg. De forma consistente, o número microglial apareceu aumentado no prosencéfalo ventral do grupo de 200μg Al / kg. Os níveis cerebrais de Al aumentaram seletivamente em animais expostos à dose mais baixa, enquanto os granulomas musculares desapareceram quase completamente em 6 meses nesses animais. Concluímos que Alhydrogel® injetado em dose baixa no músculo de camundongo pode induzir seletivamente o acúmulo cerebral de Al a longo prazo e efeitos neurotóxicos. Para explicar esse resultado inesperado, um caminho que poderia ser explorado no futuro está relacionado ao tamanho do adjuvante, uma vez que as suspensões injetadas correspondendo à dose mais baixa, mas não às doses mais altas, continham exclusivamente pequenos aglomerados na faixa de tamanho de bactérias conhecido por favorecer captura e, presumivelmente, transporte por células de linhagem de monócitos. Em qualquer caso, a visão de que a neurotoxicidade do Alhydrogel® obedece à regra "a dose faz o veneno" da toxicidade química clássica parece excessivamente simplista.


Morfologia. 2016 Jun;100(329):85-94. 

Adjuvantes de alumínio das vacinas injetadas no músculo: Destino normal, patologia e doença associada.

Gherardi RK1, Aoizerate J1, Cadusseau J.2, Iara S2, Autier FJ3.

O oxidróxido de alumínio (Alhydrogel (®)) é um composto nanocristalino que forma agregados que foi introduzido na vacina por seu efeito adjuvante imunológico em 1926. É o adjuvante mais comumente usado em vacinas humanas e veterinárias, mas mecanismos pelos quais estimula as respostas imunes permanecem mal definidos. Embora geralmente bem tolerado a curto prazo, suspeita-se que ocasionalmente cause problemas neurológicos tardios em indivíduos suscetíveis. Em particular, a persistência a longo prazo do granuloma alumínico também denominada miofasciite macrofágica está associada a artrromialgias crônicas e fadiga e disfunção cognitiva. Preocupações com segurança dependem amplamente do longo tempo de biopersistência inerente a esse adjuvante, que pode estar relacionado à sua rápida retirada do fluido intersticial por captação ávida de células; e a capacidade das partículas adjuvantes de migrarem e se acumularem lentamente nos órgãos linfóides e no cérebro, um fenômeno documentado em modelos animais e resultante da translocação dependente de MCP1 / CCL2 de células de linhagem de monócitos carregadas de adjuvante (fenômeno de cavalo de Tróia). Esses novos insights sugerem fortemente que deve ser realizada uma reavaliação séria da farmacocinética e segurança do adjuvante de alumínio a longo prazo.


BMC Med. 2013 Apr 4; 11: 99

Translocação lenta, dependente de CCL2, de partículas biopersistentes do músculo para o cérebro.

Khan Z1, Combadiere CAutier FJNível VLuxo FExley C.Mahrouf-Yorgov M.DecrouyMoretto P.Plantio OGherardi RKCadusseau J..

JUSTIFICATIVA: A biodistribuição a longo prazo de nanomateriais utilizados na medicina é amplamente desconhecida. É o caso do alúmen, o adjuvante de vacina mais amplamente utilizado, que é um composto nanocristalino que forma espontaneamente a formação de aglomerados do tamanho de mícrons / submicrons. Embora geralmente bem tolerado, o alúmen é ocasionalmente detectado nas células da linhagem de monócitos muito tempo após a imunização em indivíduos presumivelmente suscetíveis com manifestações sistêmicas / neurológicas ou síndrome auto-imune (inflamatória) induzida por adjuvantes (ASIA).

MÉTODOS: Com base em investigações preliminares em 252 pacientes com ASIA associada ao alúmen, mostrando um aumento seletivo do CCL2 circulante, o principal quimioatraente de monócitos e uma variação no gene CCL2, desenvolvemos experimentos em ratos para avaliar a biodistribuição do alumínio derivado da vacina. e de substitutos fluorescentes de partículas de alume injetados no músculo. Detectou-se alumínio nos tecidos por coloração de Morin e emissão de raios-X induzida por partículas (PIXE). Foram utilizadas esferas de látex fluorescente de 500 nm e nano-híbridos do tamanho de aglomerados de alume da vacina (Al-Rho).

RESULTADOS: A injeção intramuscular de vacina contendo alume foi associada ao aparecimento de depósitos de alumínio em órgãos distantes, como baço e cérebro, onde ainda eram detectados um ano após a injeção. Ambos os materiais fluorescentes injetados no músculo translocados para os linfonodos drenantes (DLNs) e posteriormente foram detectados associados a fagócitos no sangue e no baço. Partículas linearmente acumuladas no cérebro até o ponto final de seis meses; eles foram encontrados primeiro em células CD11b + perivasculares e depois em microglia e outras células neurais. A ablação por DLN reduziu drasticamente a biodistribuição. A translocação cerebral não foi observada após injeção intravenosa direta, mas aumentou significativamente em camundongos com barreira hematoencefálica cronicamente alterada. As experiências de perda / ganho de função implicaram consistentemente o CCL2 na difusão sistêmica de partículas de Al-Rho capturadas por células da linhagem de monócitos e em sua subsequente neurodeliveria. A injeção estereotáxica de partículas apontou a retenção cerebral como um fator de acúmulo progressivo de partículas.

CONCLUSÃO: Os nanomateriais podem ser transportados pelas células da linhagem de monócitos para DLNs, sangue e baço e, da mesma forma que o HIV, podem usar mecanismos dependentes de CCL2 para penetrar no cérebro. Isso ocorre em uma taxa muito baixa em condições normais, explicando uma boa tolerância geral ao alume, apesar de seu forte potencial neurotóxico. No entanto, doses cada vez maiores desse adjuvante pouco biodegradável na população podem se tornar insidiosamente inseguras, especialmente no caso de superimunização ou barreira cerebral sangüínea imatura / alterada ou alta produção constitutiva de CCL-2.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3616851/pdf/1741-7015-11-99.pdf


Adv Exp Med Biol. 2018; 1091: 53-83.

O alumínio como uma toxina do sistema imunológico e do SNC ao longo da vida.

Shaw CA1.

A seguir, considerarei o impacto do alumínio em dois sistemas principais, o sistema nervoso central (SNC) e o sistema imunológico, ao longo da vida. O artigo discutirá a presença do alumínio na biosfera, sua história e as origens do elemento. Isso inclui alimentos, cosméticos para água, algumas vacinas e uma variedade de outras fontes. Também considerarei a química única do alumínio. Finalmente, em humanos e animais, considerarei como o alumínio pode impactar o SNC em vários níveis de organização e como pode estar envolvido em vários estados de doença neurológica ao longo da vida. Esses distúrbios incluem aqueles da infância e da infância, como o transtorno do espectro do autismo (TEA), bem como aqueles na idade adulta, como na doença de Alzheimer. A natureza bidirecional das interações do sistema imunológico SNC será considerada e colocada no contexto de distúrbios neurológicos que possuem um componente autoimune. Argumentarei que a exposição de humanos e animais a esse elemento precisa ser reduzida se quisermos diminuir alguns distúrbios do SNC e do sistema imunológico.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30315449


J Trace Elem Med Biol. 2018 Jul; 48: 67-73. 

Reconsideração do imunoterapêutico
níveis de dosagem pediátrica segura de alumínio.

Lyons-Weiler J.1, Rickettson R2.

Os regulamentos da FDA exigem testes de segurança dos ingredientes constituintes dos medicamentos (21 CFR 610.15). Com exceção de proteínas estranhas, nenhum teste de segurança de componente é necessário para vacinas ou esquemas de vacinas. A dosagem de alumínio em vacinas é baseada na produção de títulos de anticorpos, não em ciência de segurança. Aqui, estimamos um limite de dose pediátrica que considera o peso corporal. Identificamos vários erros históricos sérios em análises anteriores de níveis seguros provisórios de alumínio em vacinas e fornecemos atualizações relevantes para a exposição infantil ao alumínio no cronograma pediátrico, considerando o peso corporal pediátrico. Quando as doses de alumínio são estimadas a partir do Código de Regulamentação Federal com base no peso corporal, a exposição do esquema de vacinas atual excede nossa estimativa de um Limite de Dose Pediátrica com correção de peso. Nossos cálculos mostram que os níveis de alumínio sugeridos pelos limites usados ​​atualmente colocam os bebês em risco de exposições agudas, repetidas e possivelmente crônicas de níveis tóxicos de alumínio em esquemas de vacinas modernas. As exposições individuais de adultos estão de acordo com os "limites" de ingestão semanal tolerável provisória, mas alguns indivíduos podem ser intolerantes ao alumínio devido à genética ou exposições anteriores. A vacinação em neonatos e bebês com baixo peso ao nascer deve ser reavaliada; outras implicações para o uso de vacinas contendo alumínio e limitações adicionais em nosso entendimento da neurotoxicidade e níveis de segurança do alumínio em produtos biológicos são discutidas.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0946672X17300950


J Inorg Bioquímica. 2018 abril; 181: 87-95. 

Análise crítica de estudos de referência sobre a toxicocinética de adjuvantes à base de alumínio.

Masson JD1, Crepeaux G2, Autier FJ1, Exley C3, Gherardi RK4.

Revisamos os três estudos de referência toxicocinética comumente usados ​​para sugerir que os adjuvantes à base de alumínio (Al) são inócuos. Um único estudo experimental foi realizado usando 26Al isotópico (Flarend et al., Vaccine, 1997). Este estudo usou sais de alumínio semelhantes aos usados ​​em vacinas, mas ignorou a absorção de adjuvante pelas células que não estava totalmente documentada na época. Foi conduzido durante um curto período de tempo (28 dias) e utilizou apenas dois coelhos por adjuvante. No ponto final, a eliminação de Al na urina foi responsável por 6% para o hidróxido de Al e 22% para o fosfato de Al, sendo ambos os resultados incompatíveis com a eliminação rápida do Al derivado da vacina na urina. Dois estudos teóricos avaliaram o risco potencial da vacina Al em bebês, por referência a um "nível de risco mínimo" (LMR) oral extrapolado de estudos em animais. Keith et al. (Vaccine, 2002) utilizou um alto LMR (2mg / kg / d), um modelo errôneo de 100% de absorção imediata da vacina Al, e não considerou a imaturidade renal e da barreira hematoencefálica. Mitkus et al. (Vaccine, 2011) considerou apenas Al solubilizado, com cálculos errôneos de duração de absorção. A difusão sistêmica de partículas de Al e o potencial neuroinflamatório foram omitidos. O LMR que eles usaram era inadequado (Al oral vs. adjuvante injetado) e ainda muito alto (1mg / kg / d) em relação a estudos recentes em animais. Tanto a escassez quanto as deficiências graves dos estudos de referência sugerem fortemente que novos estudos experimentais de toxicocinética de adjuvantes de Al devem ser realizados em longo prazo, incluindo exposições neonatais e de adultos, para garantir sua segurança e restaurar a confiança da população nas vacinas contendo Al.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29307441


Biol Trace Elem Res. 2018 Jun;183(2):314-324. 

Quão ruim é a exposição do alumínio a parâmetros reprodutivos em ratos?

Mouro VGS1, Menezes TP1, Arquivo GDA1, Domingos RR1, Souza ACF1, Oliveira JA1, Matt SLP1, Machado Neves M2.

O alumínio (Al) é o metal mais amplamente distribuído no meio ambiente e é amplamente utilizado na vida diária humana sem qualquer função biológica conhecida. Sabe-se que a exposição a altas concentrações de Al impacta negativamente nos níveis de testosterona sérica, histomorfometria testicular e parâmetros espermáticos; no entanto, nenhuma informação está disponível sobre os efeitos dos baixos níveis de exposição na reprodução. Organizações internacionais estabeleceram a concentração de Al tolerada na água potável como 3.35 × 10-4 mg / kg. Portanto, nosso objetivo foi comparar os efeitos da exposição de longo prazo a baixas e altas concentrações de Al nas funções reprodutivas masculinas, com foco nos parâmetros de testículo, epidídimo e esperma. Ratos Wistar adultos foram expostos a cloreto de alumínio (AlCl3) a 6.7 ​​× 10-5, 3.35 × 10-4, 10 e 40 mg / kg por 112 dias por gavagem. Animais expostos ao Al apresentaram baixos valores de peso de testículo e epidídimo e níveis séricos de testosterona quando comparados aos controles. A estereologia das células de Leydig, histomorfometria do epidídimo, motilidade espermática e integridade estrutural das membranas espermáticas mudaram dependendo da concentração de Al. Em relação à histomorfometria do epidídimo, o segmento inicial e as regiões do caput foram mais afetadas pela exposição ao Al do que as regiões distais. Por outro lado, a histologia do testículo e epidídimo não se alterou após a exposição ao Al, assim como a morfologia dos espermatozoides. Em resumo, concluímos que as consequências da exposição ao Al em níveis baixos foram tão negativas quanto níveis elevados nos parâmetros reprodutivos, sugerindo impacto adverso na fertilidade masculina.


J Inorg Bioquímica. 2018 abril; 181: 96-103. 

A exposição a adjuvantes de alumínio está associada a deficiências sociais em camundongos? Um estudo piloto.

Sheth SKSLi Y, Shaw CA

JUSTIFICATIVA: Nosso grupo mostrou que existem correlações significativas entre as taxas de Transtorno do Espectro do Autismo (ASD) e adjuvantes de alumínio total dados a crianças por meio de vacinas em vários países ocidentais. Essas correlações satisfizeram oito dos nove critérios de Hill para causalidade. Estudos experimentais demonstraram uma série de anormalidades comportamentais em camundongos jovens após a exposição pós-natal ao alumínio. Para desenvolver nosso trabalho anterior, o presente estudo investigará o efeito dos adjuvantes de alumínio no comportamento social em camundongos. As anomalias na interação social são uma característica fundamental das pessoas com ASD.

MÉTODOS: Filhotes de camundongos CD-1 neonatais foram injetados com um total de 550μg de gel de hidróxido de alumínio (grupo experimental) ou solução salina (controle) espalhado durante as primeiras duas semanas de vida pós-natal. Os ratos foram então submetidos a testes comportamentais de interesse social e novidade social na semana pós-natal 8, 17 e 29. Os valores de p foram calculados usando os testes de Mann-Whitney e Kruskal Wallis.

RESULTADOS: Camundongos injetados com alumínio mostraram interesse social diminuído em comparação com os controles nas semanas 8 (p = 0.016) e 17 (p = 0.012). Eles também demonstraram novidade social anormal dos controles na semana 8 (p = 0.002) e na semana 29 (p = 0.042).

CONCLUSÃO: Este é o primeiro estudo experimental, até onde sabemos, a demonstrar que os adjuvantes de alumínio podem prejudicar o comportamento social se aplicados no período inicial do desenvolvimento pós-natal. O estudo, no entanto, é insuficiente para fazer quaisquer afirmações assertivas sobre a ligação entre os adjuvantes de alumínio e ASD em humanos.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29221615


J Inorg Bioquímica. Nov 2015; 152: 199-205. 

Translocação sistêmica altamente retardada de adjuvante à base de alumínio em camundongos CD1 após injeções intramusculares.

Crepeaux GEidi H.David MOe Tzavaragiroscópios BExley C.Curmi PAShaw CAGherardi RKCadusseau J..

Surgiram preocupações em relação à segurança da vacina após relatos de eventos adversos em potencial em humanos e animais. No presente estudo, alúmen, vacina contendo alúmen e adjuvante de alúmen marcado com nanodiamantes fluorescentes foram usados ​​para avaliar i) o tempo de persistência no local da injeção, ii) a translocação do alúmen do local da injeção para os órgãos linfóides, e iii) o comportamento de camundongos CD1 adultos após injeção intramuscular de alúmen (400 μg Al / kg). Os resultados mostraram, pela primeira vez, uma translocação sistêmica notavelmente atrasada de partículas de adjuvante. O granuloma induzido por alum permaneceu por um longo tempo no músculo injetado apesar do encolhimento progressivo do dia 45 ao dia 270. Concomitantemente, foi observada uma translocação marcadamente retardada de alume para os nódulos linfáticos de drenagem, importante no ponto final do dia 270. A translocação para o baço foi retardada de forma semelhante (maior número de partículas no dia 270). Em contraste com os camundongos C57BL / 6J, nenhuma translocação cerebral de alúmen foi observada no dia 270 em camundongos CD1. De forma consistente, nem aumento do conteúdo cerebral de Al, nem mudanças comportamentais foram observados. Com base em relatórios anteriores mostrando efeitos neurotóxicos de alúmen em camundongos CD1, um experimento adicional foi feito e mostrou translocação cerebral precoce no dia 45 de alúmen injetado por via subcutânea a 200 μg Al / kg. Este estudo confirma a notável biopersistência do alúmen. Ele aponta uma difusão inesperadamente atrasada do adjuvante em nódulos linfáticos e baço de camundongos CD1 e sugere a importância da cepa de camundongo, via de administração e doses, para estudos futuros com foco nos efeitos tóxicos potenciais de adjuvantes à base de alumínio.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26384437


Toxicologia. 2017 Sep 1;390:10-21. 

A exposição ao alumínio em níveis dietéticos humanos promove disfunção vascular e aumenta a pressão sanguínea em ratos: Uma ação combinada de NAD (P) H oxidase e COX-2.

Martinez C.S.Piagette JTEscobar AGMartin ÁPalácios RPecanha FMVassalo DVExley CAlonso MJmiguel mSalgadinhos MGA Wiggers.

O alumínio (Al) é um metal não essencial e um contaminante ambiental significativo e está associado a uma série de doenças humanas, incluindo doenças cardiovasculares. Nós investigamos os efeitos da exposição ao Al em doses semelhantes aos níveis da dieta humana no sistema cardiovascular ao longo de um período de 60 dias. Ratos Wistar machos foram divididos em dois grupos principais e recebidos por via oral: 1) Baixo nível de alumínio - os ratos foram subdivididos e tratados por 60 dias da seguinte forma: a) Não tratada - água ultrapura; b) AlCl3 na dose de 8.3mg / kg pc por 60 dias, representando a exposição humana ao Al na dieta; e 2) Alumínio alto - os ratos foram subdivididos e tratados por 42 dias da seguinte forma: C) Não tratada - água ultrapura; d) AlCl3 a 100mg / kg pc por 42 dias, representando um alto nível de exposição humana ao Al. Foram estudados os efeitos sobre a pressão arterial sistólica (PAS) e a função vascular das artérias de resistência aórtica e mesentérica (ARM). A integridade do endotélio e do músculo liso foi avaliada por meio de curvas concentração-resposta à acetilcolina (ACh) e nitroprussiato de sódio. Respostas vasoconstritoras à fenilefrina (Phe) na presença e ausência de endotélio e na presença do inibidor NOS L-NAME, o bloqueador dos canais de potássio TEA, o inibidor de NAD (P) H oxidase apocinina, superóxido dismutase (SOD), o não foram analisados ​​o inibidor seletivo de COX indometacina e o inibidor seletivo de COX-2 NS 398. As espécies reativas vasculares de oxigênio (ROS), a peroxidação lipídica e a capacidade antioxidante total foram medidas. As expressões de mRNA de eNOS, NAD (P) H oxidase 1 e 2, SOD1, COX-2 e receptor de tromboxano A2 (TXA-2 R) também foram investigadas. A exposição ao Al em níveis de dieta humana prejudicou o sistema cardiovascular e esses efeitos foram quase os mesmos que a exposição ao Al em níveis muito mais elevados. Al aumentou a PAS, diminuiu o relaxamento induzido por ACh, aumentou a resposta a Phe, diminuiu a modulação endotelial das respostas vasoconstritoras, a biodisponibilidade do óxido nítrico (NO), o envolvimento dos canais de potássio nas respostas vasculares, bem como o aumento da produção de ROS a partir de NAD (P ) H oxidase e prostanóides contráteis principalmente de COX-2 em ambas as artérias aorta e mesentérica. A exposição ao Al aumentou a produção vascular de ROS e a peroxidação lipídica, bem como alterou o status antioxidante na aorta e na ARM. Al diminuiu os níveis de mRNA de eNOS e SOD1 vascular e aumentou os níveis de mRNA de NAD (P) H oxidase 1, COX-2 e TXA-2 R. Nossos resultados apontam para um excesso de ROS principalmente de NAD (P) H oxidase após a exposição ao Al e o aumento de prostanóides vasculares de COX-2 agindo em conjunto para diminuir a biodisponibilidade de NO, induzindo disfunção vascular e aumentando a pressão arterial. Portanto, a exposição crônica de 60 dias ao Al, que reflete a ingestão comum de Al na dieta humana, parece representar um risco para o sistema cardiovascular.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28826906


J. Toxicol. 2014; 2014: 491316. 

Entropia induzida por alumínio em sistemas biológicos: implicações para doenças neurológicas.

Shaw CASeneff S.Kete SDTomljenovic L.Oller JW Jr.Davidson RM.

Nos últimos 200 anos, a mineração, a fundição e o refino de alumínio (Al) em várias formas expuseram cada vez mais espécies vivas a esse metal naturalmente abundante. Por causa de sua prevalência na crosta terrestre, antes de seus usos recentes, era considerado inerte e, portanto, inofensivo. No entanto, o Al é invariavelmente tóxico para os sistemas vivos e não tem nenhum papel benéfico conhecido em nenhum sistema biológico. Os humanos estão cada vez mais expostos ao Al por meio de alimentos, água, medicamentos, vacinas e cosméticos, bem como da exposição ocupacional industrial. Al interrompe a auto-ordenação biológica, transdução de energia e sistemas de sinalização, aumentando assim a entropia biosemiótica. Começando com a biofísica da água, a interrupção progride através das macromoléculas que são cruciais para os processos vivos (DNAs, RNAs, proteoglicanos e proteínas). Ele fere células, circuitos e subsistemas e pode causar falhas catastróficas que terminam em morte. Al forma complexos tóxicos com outros elementos, como o flúor, e interage negativamente com mercúrio, chumbo e glifosato. Al impacta negativamente o sistema nervoso central em todas as espécies que foram estudadas, incluindo humanos. Devido aos impactos globais do Al na dinâmica da água e nos sistemas biossemióticos, distúrbios do SNC em humanos são indicadores sensíveis dos tóxicos de Al aos quais estamos sendo expostos.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202242/pdf/JT2014-491316.pdf


J. Toxicol. 2014; 2014: 491316. 

Entropia induzida por alumínio em sistemas biológicos: implicações para doenças neurológicas.

Shaw CASeneff S.Kete SDTomljenovic L.Oller JW Jr.Davidson RM.

Nos últimos 200 anos, a mineração, a fundição e o refino de alumínio (Al) em várias formas expuseram cada vez mais espécies vivas a esse metal naturalmente abundante. Por causa de sua prevalência na crosta terrestre, antes de seus usos recentes, era considerado inerte e, portanto, inofensivo. No entanto, o Al é invariavelmente tóxico para os sistemas vivos e não tem nenhum papel benéfico conhecido em nenhum sistema biológico. Os humanos estão cada vez mais expostos ao Al por meio de alimentos, água, medicamentos, vacinas e cosméticos, bem como da exposição ocupacional industrial. Al interrompe a auto-ordenação biológica, transdução de energia e sistemas de sinalização, aumentando assim a entropia biosemiótica. Começando com a biofísica da água, a interrupção progride através das macromoléculas que são cruciais para os processos vivos (DNAs, RNAs, proteoglicanos e proteínas). Ele fere células, circuitos e subsistemas e pode causar falhas catastróficas que terminam em morte. Al forma complexos tóxicos com outros elementos, como o flúor, e interage negativamente com mercúrio, chumbo e glifosato. Al impacta negativamente o sistema nervoso central em todas as espécies que foram estudadas, incluindo humanos. Devido aos impactos globais do Al na dinâmica da água e nos sistemas biossemióticos, distúrbios do SNC em humanos são indicadores sensíveis dos tóxicos de Al aos quais estamos sendo expostos.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202242/pdf/JT2014-491316.pdf

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