Vacinação contra a gripe de mulheres grávidas e eventos adversos graves em seus filhos

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Int J Environ Res Saúde Pública. 2019 7 de novembro; 16 (22).

Influenciar a vacinação de gestantes e eventos adversos graves na prole

Alberto Donzelli - Comitê Executivo da Fundação “Alineare Sanità e Salute”, 20122 Milão, Itália

Abstrato

As mulheres grávidas são cada vez mais consideradas um grupo prioritário a ser vacinado contra a gripe, mas as evidências para isso se referem principalmente a estudos observacionais, sujeitos ao "viés vacinado saudável". Métodos que usam escores de propensão, às vezes aplicados, reduzem, mas não podem eliminar os fatores de confusão residuais.
Meta-análises de estudos observacionais mostram riscos relativos muito além dos limiares que confirmariam a eficácia de uma vacinação universal para mulheres grávidas sem a necessidade de ensaios clínicos randomizados (ECR). Artigos críticos mostraram que, nos quatro ensaios clínicos randomizados onde os efeitos dessa vacinação foram investigados, houve uma tendência de maior mortalidade na prole. Houve um excesso significativo no maior ECR
infecções neonatais presumidas / graves e também de eventos adversos graves totais.
Muitos resultados observacionais amplamente divulgados (em relação à terapia de reposição hormonal na menopausa, suplementos com vitamina D, ácidos graxos ômega-3, etc.) foram refutados pelos ensaios clínicos randomizados. Portanto, até onde sabemos, a pressão internacional para considerar esta vacinação como um "padrão de atendimento" não se justifica. Além disso, existe o risco de impedir ECRs subsequentes independentes por "razões éticas", como "não privar mulheres grávidas do grupo"
para controlar os benefícios da vacinação contra a gripe ". Antes, antes de promover campanhas nacionais para a vacinação universal de mulheres grávidas, é necessário implementar ECRs amplos, independentes e tranquilizadores, tendo também a coragem de desafiar um paradigma atual.
Até então, a vacinação contra a gripe deve ser oferecida às mulheres grávidas somente após fornecer informações adequadas sobre incertezas sobre sua segurança, para permitir escolhas realmente informadas e, em qualquer caso, também promover outros comportamentos de proteção.

Palavras-chave: vacinação contra a gripe, mulheres grávidas, viés vacinado saudável, ensaios no mundo real versus estudos randomizados, morte de filhos, aumento de eventos adversos graves, consentimento informado

Conflito de interesse: o autor declara que não tem conflito de interesses.

financiar: este estudo não recebeu financiamento externo


1. Introdução

A OMS considera as mulheres grávidas um grupo prioritário para a vacinação contra a gripe1 e a pressão global está em andamento para tornar essa vacinação universal. No entanto, uma revisão da Cochrane da vacinação contra a gripe em adultos saudáveis2 reduziu sua eficácia, destacando que "o NNV (número de mulheres grávidas que precisam ser vacinadas para evitar uma gripe) era de 55 para mães e 56 para recém-nascidos ". A revisão continuou:

"O efeito protetor da vacinação para mães e recém-nascidos foi muito modesto ... mais modesto do que o observado em outras populações consideradas nesta revisão ... não temos certeza da proteção oferecida às mulheres grávidas contra o ILI (influenza- como doença) e contra a gripe da vacina inativada, ou pelo menos essa proteção era muito limitada ".

A primeira condição para uma campanha de vacinação universal deve ser a eficácia indiscutível do procedimento. À luz das conclusões baseadas em evidências de Cochrane, a declaração da OMS de que as mulheres grávidas deveriam ser "o grupo prioritário de vacinação contra a gripe" (declaração apareceu em 20121, antes da publicação dos três maiores ECRs sobre esse assunto), ainda chegando de uma fonte autorizada, não é adequadamente apoiado por evidências.

A eficácia prática da vacina varia de acordo com a correspondência com as cepas circulantes. No entanto, o NNV entre as mulheres grávidas na revisão Cochrane não difere muito do valor calculado para adultos saudáveis, que resume todas as evidências disponíveis, incluindo 52 estudos clínicos em mais de 80.000 pessoas, realizados durante períodos de gripe individuais, nas Américas e nos EUA. Europa, mais de 40 anos. No entanto, também é impossível prever a eficácia da vacina em um ano específico, para que a vacinação universal de gestantes sempre tenha o mesmo denominador universal, independentemente da correspondência com uma determinada cepa, que só pode ser verificada a posteriori.

A segunda condição para uma vacinação universal deve ser sua segurança comprovada. As evidências sobre a eficácia e segurança da vacinação contra influenza em mulheres grávidas ainda se baseiam principalmente em estudos observacionais.


2. Objetivos, materiais e métodos

O objetivo deste artigo em perspectiva é apresentar um ponto de vista diferente sobre a vacinação da gripe em mulheres grávidas. São apresentados dados originais e opiniões pessoais, também analisando novas evidências observacionais, formulando possíveis explicações alternativas para alguns resultados favoráveis ​​encontrados na prole de mulheres grávidas vacinadas e quantificando os benefícios limitados na prole relatados em meta-análises recentes de estudos observacionais ( com a adição de no máximo dois ECRs). O artigo adiciona algumas novas evidências dos ECRs disponíveis até o momento, levantando novas dúvidas sobre a segurança da vacinação contra a gripe na gravidez. Os principais artigos analisados ​​estão resumidos na Tabela 1.

Finalmente, essa perspectiva propõe algumas implicações coerentes em termos de políticas de saúde.


3. Resultados e sua discussão

3.1. Estudos observacionais e vieses de vacinados saudáveis

O desenho do estudo observacional está sujeito, entre outros, ao chamado "viés de adesão saudável": indivíduos que aderem a terapias preventivas têm, ao mesmo tempo, maior probabilidade de seguir estilos de vida mais saudáveis ​​do que pacientes que não aderem. a tais estratégias preventivas3,4. Um estilo de vida saudável inclui dieta, exercícios, menor consumo de álcool, comportamentos menos arriscados e a busca por melhores cuidados de saúde. Essas características - difíceis de recuperar em bancos de dados administrativos - estão associadas aos resultados de morbimortalidade em estudos observacionais.

Da mesma forma, no campo da vacinação, existe o "viés vacinado saudável", que leva a uma superestimação da eficácia e segurança da vacina.5,6. A vacinação contra a gripe em idosos já forneceu um exemplo claro desse tipo de viés7. Estudos sistemáticos desse viés e seu oposto, o "viés de confusão da indicação"8 eles mostraram que os ajustes estatísticos podem corrigir o viés de confusão da indicação suficientemente bem, enquanto não podem compensar adequadamente o viés vacinado saudável.

Esse viés pode ser importante em mulheres grávidas: mulheres com maior autodisciplina e mais escolarizadas geralmente têm comportamentos mais saudáveis ​​e mais aderentes às recomendações de médicos, obstetras e autoridades de saúde9o que aumenta muito a probabilidade de serem vacinados9; ao contrário das mulheres mais desfavorecidas do ponto de vista socioeconômico e cultural10,11. Outros tipos de viés nos estudos observacionais foram destacados em 201612, e sua correção removeu a significância estatística de outros benefícios alegados.
Publicações anteriores ilustraram esse viés, mostrando diferenças estruturais entre coortes de mulheres grávidas aderentes ou não à vacinação contra a gripe5,6. Um estudo do CDC13 mostraram que as mulheres não vacinadas eram, em certa medida, menos afetadas por "doenças de alto risco", o que resultou em uma chance ligeiramente menor de serem vacinadas: 46,3% versus 54% (diferença absoluta nos pontos 7,7) , XNUMX%); no entanto, esse recurso foi completamente dominado pelo fato de os não vacinados apresentarem sérias desvantagens em termos de níveis educacional e socioeconômico13.

Este não é um caso isolado. Estudos europeus confirmaram diferenças estruturais importantes entre as coortes de mulheres grávidas vacinadas e não vacinadas. Um estudo prospectivo de coorte francesa14 descobriram que coortes de mães não vacinadas tinham várias desvantagens. Os determinantes associados à não vacinação em uma regressão logística multivariada incluíram origem geográfica: a origem da África subsaariana teve um aOR (odds ratio ajustado) de 5,4 (IC95% 2,3, 12,7-XNUMX), a origem do norte da África é um
2,5 (1,3-4-7), e a origem asiática um aOR de 2,1 (1,7-2,6), em comparação com as mulheres de origem francesa e européia. Além disso, se comparados aos gerentes e aqueles que exerceram profissões intelectuais, as categorias de camponeses, artesãos e comerciantes tiveram um AOR de 2,3 (2,0-2,6), as profissões intermediárias um AOR de 1,3 (1,0). , 1,6-2,5), trabalhadoras e trabalhadoras manuais, um AOR de 1,4 (4,4-XNUMX).

A probabilidade de não ter recebido a vacina contra a gripe pandêmica foi menor entre as mulheres que pararam de fumar antes ou no início da gravidez, com uma taxa de rácio de 0,6 (0,4-0,8) em comparação aos não-fumantes, enquanto os fumantes atuais tiveram um aOR de 1,2 (0,8-1,8).
É bem provável que as piores condições socioeconômicas e comportamentais de mulheres não vacinadas sejam as que explicam os piores resultados em seus filhos, sem ter que questionar uma vacinação perdida. Ter pelo menos uma co-morbidade associada agia na direção oposta, mas em menor grau e sem alcançar significância estatística: aOR 1,2 (0,9-1,5)14.

Mesmo uma história obstétrica significativa tendia a aumentar a propensão das mulheres grávidas à vacinação contra a gripe, mas a diferença não alcançou significância estatística. Algumas das características mencionadas acima não são medidas em bancos de dados farmacológicos ou são difíceis de adquirir, mesmo aplicando uma ponderação com escore de propensão, porque é impossível incluir fatores de confusão não medidos ou desconhecidos no escore de propensão15. A adesão à vacinação também pode estar associada a uma maior confiança na intervenção proposta, o que por sua vez pode levar a melhores resultados6até certo ponto.
Além disso, os escores de propensão e sua confiabilidade dependem estritamente de como são construídos, portanto os autores devem sempre fornecer aos auditores independentes os detalhes dos métodos utilizados, para que o processo possa ser replicado e, em qualquer caso, a possibilidade de os resultados são afetados por fatores de confusão residuais.

Uma revisão sistemática dos resultados de segurança associados à vacinação contra a gripe na gravidez16 não incluiu ensaios clínicos randomizados (ECR), embora um deles tenha sido mencionado. Posteriormente, outras revisões sistemáticas foram realizadas e relatamos os resultados das duas mais recentes.

Uma revisão sistemática sobre a segurança da vacina inativada contra a gripe na gravidez quanto aos resultados no nascimento17 incluiu 39 estudos observacionais (25 estudos retrospectivos e 9 prospectivos de coorte, três estudos de caso-controle e 2 estudos transversais) e um ECR18. Os AOR foram para: nascimento prematuro (PTB) 0,87 (0,78-0,96), baixo peso ao nascer (BPN) 0,82 (0,76-0,89), anormalidades
1,03 congênito (0,99-1,07), pequeno por idade gestacional (EMS) 0,99 (0,94-1,04), natimortos 0,84 (0,65-1,08).

A última revisão sistemática19 realizaram uma meta-análise bayesiana, revisando o maior número possível de artigos de qualidade razoável. Não encontrou redução significativa para nenhum dos seguintes resultados adversos ao nascimento: PTB (OR 0,945, intervalos de credibilidade de 95% (IC) 0,736-1,345, P = 73,3%), BPN (OR 0,928, IC 95% 0,432- 2,112, P = 76,6%), EMS (OR 0,971, CrI 95% 0,249-4,217, P = 63,3%), malformações congênitas (OR 1,026, CrI 95% 0,687-1,600, P = 38,0%) , morte fetal (OR 0,942, 95% CrI, 0,560-1,954, P = 61,6%).
A conclusão é: "Os resultados mostram evidências de uma associação nula entre a vacinação materna contra a gripe e os resultados adversos ao nascimento".

Após ajustes para a estação no momento da vacinação e para o nível de renda do país, as estimativas gerais compreendendo apenas estudos de coorte mostraram uma redução significativa limitada apenas às mortes fetais; no entanto, é uma admissão implícita de que as mortes fetais tendem a ser maiores nos dois ensaios clínicos randomizados considerados18,20, como era de fato.

A revista Lancet relatou recentemente um debate interessante sobre por que a pesquisa no "mundo real" não pode substituir os ECRs para determinar a eficácia.21. O ECR pode não ser necessário para determinar a causalidade em situações raras em que "é improvável que um fator de confusão explique associações com riscos relativos extremos, como aqueles com menos de 0,25 ou mais de 4"21. Em vez disso, "associações com riscos relativos variando de 0,5 a 2 são as mais comumente relatadas na análise de dados reais e as mais suscetíveis a fatores de confusão não reconhecidos" 21. Nessas situações, os ECRs são "insubstituíveis". A conclusão é "Na ausência de randomização, as análises da maioria dos dados observacionais do" mundo real ", independentemente de quão sofisticados eles sejam, só podem gerar suposições".21. Uma carta de três
Os revisores da Cochrane relataram critérios ainda mais rigorosos: "Outros estudos sugeriram limiares diferentes, com RR 10 ou superior, ou 5 ou superior (ou RR menor que 0,2), a fim de evitar um ECR" 22. Cada um desses limiares certamente teria solicitado outros ECRs diante dos resultados de revisões sistemáticas de estudos observacionais, como os dois mencionados acima17, 19, quando os dois ECRs foram excluídos do último.

Um estudo de coorte retrospectivo recentemente publicado23 não encontrou associação entre 2009 mulheres que receberam a vacina contra a pandemia de H1N1 durante a gravidez e a maioria dos indicadores de saúde pediátrica aos 5 anos de idade. O estudo também citou os quatro ECRs comentados posteriormente, mas evitou mencionar alguns artigos5,6,24 que questionaram as conclusões tranquilizadoras dos autores dos ECRs mencionados acima, não apoiadas por seus próprios dados. Essa omissão foi feita apesar de um dos principais autores23 publicou recentemente um comentário25 a essas críticas, recebendo uma carta de resposta imediata24. Um editorial do estudo retrospectivo23 conclui: "Vacinação de gestantes salva vidas"26, mas os ECRs contam uma história diferente (tabela 1).

Tabela 1 - Principais artigos revisados ​​e discutidos nesta perspectiva

relatórios de gripe 1

3.2. RCT: alguns novos testes
Meta-análise de estudos observacionais (por exemplo, 17) mostra riscos relativos muito além dos limites que poderiam apoiar a eficácia desta vacinação, mesmo sem a necessidade de ECR21,22.

No entanto, quatro RCTs estão disponíveis atualmente. Após o primeiro pequeno RCT em Bangladesh27, a Fundação Bill & Melinda Gates subsidiou três grandes RCTs30 cegos, em parte para superar os problemas de validade dos testes observacionais. Um deles, o Matflu18, foi implementado em um país de renda média-alta. É considerado "baixo risco de viés" pelos revisores da Cochrane2, com vários indivíduos a serem vacinados (NVN) de 55 para evitar gripe nas mães. Os outros dois ECRs estavam em países de baixa renda20,28, onde os benefícios esperados foram maiores.

Ao lado de RCT controlado por placebo Matflu18, incluído na revisão Cochrane2, o ECR nepalês também pode ser considerado20 controlado por placebo, onde o NNV (não especificado) parece estar em torno de 20; e os outros dois ECRs com controle ativo: o pequeno ECR em Bangladesh27, com NNV 17 (grupo controle com vacina pneumocócica 23 valente) e o ECR muito maior no Mali28, com NNV 99 (grupo controle com vacina anti-meningocócica quadrivalente).

O NNV geral não está longe das estimativas da Cochrane, próximo ao NNV para adultos saudáveis2. Nos ensaios clínicos randomizados controlados por placebo, os melhores testes mostraram uma eficácia "muito modesta" da vacinação no nível populacional2 e excesso de eventos adversos locais maternos5,24. Além disso, a mortalidade dos filhos tendeu a ser maior entre as mulheres vacinadas com vacinas contra a gripe do que nos grupos controle. Os eventos adversos graves gerais (SAEs) tendiam a ser mais numerosos, como foi mostrado em um infográfico24. No ECR maior, o excesso de SAE entre os recém-nascidos foi estatisticamente significativo, de acordo com meus cálculos pessoais: o número de nascidos vivos por grupo de vacina foi 2064 para as mulheres vacinadas, 2041 no grupo com controle ativo; o total de EAEs foi 225 (10,90%) e 175 (8,57%), respectivamente28 Tabela S7. Portanto, o RR foi de 1,27; IC 95% 1,05-1,53; NNH 42,98 (número de indivíduos que devem ser tratados para obter danos). Uma análise de sensibilidade pode excluir malformações congênitas importantes, 6 (grupo da gripe) e 4 (grupo controle), não relacionadas às vacinas recebidas na 28ª semana de gestação da contagem da SAE. A análise novamente mostra um excesso significativo de SAE no grupo da gripe: RR 1.27; IC 95% 1,05-1,53; NNH 44,80.

O resumo relata: "Infecções neonatais presuntivas foram mais comuns entre os bebês do grupo com vacina inativada contra a gripe trivalente do que no grupo com a vacina anti-meningocócica quadrivalente (n = 60 vs n = 37; p = 0.02)" 28, sem no entanto, especifique claramente que:

  • essas infecções neonatais presumidas eram SAE, não infecções genéricas
  • O total de SAEs (que incluíram óbitos neonatais: 52 vs. 37 no grupo controle) também foi significativamente maior nos filhos de mães vacinadas contra a gripe
  • o total da SAE (não apenas as categorias individuais de SAE) constitui um resultado padrão "rígido".

Um debate internacional que surgiu sobre os possíveis resultados adversos fetais dessa vacinação em mulheres grávidas levou a uma reanálise do RCT Matflu29. Os autores concluíram: "Não encontramos um efeito benéfico da vacinação trivalente inativada contra influenza na gravidez contra resultados adversos fetais". Mas, na realidade, a eficácia da vacina tendia a ser pior para cada indicador: morte fetal (eficácia -21,2% [-150,8, 41,4]), BPN (-11,1% [-42,3 , 12,5]), EMS (-9,9% [-35,6, 11,0]), PTB (-21,3% [-60,5, 8,3]). Na análise restrita a bebês de mães expostas à estação da gripe, a tendência foi igualmente desfavorável29.

O mecanismo de dano hipotético não é claro. É possível que exista estresse inflamatório relacionado a essa vacinação31-33. O estresse inflamatório de uma gripe é certamente maior, mas a proporção a considerar é entre 1 gripe e 55 vacinas. Um estudo interessante34 abrangeu 1.791.520 bebês suecos nascidos durante um longo período de tempo e descobriu que a exposição fetal a uma infecção materna estava associada a um risco aumentado a longo prazo de doença neuro-psiquiátrica, mesmo para infecções leves do bebê. trato urinário da mãe (ITU). Na discussão, os autores afirmam: "encontramos evidências convincentes de que a exposição fetal à infecção (ou inflamação) quando a mãe foi hospitalizada aumentou o risco para o bebê ... durante a infância ou a idade adulta ... então independentemente de a exposição ser uma infecção materna grave ... ou uma UTI durante a gravidez ... os resultados foram robustos mesmo após o ajuste para um fator de confusão desconhecido de grau moderado "34. Na ausência de fortes evidências de benefícios e segurança a longo prazo, o princípio da precaução deve sugerir evitar qualquer estímulo inflamatório deliberado durante o estado vulnerável da gravidez, mesmo se os autores34 - permanecendo dentro do paradigma atual - concluíram propondo prevenção primária baseada em vacinas ou em terapias anti-inflamatórias.

Portanto, parece haver uma clara necessidade de ECRs pragmáticos amplos e conduzidos por instituições e pesquisadores independentes, com uma longa extensão temporal35. Um artigo anterior sugeriu uma maneira de superar razoavelmente "problemas éticos" recrutando apenas mulheres que permaneceram hesitantes mesmo depois de receber informações equilibradas sobre os prós e contras da vacinação durante a gravidez, no estado atual do conhecimento35.

3.3. Comentários gerais
Dado que os estudos observacionais em mulheres grávidas (geralmente bastante jovens e saudáveis) estão sujeitos ao viés dos saudáveis ​​vacinados, para promover a intervenção de prevenção farmacológica, particularmente no período vulnerável da gravidez, as autoridades de saúde pública não devem confiar apenas ou acima de tudo para testes observacionais5,6,24. Isso é ainda mais verdadeiro se a evidência de segurança (insuficiente) dos ECRs existentes mostrar uma tendência na direção oposta e alarmante.

Com o estado atual do conhecimento, o impulso internacional e a urgência proclamada de considerar a vacinação contra a gripe de mulheres grávidas "um padrão de atendimento" não são suportados e impedem novos ECRs independentes que poderiam esclarecer o problema, com o tópico "considerações" ética, para não negar os benefícios da vacinação ao grupo placebo ". Essa atitude generalizada refere-se ao que é descrito por epistemólogos como Kuhn36, quando emergem anomalias que podem pôr em causa um paradigma dominante. Neste ponto, a maioria da comunidade científica pode reagir com intolerância36, chegando mesmo a optar por ignorar os fatos que poderiam abrir uma crise de paradigma, impedindo assim a possibilidade de alcançar sínteses mais avançadas. Em vez disso, concordo com a conclusão de Popper37 que a atitude científica é uma atitude crítica, que não busca (apenas) confirmações, mas também busca controles cruciais potencialmente capazes de chegar a falsificar uma teoria atual, quando anomalias podem colocá-la em questão.

Devemos ter muito cuidado com os resultados observacionais não confirmados pelos ECRs correspondentes. Um exemplo vem da terapia de reposição hormonal (TRH) para prevenir condições crônicas em mulheres na menopausa. Os cálculos estimados do dano total versus benefício por 10.000 mulheres / ano associados à TRH são: estrogênio + dano ao progestágeno 971 versus benefício 65; apenas estrogênio 1329 dano vs 82 benefícios38,39. Outros exemplos são suplementos de vitamina D "para a saúde"40ou suplementos de ácidos graxos ômega-3 para doenças cardiovasculares41.


4. conclusões

Os ECRs disponíveis hoje levantam sinais de segurança sobre possíveis eventos que ameaçam a vida dos filhos de mães vacinadas contra a gripe durante a gravidez. Antes de promover a vacinação universal com paginação na gravidez, são necessários mais ensaios clínicos randomizados extensos, independentes e tranquilizadores, evitando impedi-los em nome de "razões éticas" sem base adequada. As variáveis ​​de segurança a serem avaliadas são todos os eventos adversos solicitados, com atenção especial para a SAE, dentro de uma janela de tempo prolongada e com muitos anos de acompanhamento após a interrupção do duplo cego, para detectar também diferenças sutis emergentes em qualquer direção a longo prazo.

Enquanto isso, a vacinação pode ser oferecida às mulheres grávidas, mas informando-as de maneira equilibrada sobre as incertezas existentes (e também sobre o fato de que a maioria das síndromes da gripe não é causada pelo vírus da gripe e não é evitável com a vacinação), para permitir verdadeiramente uma escolha informada e consentimento. A alegação de que os filhos de mães não vacinadas podem sofrer sérias conseqüências deve ser evitada ou equilibrada, uma vez que os ECR atuais mostram que o contrário pode até ser verdadeiro. Além disso, outros comportamentos de proteção previamente detalhados também devem ser promovidos5.


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