Apelo à ação: Restauração do RIAT de uma metodologia não publicada anteriormente nos estudos de vacina Gardasil

British Medical Journal
Peter Doshi, Tom Jefferson, Mark Jones, Kyungwan Hong, Larissa Shamseer, Haeyoung Lee, O'Mareen Spence, Florence Bourgeois
Janeiro 11 2019

Escrevemos para chamar à ação, para re-propor a notificação de vários estudos no programa de desenvolvimento clínico da Merck para a vacina quádrupla de papilomavírus humano (HPV) (Gardasil). Esses testes incluem:

• FUTURE II (NCT00092534), publicado como um grupo de estudo
• FUTURO II. Vacina quadrivalente contra o papilomavírus humano para prevenir lesões cervicais de alto grau. N Engl J Med. 10 de maio de 2007; 356 (19): 1915-27.

Essas publicações altamente influentes (para um total de mais de 1300 citações, de acordo com os sites das editoras) relatam os resultados de dois ensaios clínicos de pré-marketing da Gardasil envolvendo mais de 15.000 mulheres com idades entre 15 e 45 anos. ^1-2 Esses estudos foram fundamentais para apoiar a aprovação da vacina.

No entanto, essas publicações de teste têm detalhes metodológicos importantes relatados incompletamente e descreva incorretamente a formulação recebida pelo braço de controle, tornando necessário corrigir o registro.

Pretendemos restaurar a documentação escrita para esses testes de acordo com os princípios da iniciativa RIAT (Restaurando ensaios invisíveis e abandonados), da qual somos fundadores. ³

Nossa motivação para corrigir registros

Ambas as publicações de teste afirmam que são relatórios de estudos "controlados por placebo". ^1-2 Contudo os participantes do braço de controle desses estudos não receberam substância inerte, como a injeção de solução salina. Em vez disso, recebeu uma injeção contendo hidroxifosfato de alumínio amorfo (AAHS), um sistema adjuvante proprietário usado no Gardasil para aumentar a resposta imune.

O uso de um comparador que não era uma substância inerte nem uma vacina eficaz contra outra doença requer uma explicação. As razões clínicas para esta decisão não são claras, pois os braços de prova não imitam a escolha real da vida de decidir se deve ou não receber a vacina contra o HPV; isso é incompatível com os princípios éticos estabelecidos em relação ao uso de placebo em estudos de vacinas. ⁴ No entanto, em pelo menos duas publicações importantes, as evidências do FUTURE II ¹ e FUTURO III ², o motivo do uso do controle que contém AAHS não foi especificado. As entradas de registro para esses testes também não possuem uma base lógica para selecionar esse controle.

Além disso, como o AAHS não é inerte, a escolha do controle que contém o AAHS complica a interpretação dos resultados de eficácia e segurança em testes. Embora não haja evidências ou motivos para acreditar que o adjuvante AAHS possa induzir eficácia por si só, sem a participação do vírus HPV (VLP) presente na vacina aprovada, o AAHS parece ter um perfil de risco. ⁵ Por exemplo, em um estudo de fase 2 que testou várias doses de possíveis formulações de Gardasil (V501-007), o fabricante incluiu dois braços de dose adjuvante contendo AAHS ativo "para comparações de segurança apropriadas". ⁶ As preocupações com o perfil de segurança do AAHS, o controle e o impacto na interpretação dos resultados também são destacadas pelo fato de o FDA ter orientado a Merck a realizar um estudo de segurança de 6 meses comparando 3 doses de Gardasil com um placebo sem alumínio. , de acordo com a apresentação da empresa aos reguladores japoneses. ⁷ No momento da aprovação do Gardasil nos Estados Unidos em 2006, o estudo V501-018 foi o único estudo a comparar o Gardasil com um placebo não alumínio, ⁸ e o oficial médico da FDA se referiu ao controle usado neste estudo como "placebo verdadeiro", ⁹ em contraste com o controle usado em outros testes.

No entanto, as publicações do estudo FUTURE II e FUTURE III não discutem como o controle contendo AAHS pode influenciar a interpretação dos resultados.

Acreditamos que a omissão nos artigos do periódico de qualquer motivação para a seleção do controle que contém AAHS é uma forma incompleta de relato (com detalhes metodológicos importantes) e que a motivação deve ser relatada. Também acreditamos que o uso do termo "placebo" para descrever um comparador ativo como o AAHS descreve incorretamente a formulação recebida pelo braço de controle e constitui um erro importante que requer correção. Se os participantes do estudo soubessem que poderiam receber "placebo" (amplamente referido como referência a uma substância "inativa") ^10-11 ou "inerte" ⁴) sem ser informado de todo o conteúdo não inerte da injeção do braço de controle, isso também levanta questões éticas sobre a conduta processual.

Âmbito da nossa restauração

Depois de documentar que essas deficiências de notificação não se limitaram a um único estudo, mas aplicadas a pelo menos dois estudos de fase 3 no programa de desenvolvimento de estudos Gardasil, decidimos corrigir sistematicamente o registro de todos os estudos Gardasil e Gardasil 9 com alumínio autônomo contendo braços de controle. Podemos, portanto, descobrir mais evidências que precisam de restauração pelo mesmo motivo, e as incluiremos como parte de nosso trabalho.

Nossas fontes

Nossa população de estudos potencialmente elegíveis para restauração é definida como todos os ensaios clínicos para os quais obtivemos relatórios de ensaios clínicos (RSE). Atualmente, essa população está limitada aos dados recebidos da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em resposta a uma solicitação de um dos membros da equipe (TJ) de todos os CSRs de Gardasil e Gardasil 9, enviados em maio de 2014. O os RSCs do processo de compras foram descritos anteriormente em um estudo ¹² e em um artigo de análise ¹³. Todos os estudos para os quais os estudos de RSE da vacina Gardasil e Gardasil 9 foram obtidos até 1 de novembro de 2018 são potencialmente elegíveis para inclusão nesta restauração.

Após uma decisão de 2018 no Tribunal Federal do Canadá, esperamos ter acesso a todos os CSRs para Gardasil e Gardasil 9 e podemos usar esses dados da Health Canada em vez de - ou além - do que recebemos da EMA, dependendo da quais dados são recebidos.

Nossas participações incluem o protocolo do teste, o corpo principal da RSE e o termo de consentimento informado usado durante o recrutamento dos participantes. Também temos correspondência com reguladores e fabricantes onde o tópico foi discutido.

Perguntas que nossa restauração pretende responder

1. A lógica do uso de uma formulação de braço de controle que continha o adjuvante contendo alumínio conhecido como AAHS foi documentada? Se sim, o que foi?
2. O que a formulação do braço de controle continha?
3. Como a formulação do braço de controle foi descrita por meio de publicações de teste, entradas de registro, recomendações de segurança e declarações de consentimento informado?
4. Quais são as consequências dessa escolha para os participantes e como isso pode afetar a interpretação dos resultados do estudo?

Referências

1. FUTURO II Grupo de Estudo. Vacina quadrivalente contra o papilomavírus humano para prevenir lesões cervicais de alto grau. N Engl J Med. 2007 10 de maio; 356 (19): 1915–27.
2. Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, et al. Segurança, imunogenicidade e eficácia da vacina recombinante de papilomavírus humano quadrivalente (tipos 6, 11, 16, 18) em mulheres de 24 a 45 anos: um estudo randomizado, duplo-cego. Lancet. 2009 de junho de 6; 373 (9679): 1949–57.
3. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T. Restaurando ensaios invisíveis e abandonados: um pedido para que as pessoas publiquem os resultados. BMJ. 2013 de junho de 13; 346: f2865.
4. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Uso de placebo em ensaios de vacinas: recomendações de um painel de especialistas da OMS. Vacina. 2014 de agosto de 20; 32 (37): 4708–12.
5. Petrovsky N. Segurança Comparativa de Adjuvantes de Vacinas: Um Resumo das Evidências Atuais e Necessidades Futuras. Drug Saf. 2015 nov; 38 (11): 1059–74.
6. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Vacina profilática quadrivalente para papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) Vacina contra partículas do tipo L1 em ​​mulheres jovens: um estudo de eficácia multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, fase II de eficácia. Lancet Oncol. 2005 maio; 6 (5): 271–8.
7. MSD. 2.5 価 に 関 [2.5 Resumo Clínico] [Internet]. [citado em 2018/29/XNUMX]. Disponível em: http://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100122/170050000_22300AMX00600000_G...
8. Reisinger KS, Bloco SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J, et al. Segurança e imunogenicidade persistente de uma vacina de partículas do tipo vírus do papiloma humano quadrivalente 6, 11, 16, 18 L1 em ​​pré-adolescentes e adolescentes: um estudo controlado randomizado. Pediatr Infect Dis J. 2007 mar; 26 (3): 201–9.
9. Miller N. Clinical Review of Biologics License Application for Human Papillomavirus 6, 11, 16, 18 Vacina contra partículas de vírus tipo L1 (S. cerevisiae) (STN 125126 GARDASIL), fabricado por Merck, Inc [Internet]. 2006 [cited 2018 Nov 29]. Disponível em: http://wayback.archive-it.org/7993/20170723091811/https://www.fda.gov/do...
10. Merck. Perguntas freqüentes [Internet]. [citado em 2017/24/XNUMX]. Disponível em: http://www.merck.com/clinical-trials/frequently-asked-questions.html
11. Biblioteca Nacional de Medicina. Glossário de termos comuns do site [Internet]. ClinicalTrials.gov. 2018 [cited 2018 Nov 29]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
12. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. Índice dos programas de estudos clínicos da indústria de vacinas contra o papilomavírus humano (HPV) e estudos não financiados pela indústria: uma base necessária para lidar com o viés de relato em uma revisão sistemática. Syst Rev. 2018 Jan 18; 7 (1): 8.
13. Jørgensen L, Doshi P, Gøtzsche P, Jefferson T. Desafios da avaliação independente de possíveis danos às vacinas contra o HPV. BMJ. 2018 de setembro de 24; 362: k3694.

fonte: www.bmj.com