Estudo comparativo piloto sobre a saúde de crianças americanas vacinadas e não vacinadas com idade entre 6 e 12 anos

Estudo comparativo piloto sobre a saúde de crianças americanas vacinadas e não vacinadas com idade entre 6 e 12 anos
(Tempo de leitura: 24 - 48 minutos)

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Estudo comparativo piloto sobre a saúde de crianças americanas de 6 a 12 anos de idade vacinadas e não vacinadas

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  1. Professor, Departamento de Epidemiologia e Bioestatística, Escola de Saúde Pública, Universidade Estadual de Jackson, Jackson, MS 39213, EUA
    * Correspondente para: Anthony R Mawson, Professor, Departamento de Epidemiologia e Bioestatística, Escola de Saúde Pública, Universidade Estadual de Jackson, Jackson, MS, 39213, EUA, E-mail: Este endereço de e-mail está protegido contra spambots. Você deve habilitar o JavaScript para visualizá-lo.
  2. Presidente, Instituto Nacional de Pesquisa em Educação Doméstica, PO Box 13939, Salem, OR 97309, EUA
  3. Professor Associado, Departamento de Epidemiologia e Bioestatística, Faculdade de Saúde Pública, Universidade Estadual de Jackson, Jackson, MS 39213, EUA
  4. Ex-aluno de graduação, Departamento de Epidemiologia e Bioestatística da Escola de Saúde Pública, Jackson State University, Jackson, MS 39213, EUA

Recebido: 22 de março de 2017; Aceito: 21 de abril de 2017; Publicado: 24 de abril de 2017

Sumário

Graças às vacinas, foi possível prevenir milhões de casos de doenças infecciosas, hospitalizações e morte entre crianças americanas, mas os efeitos a longo prazo que o calendário de vacinação tem sobre a saúde ainda são incertos. Por esse motivo, o Instituto Americano de Medicina recomendou a publicação de estudos que pudessem responder a essa pergunta. O presente estudo teve como objetivo 1) comparar crianças vacinadas e não vacinadas em uma ampla gama de resultados de saúde e 2) determinar se, no caso de uma conexão determinada entre a vacina e os distúrbios do neurodesenvolvimento (NDD), isso permaneceu significativo após quaisquer ajustes estatísticas de outros fatores de medição. Um estudo transversal foi conduzido em mães de crianças que receberam educação parental em colaboração com associações de ensino em casa em quatro estados: Flórida, Louisiana, Mississippi e Oregon. As mães tiveram que preencher um questionário on-line anônimo sobre seus filhos biológicos com idades entre 6 e 12 anos, em relação a fatores relacionados à gravidez, histórico de nascimento, vacinação, doenças diagnosticadas, uso de medicamentos e serviços de saúde. Em relação aos distúrbios do desenvolvimento neurológico (NDD), considerados como categoria diagnóstica geral, eles possuíam um ou mais dos três diagnósticos relacionados a seguir: dificuldades de aprendizagem, Transtorno de Déficit de Atenção com Hiperatividade e Transtorno do Espectro do Autismo. Foram coletados dados de 666 crianças, das quais 261 (39%) não foram vacinadas. As crianças vacinadas eram menos propensas a serem diagnosticadas com varicela ou tosse convulsa, mas eram mais propensas a receber pneumonia, otite média, alergias e NDD. Após o ajuste estatístico, as vacinas, o sexo masculino e o nascimento prematuro permaneceram significativamente associados ao aparecimento de NDD. No entanto, em um modelo final ajustado à interação, a vacinação, mas não o parto prematuro, permaneceu associada ao aparecimento de NDD, enquanto a interação do nascimento prematuro e da vacinação foi associada a um aumento de 6.6 no fator de risco de NDD (IC 95%: 2.8, 15.5). Em conclusão, crianças em idade escolar em casa vacinadas apresentaram taxas mais altas de alergias e distúrbios neuro-desenvolvimentais (NDD) do que as não vacinadas. Enquanto a vacinação permaneceu significativamente associada ao NDD após o controle de outros fatores, o nascimento prematuro associado à vacina teve um aparente aumento sinérgico na probabilidade de desenvolver NDD. Portanto, é necessário realizar novos estudos envolvendo amostras maiores e independentes e com base em um projeto de pesquisa mais sólido para verificar e entender essas descobertas inesperadas, a fim de otimizar o impacto das vacinas na saúde das crianças.

Introdução

As vacinas são uma das maiores descobertas da ciência biomédica e estão entre as intervenções de saúde pública mais eficazes realizadas no século XX [1]. Estima-se que as vacinas entre crianças americanas nascidas entre 1995 e 2013 tenham prevenido 322 milhões de doenças, 21 milhões de hospitalizações e 732000 mortes prematuras, com economia total de US $ 1,38 trilhão. Aproximadamente 95% das crianças americanas de 0 a 6 anos recebem todas as vacinas recomendadas, sendo um requisito para o atendimento de jardins de infância e salas de jogos [3,4], a fim de impedir o desenvolvimento e a propagação de doenças infeccioso coberto [5]. Os avanços na biotecnologia contribuem para o desenvolvimento de novas vacinas para uso em larga escala [6].
De acordo com o atual calendário de vacinação recomendado [7], as crianças americanas recebem até 48 doses de vacina para 14 doenças, do nascimento aos seis anos, um número que vem crescendo desde a década de 50, principalmente graças ao Programa de Vacinação Pediátrica estabelecido em 1994. Inicialmente, o programa de vacinação incluiu nove vacinas contra difteria, tétano, coqueluche, poliomielite, haemophilus influenzae tipo B, hepatite B, sarampo, caxumba e rubéola. Entre 1995 e 2013, foram adicionadas vacinas contra cinco outras doenças para crianças de até seis anos de idade: catapora, hepatite A, pneumococo, gripe e rotavírus.
Antes da aprovação pela Food and Drug Administration dos EUA, são realizados testes de segurança de vacinas e testes imunológicos de curto prazo, mas os efeitos a longo prazo de vacinas individuais e o próprio programa de vacinas são desconhecidos [8]. Sabe-se que as vacinas correm o risco de graves efeitos adversos agudos e crônicos, como complicações neurológicas e até morte [9], mas esses riscos são considerados raros, enquanto se acredita que o esquema de vacinação é seguro e praticamente eficaz para todos. crianças [10].
Existem apenas alguns estudos randomizados sobre vacinas pediátricas recomendadas, tanto em termos de morbidade quanto mortalidade, em parte devido a razões éticas relacionadas à negação da vacinação para crianças no grupo controle. A única exceção, a vacina de alta titulação contra o sarampo, foi retirada após vários estudos randomizados na África Ocidental mostrarem que ela interagia negativamente com a vacina difteria-tétano-pertussis, causando um aumento significativo de 33% na mortalidade infantil [ 11]. Os testes de segurança baseados em estudos de observação incluem um número limitado de vacinas, por exemplo, a vacina contra sarampo, caxumba e rubéola ou a vacina contra hepatite B, mas nenhum estudo foi realizado no próprio programa de vacinas. Também há pouco conhecimento sobre os efeitos das vacinas que possuem um longo histórico de segurança e proteção contra doenças contagiosas [12]. Os níveis de segurança e os efeitos a longo prazo dos ingredientes usados ​​em vacinas, como adjuvantes e conservantes, também são desconhecidos. [13] Outras preocupações dizem respeito à segurança e ao custo-benefício de novas vacinas contra doenças potencialmente letais para alguns indivíduos, mas que têm um impacto menor na saúde de toda a população, como a vacina meningocócica do tipo B [14. ].
As informações sobre eventos adversos após a vacinação são baseadas principalmente em reclamações voluntárias ao sistema de notificação de eventos adversos a vacinas (VAERS) por médicos e pais. Infelizmente, a taxa de notificação de danos graves à vacina é estimada em menos de 1% [15]. Essas considerações levaram o então Instituto de Medicina (que hoje se tornou a Academia Nacional de Medicina) em 2005 a recomendar o estabelecimento de um plano de pesquisa de segurança de vacinas por cinco anos pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) [16 17]. Os testes sobre os efeitos adversos das vacinas realizados em 2011 e 2013 pelo Instituto de Medicina levaram à conclusão de que existem poucos problemas de saúde que podem ser causados ​​ou vinculados a vacinas e não foram encontradas evidências de que o cronograma de vacinação seja inseguro [18, 19]. Outra revisão sistemática, encomendada pela Agência de Pesquisa e Qualidade em Saúde para identificar eventuais lacunas nos testes de segurança do programa de vacinação pediátrica, levou à conclusão de que os eventos adversos pós-vacinais são extremamente raros [20]. No entanto, o Instituto de Medicina observou que eram necessários estudos para comparar a saúde de crianças vacinadas e não vacinadas, examinar os efeitos cumulativos de longo prazo das vacinas, o tempo baseado na idade e condição da criança, a carga total e o número de vacinas a serem administradas em uma única solução, os efeitos dos ingredientes das vacinas em relação à saúde, os mecanismos de doenças associadas às vacinas [19].
O que torna complexa a avaliação de um programa de vacinação é o fato de que vacinas contra doenças infecciosas têm efeitos inespecíficos complexos na morbimortalidade que vão além da prevenção da doença alvo. A existência de tais efeitos põe em dúvida a alegação de que as vacinas individuais influenciam o sistema imunológico independentemente umas das outras e que elas não têm outro efeito fisiológico além da proteção contra o patógeno alvo [21]. Os efeitos inespecíficos de algumas vacinas parecem ser benéficos, enquanto em outros parece que tanto a morbidade quanto a mortalidade aumentam [22, 23]. Por exemplo, diz-se que a vacina contra o sarampo e o Bacillus Calmette-Guérin (contra a tuberculose) reduzem a morbimortalidade geral [24], enquanto as vacinas contra difteria-tétano-pertussis [25] e hepatite B [26] têm o efeito oposto. Os mecanismos responsáveis ​​por esses efeitos inespecíficos são desconhecidos, mas podem incluir, entre outros: interações entre vacinas e seus ingredientes, por exemplo, se os vírus estão vivos ou atenuados; a vacina administrada mais recentemente; suplementos de micronutrientes, como vitamina A; a sequência de administração; e finalmente seus efeitos combinados e cumulativos [21]. Uma das principais controvérsias em andamento diz respeito à questão de saber se as vacinas desempenham algum papel nos distúrbios do desenvolvimento neurológico (NDDs), que geralmente incluem a Síndrome do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) e o transtorno do espectro do autismo (TEA). A questão foi alimentada pelo fato de que o que foi chamado de "pandemia silenciosa" da neurotoxicidade do desenvolvimento de natureza principalmente subclínica, na qual cerca de 15% das crianças sofrem de distúrbios de aprendizagem, déficits sensoriais e atrasos no desenvolvimento [27, 28]. Em 1996, a estimativa da prevalência de TEA era de 0,42%. Em 2010, subiu para 1,47% (um em 68), com um garoto em 42 e uma garota em cada 189 sofrendo dessas doenças [29]. Mais recentemente, com base em uma pesquisa do CDC com os pais entre 2011 e 2014, estima-se que 2,24% das crianças (1 em 45) tenham TEA. Enquanto as porcentagens de outras deficiências, como deficiência intelectual, paralisia cerebral, perda auditiva e visão prejudicada, diminuíram ou permaneceram inalteradas [30]. As taxas de prevalência da Síndrome do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) aumentaram significativamente nas últimas décadas [31]. O aumento inicial na prevalência de dificuldades de aprendizagem foi seguido por uma diminuição nas porcentagens na maioria dos estados, provavelmente devido a alterações nos critérios de diagnóstico [32]. Pensa-se que a principal razão do aumento do diagnóstico de NDD nas últimas décadas se deva ao aumento da conscientização sobre o autismo e a ferramentas de diagnóstico mais precisas, bem como a um maior número de crianças com sintomas autistas mais leves. Mas tais fatores não podem ser a única causa desse aumento [33]. A disseminação geográfica do aumento de TEA e TDAH sugere um papel dos fatores ambientais aos quais as crianças estão praticamente expostas.
Um possível papel das vacinas no aumento do diagnóstico de NDD permanece desconhecido devido à falta de dados sobre a saúde de crianças vacinadas e não vacinadas. A necessidade desse tipo de estudo é sugerida pelo fato de o Programa de Compensação de Lesões por Vacinas ter pago US $ 3,2 bilhões para compensar os danos causados ​​pela vacina desde que foi criado em 1986 [38]. Um estudo da compensação feita pelo Programa de Compensação de Lesões por Vacinas por queixas de encefalopatias e distúrbios convulsivos causados ​​pela vacina encontrou 83 casos reconhecidos como devidos a danos cerebrais. Em todos os casos, foi observado pelo Tribunal de Reivindicações Federais, ou indicado nos acordos de compensação, que as crianças estavam sofrendo de autismo ou TEA [39]. Por outro lado, muitos estudos epidemiológicos não encontraram relação entre a ingestão de vacinas selecionadas (em particular a combinação contra sarampo, caxumba e rubéola) e autismo [10, 40-45] e não há mecanismo estabelecido para o qual vacinas podem causar autismo [46].
Uma importante contribuição dada pela comparação entre crianças vacinadas e não vacinadas foi dada pela identificação de um grupo acessível de crianças não vacinadas, uma vez que a maioria das crianças americanas é vacinada. As crianças em idade escolar em casa são adequadas para esse estudo, pois não são vacinadas em relação às crianças que frequentam escolas públicas [47]. As famílias que escolhem a educação dos pais têm aproximadamente o mesmo salário médio que as famílias compostas por casais em nível nacional, maior nível de escolaridade e maior número de filhos (mais de três), em comparação com o nível nacional em média. dois filhos [48-50]. As famílias que escolhem a educação em casa estão um pouco mais presentes no sul, cerca de 23% não são de pele branca e a idade das crianças que recebem educação dos pais em todas as séries da escola é semelhante à das crianças em todo o país [51] . Cerca de 3% da população em idade escolar recebeu educação dos pais no ano letivo de 2011-2012 [52].
O objetivo do presente estudo foi: 1) comparar crianças vacinadas e não vacinadas com uma ampla gama de dados sobre sua saúde, incluindo condições agudas e crônicas, bem como o uso de drogas e o serviço de saúde; 2) determinar se uma possível correlação entre vacinação e NDD permanece significativa após o ajuste de outros fatores de medida.

métodos

Planejamento do estudo

O estudo foi implementado através da criação de uma parceria com o Instituto Nacional de Pesquisa em Educação Doméstica (NHERI), uma organização envolvida na pesquisa educacional sobre educação em casa há muitos anos e mantém contatos estreitos e extensos com a comunidade que escolheu o educação em casa em todo o país (www.nheri.org). O protocolo do estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional da Jackson State University.

Desenho do estudo

O estudo foi desenhado como uma pesquisa transversal de mães que escolheram a educação em casa em seus filhos biológicos com idades entre 6 e 12 anos, vacinados e não vacinados. Como os detalhes de contato dessas famílias não estavam disponíveis, não foi possível estabelecer uma população definida ou uma estrutura de amostragem para realizar um estudo randomizado e a partir do qual foi possível determinar as taxas de resposta. No entanto, o objetivo do nosso estudo piloto não foi obter uma amostra representativa de crianças recebendo educação parental, mas obter uma amostra de crianças não vacinadas de um tamanho que pudesse analisar diferenças significativas nos resultados entre os dois grupos.

Prosseguimos com a seleção de 4 estados (Flórida, Louisiana, Mississippi e Oregon) para detecção (Parte 1). A NHERI forneceu uma lista de organizações nacionais e locais de educação parental, num total de 84 na Flórida, 18 na Louisiana, 12 no Mississippi e 17 no Oregon. As primeiras entrevistas começaram em junho de 2012. A NHERI entrou em contato com os chefes de cada organização estadual por e-mail para solicitar seu apoio. Um segundo e-mail foi enviado, explicando o objetivo do estudo e os motivos, solicitando aos gerentes que o encaminhassem aos membros de sua associação (Parte 2). Foi fornecido um link para um questionário on-line no qual nenhum dado pessoal que pudesse ter identificado a pessoa teria sido solicitado. Com fundos limitados a 12 meses, tentamos obter o máximo de respostas possível entrando em contato com as famílias através de organizações de educação parental. O questionário foi endereçado às mães biológicas de crianças entre 6 e 12 anos, a fim de obter informações também sobre fatores relacionados à gravidez e nascimento, que podem ser decisivos para as condições de saúde atuais das crianças. A idade de 6 a 12 foi escolhida porque a maioria das vacinas recomendadas já deveria ter sido administrada.

Engajamento e consentimento informado

Os responsáveis ​​tiveram que assinar um memorando de entendimento de suas associações e tiveram que comunicar o número de famílias que faziam parte dele. Aqueles que não responderam foram contatados novamente, mas apenas alguns produziram as informações solicitadas. Quando foram contatados por telefone no final da investigação, responderam que haviam informado todos os membros da associação sobre o estudo em andamento. Tanto na carta enviada aos pais quanto no texto da entrevista, foram feitas perguntas sobre vacinas de maneira neutra. A carta aos pais começa assim:

“Prezado pai, este estudo trata de um importante e atual problema de saúde pública, ou seja, se as vacinas estão relacionadas de alguma forma à saúde das crianças a longo prazo. A vacinação é uma das descobertas médicas mais importantes, mas pouco se sabe sobre seu impacto a longo prazo até o momento. O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos das vacinas comparando crianças vacinadas e não vacinadas com base em uma série de resultados sobre sua saúde ... "

Os entrevistados tiveram que confirmar seu consentimento em participar, fornecer informações sobre o estado de residência e o código postal, além de confirmar que responderiam perguntas sobre seus filhos biológicos com idade entre 6 e 12 anos. O questionário on-line foi publicado na empresa de comunicação Qualtrics (http://qualtrics.com). O questionário incluiu apenas perguntas fechadas, sim ou não, para otimizar as respostas e as taxas de preenchimento.

Algumas mães se ofereceram para colaborar como voluntárias para ajudar o NHERI a promover o estudo em seus grupos de educação parental. Até algumas associações trabalharam para promover o estudo nos estados aos quais pertenciam. A investigação permaneceu aberta por três meses no verão de 2012. Nenhum incentivo financeiro foi dado para a conclusão da investigação porque não estava disponível.

Definições e medidas

O status da vacinação foi dividido em "não vacinado" (que não recebeu nenhuma vacina), "parcialmente vacinado" (recebeu algumas, mas nem todas as vacinas recomendadas) e "totalmente vacinado" (ao qual todas as vacinas foram administradas recomendado para a idade), conforme relatado pelas mães. Essas categorias foram desenvolvidas no pressuposto de que quaisquer efeitos a longo prazo das vacinas teriam sido muito mais evidentes em crianças totalmente vacinadas do que em parcialmente vacinadas e raras ou ausentes em crianças não vacinadas. Foi solicitado às mães que confiassem nos registros de vacinação para indicar quais vacinas e quantas doses foram administradas ao bebê. As datas das vacinas não foram solicitadas, a fim de não sobrecarregar aqueles que tiveram que responder ao teste e reduzir a probabilidade de relatos incorretos; nem nos pediram para fornecer informações sobre eventos adversos relacionados à vacina, porque esse não era nosso objetivo. Além disso, as datas dos diagnósticos não foram solicitadas porque as doenças crônicas costumam ser graduais e leva muito tempo para que os primeiros sintomas apareçam. Como a maioria das vacinas é administrada antes dos seis anos de idade, elas devem ser anteriores ao reconhecimento e diagnóstico da maioria das doenças crônicas. As mães foram solicitadas a indicar, em uma lista de mais de 40 doenças crônicas e agudas, todas aquelas para as quais seus bebês haviam recebido diagnóstico de um médico. Outras questões incluíram o uso de protocolos e serviços de saúde, exames dentários, exames médicos para doenças, medicamentos utilizados, inserção de tubos de ventilação, dias de hospitalização, quantidade de atividade física (número de horas em que a criança energiza atividade física durante a semana), renda familiar e maior nível de educação da mãe ou pai e relações sociais dos filhos fora de casa (tempo gasto brincando com outras crianças fora de casa). Outras perguntas específicas para as mães foram sobre condições relacionadas à gravidez e histórico de nascimento, uso de medicamentos durante a gravidez e exposição a um ambiente desfavorável (definido como morar a menos de 1 km de uma fábrica de móveis, local de resíduos perigosos ou fábrica de processamento de madeira). O NDD, uma teoria diagnóstica derivada, foi definida como tendo um ou mais dos três diagnósticos sobrepostos a seguir: uma dificuldade de aprendizagem, Síndrome de Hiperatividade com Déficit de Atenção (TDAH) e Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) [2] .

Métodos estatísticos 

Análises bivariadas não ajustadas com testes qui-quadrado foram realizadas para testar a hipótese nula de não associação entre o status vacinal e os resultados em saúde, ou seja, diagnóstico médico de doença aguda ou crônica, medicamentos e uso de serviços de saúde. Na maioria das análises, as crianças vacinadas total ou parcialmente foram agrupadas sob o título "vacinado", enquanto as não vacinadas foram o grupo controle. O segundo objetivo do estudo foi determinar se a identificação de qualquer associação entre vacina e distúrbios neuro-desenvolvimentais permaneceu significativa após uma verificação com base em outros fatores de medida. A estatística descritiva foi calculada em todas as variáveis ​​para determinar frequências e porcentagens para variáveis ​​categóricas e médias (± DP) para variáveis ​​contínuas. A força das associações entre o status vacinal e os resultados de saúde foi testada usando odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC). Os odds ratio descrevem a força da associação entre duas variáveis ​​categóricas medidas simultaneamente e são a medida apropriada dessa relação em um estudo transversal [54]. As análises de regressão logística regularizada e não regularizada foram realizadas usando o Statistical Analysis System (versão 9.3) para determinar os fatores de associação com o NDD.

Resultados 

Características sociodemográficas dos entrevistados As informações contidas nos 415 questionários produziram dados sobre 666 crianças que receberam educação parental. A tabela 1 mostra as características das pessoas que participaram da pesquisa. As mães tinham cerca de 40 anos, pele clara, se formaram na faculdade e com uma renda familiar entre US $ 50000 e US $ 100000, cristã e casada. A escolha da educação dos pais, na maioria dos entrevistados (80-86%), foi feita para garantir um ambiente moralmente válido, melhores relações familiares e maior contato com os próprios filhos ou com os filhos. O grupo de crianças era similarmente composto principalmente por crianças brancas (88%), com uma ligeira preponderância de mulheres (52%) e uma idade média de 9 anos. Quanto ao status vacinal, 261 (39%) não foram vacinados, 208 (31%) foram parcialmente vacinados e 197 (30%) receberam todas as vacinas recomendadas. Todas as análises estatísticas são baseadas nesses números.

Doença aguda

Crianças vacinadas (N = 405), um grupo que consiste em vacinados parcial e totalmente, tiveram uma probabilidade significativamente menor de contrair varicela (7.9% vs. 25.3%, p <0.001; Odds Ratio = 0.26, intervalo de confiança de 95%: 0.2, 0.4) e tosse canina (coqueluche) (2.5% vs. 8.4%, p <0.001; OR 0.3, IC 95%: 0.1, 0.6) e, menos provável, mas não significativamente, rubéola (0.3 % vs. 1.9%, p = 0.04; OR 0.1, IC 95%: 0.01, 1.1). No entanto, as crianças vacinadas foram mais provavelmente diagnosticadas com otite média (19.8% vs. 5.8%, p <0.001; OR 3.8, IC 95%: 2.1, 6.6) e pneumonia (6.4% vs. 1.2%, p = 0.001; OR 5.9, IC 95%: 1.8, 19.7). Não houve diferenças em hepatite A ou B, febre alta nos últimos seis meses, sarampo, caxumba, meningite (viral ou bacteriana), gripe ou rotavírus (Tabela 2).

 Doença crônica

Crianças vacinadas foram significativamente mais prováveis ​​de serem diagnosticadas com as seguintes doenças do que as não vacinadas: rinite alérgica (10.4% vs. 0.4%, p <0.001; OR 30.1, IC 95%: 4.1, 219.3), outras alergias (22.2% vs. . 6.9%, p <0.001; OR 3.9, IC 95%: 2.3, 6.6), eczema / dermatite atópica (9.5% vs. 3.6%, p = 0.035; OR 2.9, IC 95%: 1.4, 6.1), uma deficiência na aprendizagem (5.7% vs. 1.2%, p = 0.003; OR 5.2, IC 95%: 1.6, 17.4), TDAH (4.7% vs. 1.0%, p = 0.013; OR 4.2, IC 95%: 1.2, 14.5 ), ASD (4.7% vs. 1.0%, p = 0.013; OR 4.2, IC 95%: 1.2, 14.5) outros distúrbios do neurodesenvolvimento (ou seja, dificuldade de aprendizagem, TDAH ou ASD) (10.5% vs. 3.1%, p <0.001; OR 3.7, IC de 95%: 1.7, 7.9) e outras doenças crônicas (44.0% vs. 25.0%, p <0.001; OR 2.4, IC de 95%: 1.7, 3.3). Não foram encontradas diferenças em relação a câncer, fadiga crônica, distúrbio de conduta, doença de Crohn, depressão, diabetes tipo 1 ou 2, encefalopatia, epilepsia, perda auditiva, hipertensão, doença inflamatória intestinal, artrite reumatóide juvenil, obesidade, convulsões, síndrome de Tourette ou serviços recebidos por meio da Lei de Educação de Indivíduos com Deficiências (a lei que regulamenta o direito à educação e inclusão para alunos com deficiência) (Tabela 3).

 

Vacinação parcial versus completa

As crianças parcialmente vacinadas estão em uma posição intermediária em comparação com as crianças que receberam todas as vacinas ou que não foram vacinadas, em comparação com muitos, mas nem todos os resultados. Por exemplo, como mostrado na Tabela 4, crianças parcialmente vacinadas estão em uma posição intermediária (aparentemente desvantajosa) em relação à rinite alérgica, TDAH, eczema e dificuldades de aprendizagem.

 




Diferenças de gênero nas doenças crônicas

Entre as crianças vacinadas (grupo formado por vacinas parcial e totalmente vacinadas), os homens foram mais provavelmente diagnosticados com doença crônica do que as mulheres. Isso é particularmente significativo no caso de rinite alérgica (13.9% vs. 7.2%, p = 0.03; OR 2.1; IC95%: 1.1; 4.1) TEA (7.7% vs. 1.9%, p = 0.006; OR 4.3, 95). % IC: 1.4, 13.2) e qualquer distúrbio do desenvolvimento neurológico (14.4% vs. 6.7%, p = 0.01; OR 2.3, IC95%: 1.2, 4.6) (Tabela 5).

 

 

Uso de medicamentos e serviços de saúde

Os vacinados (grupo constituído por vacinados parcial e totalmente), tinham mais provavelmente usado medicamentos para alergia (20.0% vs. 1.2%, p <0.001; OR 21.5, IC 95%: 6.7, 68.9), antibióticos nos 12 meses anteriores à pesquisa (30.8% vs. 15.4%, p <0.001; OR 2.4, IC 95%: 1.6, 3.6) e pelo menos uma vez de medicamentos antifebril (90.7% vs. 67.8%, p <0.001; OR 4.6 , IC de 95%: 3.0, 7.1). Eles também eram mais propensos a ter sido vistos pelo médico para um check-up de rotina nos últimos 12 meses (57.6% vs. 37.2%, p <0.001; OR 2.3, IC 95%: 1.7, 3.2), por terem feito uma consulta odontológica ( 89.4% vs. 80.5%, p <0.001; OR 2.0, IC 95%: 1.3, 3.2), ou que foi submetido a uma consulta de especialista devido a doença no ano anterior (36.0% vs. 16.0%, p <0.001 ; OR 3.0, IC 95%: 2.0, 4.4) que tubos de ventilação timpânica foram aplicados (3.0% vs. 0.4%, p = 0.018; OR 8.0, IC 95%: 1.0, 66.1) ou que eles foram hospitalizados ou mais noites no hospital (19.8% vs. 12.3%, p = 0.012; OR 1.8, IC 95%: 1.1, 2.7) (Tabela 6).

 

 

Fatores associados a distúrbios do desenvolvimento neurológico

O segundo objetivo do estudo é focado em um resultado de saúde específico e foi projetado para determinar se a vacinação pode ser associada a distúrbios do desenvolvimento neurológico (NDD) e, se houver, se essa associação permanece significativa após o ajuste da outros fatores medidos. Como já mencionado, devido ao número relativamente baixo de crianças com diagnóstico específico, o NDD é uma variável derivada, que inclui crianças com diagnóstico de um ou mais distúrbios entre TEA, TDAH e dificuldades de aprendizagem. 

 

A estreita associação e sobreposição desses diagnósticos no estudo é mostrada na figura logo acima (Figura 1). Como pode ser visto na figura, o maior grupo de diagnóstico é composto por dificuldades de aprendizagem (n = 15), seguido por TEA (n = 9) e TDAH (n = 9), e, em menor grau, uma combinação dos três diagnósticos.

 



Análise não ajustada

A Tabela 7 mostra os fatores associados ao NDD nas análises de regressão logística não ajustadas: vacinação (OR 3.7, IC 95%: 1.7, 7.9); sexo masculino (OR 2.1; IC95%: 1.1; 3.8); ambiente desfavorável, definido como tal, se você mora a 1 km de uma fábrica de móveis (OR 2, IC 2.9%: 95, 1.1), um aterro de resíduos perigosos ou uma carpintaria (OR 7.4, IC 2.9%: 95, 1.1) ; uso de antibióticos durante a gravidez (OR 7.4, IC 2.3%: 95, 1.1); parto prematuro (OR 4.8; IC4.9%: 95; 2.4). Dois fatores de particular relevância estatística são a vacinação durante a gravidez (OR 10.3, IC 2.5%: 95, 1.0) e ter realizado três ou mais exames de ultrassom (OR 6.3, IC 3.2%: 95, 0.92). fatores não associados ao desenvolvimento de NDD neste estudo são: escolaridade da mãe, renda familiar e crenças religiosas; o uso de acetaminofeno, álcool e antiácidos durante a gravidez; diabetes gestacional; pré-eclampsia; Injeções de Rhogham (imunoglobulina) durante a gravidez; e amamentação (dados não mostrados).



Análises ajustadas

Após o ajuste para todos os outros fatores significativos, aqueles que permaneceram significativamente associados ao desenvolvimento de NDD são: vacinas (OR 3.1, IC 95%: 1.4, 6.8); sexo masculino (OR 2.3; IC95%: 1.2; 4.3); e parto prematuro (OR 5.0, IC 95%: 2.3, 11.1). A associação aparentemente forte entre vacinas e parto prematuro com o desenvolvimento de NDD sugeriu a possibilidade de interação entre esses três fatores.

 

 

 

Em um modelo final ajustado e projetado para testar essa possibilidade, ou seja, para verificar a interação entre nascimento prematuro e vacinação, os seguintes fatores permaneceram significativamente associados ao NDD: vacinação (OR 2.5, IC 95%: 1.1, 5.6), raça não branca (OR 2.4, IC 95%: 1.1, 5.4) e masculino (OR 2.3, IC 95%: 1.2, 4.4). Embora o nascimento prematuro não tenha sido significativamente associado ao desenvolvimento de NDD, a interação com as vacinas foi associada ao desenvolvimento de NDD com uma probabilidade 6,6 vezes maior (IC 95%: 2.8, 15.5)

(Tabela 8)



Discussão

Seguindo uma recomendação do Institute of Medicine [19] para produzir estudos que comparassem os resultados de saúde de crianças vacinadas e não vacinadas, o presente estudo enfoca crianças que recebem educação parental, entre 6 e 12 anos anos e baseia-se em relatórios anônimos das mães sobre condições durante a gravidez, histórico de nascimento, doenças diagnosticadas pelo médico, medicamentos e assistência médica. As que responderam ao questionário eram principalmente mulheres brancas, casadas, com ensino superior e de alta renda que foram contatadas e convidadas a participar do estudo pelos líderes das organizações de educação dos pais das quais faziam parte. Os dados coletados na pesquisa também foram usados ​​para determinar se as vacinas poderiam estar especificamente associadas ao desenvolvimento de NDD, uma categoria de diagnóstico derivada, incluindo diagnósticos de dificuldades de aprendizagem, TEA e / ou TDAH.

Em relação às condições crônicas ou agudas, as crianças vacinadas apresentaram menor probabilidade do que a varicela não-vacinada e a tosse convulsa, mas apresentaram maior probabilidade, contrariando as expectativas, diagnóstico de otite média, pneumonia, rinite alérgica, eczema e NDD . Eles também eram mais propensos a tomar antibióticos, medicamentos para alergias e medicamentos anti-febris; eles foram equipados com tubos de ventilação e foram visitados por um médico por motivos de saúde ou foram hospitalizados. O motivo da internação e a idade da criança na época não foram registrados, mas este último parece ser consistente com uma investigação na qual 38801 queixas são relatadas aos VAERS de crianças que foram hospitalizadas ou que morreram após a vacinação . Esta pesquisa denuncia uma relação direta entre o número de doses de vacina administradas ao mesmo tempo e a taxa de hospitalização ou morte; além disso, quanto menor a criança quando a vacina foi administrada, maior a taxa de hospitalização ou mortalidade [55]. A taxa de hospitalização aumenta de 11% para duas doses da vacina, para 23,5% para 8 doses (r2 = 0.91), enquanto a taxa de mortalidade aumenta significativamente de 3,6% para aqueles que receberam 1-4 doses às 5,4 , 5% para aqueles que receberam 8-XNUMX doses.

Em apoio à hipótese de que o número de vacinas administradas pode estar envolvido no risco de doenças crônicas associadas a elas, a comparação entre crianças vacinadas total, parcialmente ou não, feita no presente estudo, mostrou que crianças parcialmente vacinadas eram mais propensas a têm doenças crônicas, mas de maneira intermediária entre vacinação completa e não vacinada, principalmente no que se refere à rinite alérgica, TDAH, eczema, dificuldades de aprendizado e DDN em geral.

As taxas nacionais de TDAH e LD são semelhantes às da pesquisa. A taxa de TDAH nos Estados Unidos em indivíduos de 4 a 17 anos (o dobro da faixa etária de crianças no presente estudo) é de 11% [31]. A taxa de TDAH que surgiu no estudo, para crianças de 6 a 12 anos, é de 3,3% e 4,7% se apenas as crianças vacinadas forem consideradas. A taxa nacional de LD é de 5% [32], enquanto os dados do estudo mostram uma taxa de 3,9% para todos os grupos e

5,6% considerando apenas crianças vacinadas. No entanto, a prevalência de 2,24% de TEA estabelecida em uma pesquisa realizada pelo CDC para os pais é menor do que a estabelecida pela pesquisa, com uma taxa de 3,3%. Os vacinados masculinos eram mais propensos a serem diagnosticados com rinite alérgica ou NDD do que o sexo feminino. A porcentagem de homens vacinados com NDD no presente estudo (14,4%) está alinhada com os achados nacionais baseados nas respostas dos pais aos questionários, que indicam que 15% das crianças americanas entre 3 e 17 anos de idade em 2006-2008 tiveram um NDD [28]. Os homens são mais propensos que as mulheres a serem diagnosticados com NDD, especialmente ASD [29].

A vacinação tem sido fortemente associada à otite média e à pneumonia, que estão entre as complicações mais comuns da infecção pelo sarampo [56, 57]. As chances de otite média foram aproximadamente quatro vezes maiores entre os vacinados (OR 3.8, IC 95%: 2.1, 6.6) e as probabilidades de miringotomia com drenagem trans-timpânica foram oito vezes maiores do que as de crianças não vacinadas (OR 8.0 , IC 95%: 1.0, 66.1). A otite média aguda (OMA) é uma infecção infantil muito comum, causando até 30 milhões de consultas médicas nos Estados Unidos a cada ano e sendo a razão mais frequente para a prescrição de antibióticos em crianças [58, 59]. O pico de incidência de OMA é entre 3 e 18 meses e 80% das crianças tiveram pelo menos uma vez antes dos três anos de idade. As taxas de OMA aumentaram nas últimas décadas [60]. Em todo o mundo, a incidência de OMA é de 10,9%, com 709 milhões de casos por ano, dos quais 51% são crianças menores de 5 anos [61]. A OMA pediátrica é um problema de saúde significativo nos EUA, resultando em um gasto anual de US $ 2,88 bilhões em assistência médica [62].

Inúmeros relatórios da OOM foram arquivados no banco de dados do VAERS. Se você fizer uma pesquisa digitando "Casos em que a idade é menor que 1 e o intervalo de início é 0 ou 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 dias e o sintoma é otite média" [63] revelaram que 438.573 casos foram relatados entre 1990 e 2011, frequentemente com febre e outros sinais e sintomas de inflamação e envolvimento do sistema nervoso central. Um estudo [64] avaliou a colonização nasofaríngea de S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis durante uma OMA em crianças vacinadas total ou parcialmente com 0 ou uma dose da vacina conjugada pneumocócica hepta-valente (PCV7) e um "Grupo controle histórico" composto por crianças pertencentes à época anterior ao PCV7, encontrando maior frequência de M. catarrhalis no grupo vacinado em comparação ao grupo de vacinados e controle parcialmente (76% contra 62% e 56%, respectivamente). Uma alta taxa de colonização por Moraxella catarrhalis está associada a um maior risco de OMA [65]. Uma vacinação eficaz contra infecções pneumocócicas pode levar à substituição desta última na cavidade nasofaríngea por sorotipos e doenças pneumocócicas não-vacinais [66]. A vacinação com PCV-7 tem um efeito marcante na composição da microbiota do trato respiratório superior em crianças, indo além de alterações na distribuição de sorotipos pneumocócicos e patógenos potenciais conhecidos e causando um aumento de anaeróbios, bactérias gram-positivas e espécies bactérias gram-negativas. A administração de PCV7 também está associada ao aparecimento e expansão de tipos de espécies orofaríngeas. Essas observações sugeriram que a erradicação do sorotipo pneumocócico da vacina poderia ser seguida pela colonização de outras espécies bacterianas na cavidade nasofaríngea, permanecendo vazia, levando a um desequilíbrio na composição bacteriana (disbiose) e um risco aumentado de otite média. O monitoramento a longo prazo foi recomendado para entender todas as implicações das mudanças na estrutura da microbiota causadas pela vacinação [67]. O segundo objetivo do estudo foi focado em um resultado de saúde específico, tentando determinar se a vacinação poderia permanecer associada ao desenvolvimento de distúrbios do neurodesenvolvimento (NDD) após uma verificação com base em outros fatores de medição. Após o ajuste, os fatores que permaneceram significativamente associados ao NDD foram: vacinação, raça não branca, sexo masculino e parto prematuro.

A associação aparentemente forte entre vacinas e parto prematuro com o desenvolvimento de NDD sugeriu a possibilidade de interação entre esses três fatores. Isso foi demonstrado em um modelo final ajustado à interação (projetado para verificar a interação entre nascimento prematuro e vacinação). Nesse modelo de vacinação, raça não branca e sexo masculino permaneceram associados ao NDD, enquanto o nascimento prematuro por si só não estava mais associado ao desenvolvimento do NDD. No entanto, a interação entre nascimento prematuro e vacinação tem sido associada ao desenvolvimento de NDD com probabilidade superior a 6,6 vezes. Em resumo, as vacinas, a raça não branca e o sexo masculino foram significativamente associados ao NDD após o controle de outros fatores. O nascimento prematuro, embora significativamente associado ao NDD nas análises não ajustadas e ajustadas, não estava mais associado ao NDD no modelo final com interação. No entanto, o nascimento prematuro e as vacinas combinadas foram fortemente associadas ao NDD no modelo final ajustado à interação, mais do que duplicando as chances de NDD em comparação à vacinação isolada. O nascimento prematuro é conhecido como um dos principais fatores de NDD [68, 69], mas como os bebês prematuros são regularmente vacinados, os efeitos do nascimento prematuro e da vacinação não foram examinados separadamente. O presente estudo sugere que a vacinação pode ser um fator contribuinte para a patogênese da NDD e que o nascimento prematuro sozinho pode ter um papel menor e reduzido na NDD (definido aqui como ASD, ADHD e / ou dificuldade de aprendizagem) do que acredite atualmente. Os resultados da pesquisa também sugerem que a vacinação combinada com o nascimento prematuro pode aumentar as chances de NDD em comparação à vacinação isolada.



Potenciais limitações 

Nosso objetivo não era testar uma hipótese específica sobre a associação entre vacinação e saúde. O objetivo do estudo foi determinar se os resultados de saúde de crianças vacinadas eram diferentes daqueles de crianças não vacinadas que receberam educação dos pais, considerando que as vacinas têm efeitos inespecíficos na morbimortalidade, bem como proteção contra patógenos. alvo [11]. Essa comparação foi baseada em depoimentos das mães sobre fatores relacionados à gravidez, histórico médico, vacinação, doenças diagnosticadas pelo médico, medicamentos e uso de serviços de saúde. Testamos a hipótese nula de não haver diferença nos resultados usando testes do qui-quadrado e, em seguida, usamos as razões de chances e o intervalo de confiança de 96% para determinar a força e o peso da associação. Se os efeitos da vacinação na saúde fossem limitados à proteção contra patógenos direcionados, como é suposto ser o caso [21], não se esperaria uma diferença nos resultados entre os grupos vacinados e não vacinados, exceto pelas taxas reduzidas de doenças infecciosas alvo . No entanto, diferenças impressionantes nos diferentes resultados de saúde entre os dois grupos foram encontradas nesta amostra homogênea de 666 crianças. Os vacinados eram menos propensos a ter varicela ou tosse convulsa, como esperado, mas eram mais propensos a serem diagnosticados com pneumonia, otite, além de alergias e NDD. Que credibilidade esses resultados podem ter? O estudo não foi projetado para ser baseado em uma amostra representativa de crianças recebendo educação parental, mas em uma amostra de conveniência de tamanho suficiente para testar diferenças significativas nos resultados. As crianças em idade escolar em casa foram escolhidas porque suas taxas de vacinação são mais baixas do que as da população em geral. A esse respeito, nossa pesquisa piloto foi um sucesso, pois foram disponibilizados dados de 261 crianças não vacinadas.

Para evitar a possibilidade de dados muito subjetivos ou baseados em opiniões, apenas informações reais foram solicitadas e os questionários pediram apenas eventos memoráveis, como doenças diagnosticadas por um médico na criança. Para minimizar o potencial viés nas informações fornecidas pelas mães, todas as comunicações com as mães foram feitas com ênfase na neutralidade da vacinação e na segurança da vacina. Para minimizar o viés causado pela memória, os entrevistados tiveram que usar os registros de vacinação de seus filhos. Para melhorar a confiabilidade, foram utilizadas questões fechadas e todas as questões tiveram que ser respondidas para prosseguir com o teste. Para melhorar a validade, ele foi solicitado a escrever apenas doenças diagnosticadas pelo médico. As respostas não puderam ser validadas com a produção de atestados médicos, pois a pesquisa deveria permanecer anônima. No entanto, autorrelatos de eventos significativos são considerados oficialmente válidos quando nenhum documento médico ou administrativo está disponível [70]. Se as mães tivessem que apresentar cópias dos atestados médicos de seus bebês, não seria mais uma pesquisa anônima e apenas algumas teriam preenchido os questionários. Fomos informados pelos líderes das associações de educação de pais que, se tornássemos a produção de atestados médicos um requisito para a participação na pesquisa, os esforços de recrutamento não teriam sucesso. Uma outra limitação potencial é a subestimação da doença em crianças não vacinadas. Será que as crianças não vacinadas, visto que são mais raramente vistas pelos médicos, têm uma taxa mais baixa de doença porque têm menos probabilidade de serem diagnosticadas? Na verdade, as crianças vacinadas mostram que foram visitadas por um médico nos últimos 12 meses para uma visita de rotina com mais frequência do que as crianças não vacinadas (57.5% vs. 37.1%, p <0.001; OR 2.3, IC 95%: 1.7, 3.1). 

Durante essas visitas, as crianças são normalmente vacinadas e, portanto, as famílias que se opõem às vacinas tendem a evitá-las para não ter que recusar abertamente a vacinação. No entanto, menos consultas médicas não significam necessariamente que crianças não vacinadas têm menos probabilidade de serem atendidas por um médico se sua condição o justificar. De fato, como as crianças não vacinadas eram mais propensas a receber um diagnóstico de catapora ou tosse convulsa, o que requer uma visita pediátrica, é improvável que as diferenças nos resultados de saúde sejam causadas por uma subestimação. Os pontos fortes do estudo incluem o design exclusivo do estudo, que envolve mães que praticam a educação em casa como entrevistadas, e a amostra relativamente grande de crianças não vacinadas, o que tornou possível comparar os resultados de saúde em todo o espectro da cobertura vacinal. Além disso, o recrutamento de mães biológicas como entrevistadas nos permitiu testar as hipóteses sobre o papel de fatores relacionados à história da gravidez e do nascimento, bem como as vacinas no início da NDD e outras condições específicas. É também uma pesquisa realizada em um grupo demográfico homogêneo da população: principalmente brancos, com alta renda e escolaridade, famílias que praticam a educação parental e crianças entre 6 e 12 anos. as informações foram coletadas com base em respostas anônimas dadas por mães biológicas, que obviamente estão bem informadas sobre a vacinação e o estado de saúde de seus filhos, tornando seus relatórios mais confiáveis.



conclusões

As avaliações dos efeitos a longo prazo do programa de vacinação na morbimortalidade são limitadas [71]. Nesta pesquisa piloto de crianças vacinadas e não vacinadas que recebem educação dos pais, foram encontradas chances menores de contrair varicela e tosse convulsa em crianças vacinadas, como esperado, mas inesperadamente mais provável para outras condições diagnosticadas por um médico. Embora a forma transversal do estudo limite sua interpretação causal, a força e consistência dos resultados, a aparente relação "dose-resposta" entre vacinas e muitas formas de doenças crônicas e a associação significativa com distúrbios do desenvolvimento neurológico, todos esses dados apóiam a possibilidade de que alguns aspectos do atual programa de vacinação possam contribuir para o risco de morbidade infantil. A vacinação permaneceu significativamente associada ao NDD, mesmo após o controle de outros fatores, enquanto o nascimento prematuro isolado, considerado por muito tempo um dos maiores fatores de risco para o NDD, não esteve associado a esses distúrbios após controlar a interação entre o nascimento prematuro e vacinação. Ainda assim, esse fator, juntamente com a vacinação, tem sido associado a um aparente aumento sinérgico nas taxas de NDD, superior às da vacinação isoladamente. No entanto, os resultados da investigação devem ser interpretados com cautela. Primeiro, são necessárias mais pesquisas para replicar esses resultados em estudos baseados em amostras maiores e com um projeto de pesquisa mais forte. Segundo, sujeito a replicação, os fatores potencialmente prejudiciais do programa de vacinação devem ser identificados, abordados e entender os mecanismos que os causam. Tais estudos são críticos para otimizar o impacto das vacinas na saúde das crianças.



Interesses conflitantes

Os autores declaram que não têm interesses financeiros que tenham alguma influência sobre qualquer aspecto da condução ou das conclusões do estudo e do manuscrito apresentado.



Contribuições do autor

AM elaborou o estudo, contribuiu para a análise e interpretação dos dados e redigiu o documento. BR projetou o estudo, contribuiu para a coleta de dados e modificou o documento. A AB contribuiu com a análise dos dados e modificou o documento. BJ contribuiu para a análise e processamento dos dados. Todos os autores leram e aprovaram a versão final do artigo.



Fontes de financiamento

Este estudo foi financiado por doações da Generation Rescue, Inc. e do Children's Medical Safety Research Institute, instituições de caridade que apóiam pesquisas sobre saúde e segurança infantil. Os financiadores não tiveram nenhum papel ou influência no desenho e condução da pesquisa ou na preparação dos relatórios.



Obrigado

Os autores agradecem a todos que forneceram comentários críticos, sugestões e apoio financeiro ao projeto. Também agradecemos às organizações colaboradoras da escola em casa e, em particular, às mães que participaram da pesquisa.

retratação

Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional da Jackson State University e concluído antes da nomeação do Dr. Mawson na Jackson State University.

Referências

  1. Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) (1999) Dez grandes realizações em saúde pública - Estados Unidos, 1900-1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 48: 241-243. [CrossRef]
  2. Whitney CG, Zhou F, Singleton J, Schuchat A; Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) (2014) Benefícios da imunização durante a era do programa Vacinas para Crianças - Estados Unidos, 1994-2013. MMWR Morb Mortal Wkly, representante 63: 352-355. [Crossref]
  3. Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) (2007) Cobertura vacinal entre crianças no jardim de infância - Estados Unidos, ano escolar de 2006-07. MMWR Morb Mortal Wkly, representante 56: 819-821. [Crossref]
  4. Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) (2013) Cobertura vacinal entre crianças no jardim de infância - Estados Unidos, 2012-13, ano escolar. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 62: 607-612. [CrossRef]
  5. http://www.cdc.gov/vaccines/vacgen/whatifstop.htm (Acessado em 19 de junho de 2016)
  6. http://www.hhs.gov/nvpo/vacc_plan/index.html (Acessado em 19 de junho de 2015).
  7. http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/index.html (Acessado em 19 de junho de 2016).
  8. Ward BJ (2000) Eventos adversos da vacina no novo milênio: há motivo para preocupação? Bull World Health Organ 78: 205-215. [Crossref]
  9. Sienkiewicz D, Kulak W, Okurowska-Zawada B, Paszko-Pateg G (2012) Eventos adversos neurológicos após a vacinação. Prog Health Sei 2: 129-141.
  10. Pollard AJ (2007) Imunização infantil: qual é o futuro? Arch Dis Child 92: 426-433. [CrossRef]
  11. Aaby P, Whittle H, Benn CS (2012) Os programas de vacinas devem considerar seu efeito na resistência geral. BMJ 344: e3769. [CrossRef]
  12. Os mandatos de vacinas de Cunningham AS (2015) nos EUA estão fazendo mais mal do que bem. BMJ 351: h4576. [CrossRef]
  13. Dórea JG. Exposição ao mercúrio e alumínio no início da vida: vulnerabilidade do desenvolvimento como fator modificador dos efeitos neurológicos e imunológicos. Int J Environ Res Health Public (2015) 12 (2): 1295-313.
  14. Crowcroft NS1, Deeks SL2, Upshur RE2 (2015) Precisamos de uma nova abordagem para fazer recomendações de vacina? BMJ 350: h308. [CrossRef]
  15. Kessler DA1 (1993) Apresentando o MEDWatch. Uma nova abordagem para relatar efeitos adversos de medicamentos e dispositivos e problemas com produtos. JAMA 269: 2765-2768. [CrossRef]
  16. http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=11234 (Acessado em 19 de junho de 2016)
  17. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/pdf/iso-finalscientific_agenda-nov-10.pdf (Acessado em 19 de junho de 2016).
  18. Institute of Medicine (2012) Efeitos adversos das vacinas: evidências e causalidade. The National Academies Press, Washington, DC.
  19. Instituto de Medicina (2013) O cronograma e a segurança da imunização infantil: preocupações das partes interessadas, evidências científicas e estudos futuros. National Academies Press, Washington, DC.
  20. Sweater MA, Das L, Raaen L, Smith A, Chari R, et al. (2014) Segurança de vacinas usadas para imunização de rotina em crianças dos EUA: uma revisão sistemática. Pediatrics 134: 325-337. [CrossRef]
  21. Siegrist CA (2008) Vaccine Immunology. Vacinas. (5thEdtn). Saunders Elsevier.
  22. Benn CS, Netea MG, Selin LK, Aaby P (2013) Um pequeno jab - um grande efeito: imunomodulação inespecífica por vacinas. Trends Immunol 34: 431-439. [Crossref]
  23. Jensen KJ, Benn CS, van Crevel R (2016) Desvendando a natureza dos efeitos não específicos das vacinas - Um desafio para os imunologistas inatos. Semin Immunol 28: 377-383. [CrossRef]
  24. Sørup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, et al. (2014) Vacina viva contra sarampo, caxumba e rubéola e o risco de internações hospitalares por infecções não direcionadas. JAMA 311: 826-835.
  25. Aaby P, Benn C, Nielsen J, Lisse IM, Rodrigues A, et al. (2012) Testando a hipótese de que a vacina contra difteria-tétano-pertussis tem efeitos negativos não específicos e diferenciais de sexo na sobrevivência infantil em países com alta mortalidade. BMJ Open 2: e000707. [CrossRef]
  26. Garly ML1, Jensen H, Martins CL, Balé C, Baldé MA, et al. (2004) Vacinação contra hepatite B associada a maior mortalidade feminina do que masculina na Guiné-Bissau: um estudo observacional. Pediatr Infect Dis J 23: 10861092. [CrossRef]
  27. Grandjean P, Landrigan PJ (2006) Neurotoxicidade no desenvolvimento de produtos químicos industriais. Lancet 368: 2167-2178. [Crossref]
  28. Boyle CA, Boulet S, Schieve LA, Cohen RA, Blumberg SJ, et al. (2011) Tendências na prevalência de deficiências de desenvolvimento em crianças americanas, 1997-2008. Pediatrics 127: 10341042. [CrossRef]
  29. Baio J (2014) Prevalência de Transtorno do Espectro do Autismo em crianças de 8 anos - Rede de Monitoramento do Autismo e Deficiências do Desenvolvimento, 11 Sites, Estados Unidos, 2010 Resumos de Vigilância. MMWR 63: 1-21.
  30. Zablotsky B, Black LI, Maenner MJ, Schieve LA, Blumberg SJ (2015) Prevalência estimada de autismo e outras deficiências no desenvolvimento após alterações no questionário da Pesquisa Nacional de Saúde em 2014. Natl Health Stat Report 13: 1-20.
  31. Visser SN, Danielson ML, Bitsko RH, Holbrook JR, Kogan MD, et al. (2014) Tendências no relato dos pais de transtorno de déficit de atenção / hiperatividade medicado e diagnosticado por um profissional de saúde: Estados Unidos, 2003-2011. J Am Acad ChildAdolesc Psychiatry 53: 34-46.e2. [CrossRef]
  32. Cortiella C, Horowitz SH (2014) O estado das dificuldades de aprendizagem: fatos, tendências e questões emergentes. Centro Nacional para Dificuldades de Aprendizagem, Nova York:
  33. Cornwall W (2015) As taxas de autismo estão em alta, mas está realmente em ascensão? Revista de Ciências.
  34. Landrigan PJ (2010) O que causa o autismo? Explorando a contribuição ambiental. Curr Opin Pediatr 22: 219-225. [Crossref]
  35. Nevison CD (2014) Uma comparação das tendências temporais na prevalência de autismo nos Estados Unidos com as tendências em fatores ambientais suspeitos. Environ Health 13: 73. [Crossref]
  36. Shaw CA, Seneff S, Kette SD, Tomljenovic L, Oller JW Jr, et al. (2014) Entropia induzida por alumínio em sistemas biológicos: implicações para doenças neurológicas. J Toxicol 2014: 491316. [Crossref]
  37. Sealey LA, Hughes BW, Sriskanda AN1, Convidado JR1, Gibson AD1, et al. (2016) Fatores ambientais no desenvolvimento de distúrbios do espectro do autismo. Environ Int 88: 288-298. [Crossref]
  38. http://www.hrsa.gov/vaccinecompensation/data.html (Acessado em 20 de junho de 2016).
  39. Holland M, Conte L, Cracóvia R, Colin L (2011) Perguntas não respondidas do Programa de Compensação de Lesões por Vacina: Uma revisão de casos compensados ​​de lesão cerebral induzida por vacina. Pace Envtl L Ap 28: 480.
  40. Doja A, Roberts W (2006) Imunizações e autismo: uma revisão da literatura. Can J Neurol Sci33: 341-346. [Crossref]
  41. Price CS, Thompson WW, Goodson B, Weintraub ES, Croen LA, et al. (2010) Exposição pré-natal e infantil ao timerosal de vacinas e imunoglobulinas e risco de autismo. Pediatrics 126: 656-664. [Crossref]
  42. DeStefano F, Price CS, Weintraub ES (2013) O aumento da exposição a proteínas e polissacarídeos estimuladores de anticorpos em vacinas não está associado ao risco de autismo. J Pediatr 163: 561-567. [CrossRef]
  43. McNeil MM, Gee J, Weintraub ES, Belongia EA, Lee GM, et al. (2014) The Vaccine Safety Datalink: sucessos e desafios no monitoramento da segurança das vacinas. Vaccine 32: 5390-5398. [CrossRef]
  44. Taylor LE, Swerdfeger AL, Eslick GD (2014) As vacinas não estão associadas ao autismo: uma metanálise baseada em evidências de estudos de controle de casos e coortes. Vaccine 32: 3623-3629. [CrossRef]
  45. Jain A, Marshall J, Buikema A, Bancroft T, Kelly JP, et al. (2015) Ocorrência de autismo pelo status da vacina MMR entre crianças americanas com irmãos mais velhos com e sem autismo. JAMA 313: 1534-1540.
  46. Gerber JS, Offit PA (2009) Vacinas e autismo: um conto de hipóteses de mudança. Clin Infect Dis 48: 456-461. [Crossref]
  47. Choi BK, Manning ML (2010) O status de imunização de crianças em idade escolar em casa na América. J Pediatr Health Care 24: 42-47. [Crossref]
  48. Ray BD (2010) Desempenho acadêmico e características demográficas de estudantes em casa: um estudo em todo o país. J Liderança 8: 1.
  49. https://www.census.gov/library/publications/time-series/statistical_abstracts.html (Acessado em 19 de agosto de 2016).
  50. http://files.eric.ed.gov/fulltext/ED505409.pdf (Acessado em 22 de agosto de 2016)
  51. http://nces.ed.gov/pubs2006/2006042.pdf (Acessado em 22 de agosto de 2016).
  52. http://eric.ed.gov/?id=ED544174 (Acessado em 22 de agosto de 2016).

fonte: https://www.oatext.com/Pilot-comparative-study-on-the-health-of-vaccinated-and-unvaccinated-6-to-12-year-old-U-S-children.php