Avaliação da eficácia e eficiência das vacinas contra influenza em crianças saudáveis: revisão sistemática

Avaliação da eficácia e eficiência das vacinas contra influenza em crianças saudáveis: revisão sistemática

The Lancet
T Jefferson, S Smith, V Demicheli, A Harnden, A Rivetti, C Di Pietrantonj
2005


Abstrato

Antecedentes Nosso objetivo foi avaliar a evidência de eficácia e eficiência de vacinas vivas contra influenza atenuadas e inativadas em crianças até 16 anos de idade.

Métodos Analisamos a Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE Biological Abstracts e Science Citation Index desde junho de 2004, em qualquer idioma, e contatamos fabricantes de vacinas e autores do estudo relevantes para identificar dados adicionais. Foram incluídos casos randomizados, de coorte e controle, comparando a eficácia das vacinas contra influenza (redução de casos confirmados em laboratório), a eficiência das vacinas contra doenças semelhantes a influenza (redução de casos sintomáticos) ou ambos , com placebo ou sem intervenção. Foram analisados ​​os seguintes resultados: gripe, doença semelhante à gripe, hospitalizações, faltas escolares, complicações e transmissão secundária.

Resultados Foram incluídos 14 ensaios clínicos randomizados, oito estudos de coorte, um estudo caso-controle e um estudo controlado randomizado sobre o uso de vacina intra-epidêmica. As vacinas vivas contra a gripe atenuada são 79% efetivas e 38% efetivas em crianças acima de 2 anos de idade em comparação com placebo ou imunização. As vacinas inativadas tiveram uma eficácia mais baixa (65%) do que as vacinas vivas atenuadas e em crianças com 2 anos de idade ou menos tiveram efeitos semelhantes no placebo. A eficácia das vacinas inativadas foi de aproximadamente 28% em crianças acima de 2 anos de idade.

As vacinas foram eficazes na redução de longas faltas escolares (risco relativo de 0 a 14 [IC95% 0 · 07-0 · 27]). Estudos que avaliaram os efeitos de vacinas contra casos secundários, doença do trato respiratório inferior, otite média aguda e permanência hospitalar não sugeriram nenhuma diferença com o placebo ou o tratamento padrão, mas careciam de poder estatístico.

Interpretação As vacinas contra influenza (principalmente vacinas vivas atenuadas de duas doses) são eficazes em crianças acima de 2 anos de idade. A eficácia e eficiência das vacinas diferem bastante. Apenas dois pequenos estudos avaliaram os efeitos das vacinas contra a gripe em internações hospitalares e nenhum estudo avaliou reduções de mortalidade, complicações graves e transmissão da gripe na comunidade.

Se a imunização contra a gripe em crianças deve ser recomendada como uma política de saúde pública, estudos em larga escala avaliando resultados tão importantes e realizando comparações diretas de vacinas são urgentemente necessários.


Introdução

Os esforços para impedir a propagação anual da gripe se concentraram no uso de vacinas. Até o momento, as campanhas de vacinação e cobertura têm como alvo pessoas com 65 anos ou mais. Em uma situação não-pandêmica, a escolha da estratégia preventiva consiste na imunização de certas categorias da população, como crianças, idosos, indivíduos com doenças crônicas, profissionais de saúde ou toda a população.

A Academia Americana de Pediatria e o Comitê Consultivo para Práticas de Imunização dos Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças1 (Comitê Consultivo para Vacinação dos Centros dos Estados Unidos para Controle e Prevenção de Doenças) recomendou que a imunização da gripe de crianças com idade entre 6 e 23 meses fosse instituída como medida de saúde pública a partir da estação da gripe 2004-05. Uma declaração de maio de 2004 do Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização, intitulada Prevenção e controle da gripe 2 (Prevenção e controle da gripe) também recomenda que pessoas em contato próximo com bebês entre 0 e 23 meses de idade sejam imunizadas.

No Canadá, o Comitê Consultivo Nacional de Imunização3 (Comitê Consultivo Nacional de Imunização) seguiu o exemplo em fevereiro de 2004. Os principais tópicos para estender a imunização a crianças saudáveis ​​com idades entre 6 e 23 meses4-6 e quem frequenta a escola6,7 incluem a redução de: número de pacientes com influenza; o número de excesso de admissões; a mortalidade de idosos em famílias com crianças; contatos de assistência médica (por exemplo, médicos de família); o número de prescrições de antibióticos; e absenteísmo para crianças e coabitantes.

O processo lógico de tomada de decisão sobre a prevenção da gripe é complicado pela ausência de previsões confiáveis ​​sobre o efeito do vírus e pelas incertezas sobre os efeitos das vacinas em diferentes faixas etárias.

Em uma revisão Cochrane das vacinas contra influenza em adultos saudáveis 8, foi observada uma diferença notável entre a eficácia contra a gripe (redução de casos confirmados em laboratório) e a eficácia contra doenças semelhantes à gripe (redução de casos sintomáticos) das vacinas. Uma avaliação precisa da eficácia e eficiência das vacinas contra influenza é essencial para permitir uma escolha fundamentada entre estratégias alternativas.

Nosso objetivo foi identificar e avaliar estudos comparativos que avaliam a eficácia e eficiência de vacinas contra influenza em crianças saudáveis ​​com menos de 16 anos.

Nosso artigo faz parte de uma próxima revisão Cochrane que inclui testes de segurança de vacinas.9


Métodos e Pesquisa

Para identificar relatórios de estudos e revisões sistemáticas, pesquisamos os seguintes bancos de dados eletrônicos até o final de maio de 2004: a Biblioteca Cochrane, incluindo o banco de dados Cochrane de revisões sistemáticas, o Banco de Dados de Resumos de Revisões de Efetividade do NHS e o Registro Central da Cochrane de ensaios controlados (CENTRAL); MEDLINE (OVID, de janeiro de 1966); EMBASE (Dialog ', 1974-79; SilverPlatter, de 1980); Resumos Biológicos (SilverPlatter, de 1969); e Science Citation Index (Web of Science, de 1974).

Realizamos pesquisas em qualquer idioma.

Os detalhes da estratégia de pesquisa estão disponíveis no webapêndice 1 (http://image.thelancet.com/extras/04art9306webappendix1.pdf).

Para identificar outros estudos publicados e não publicados, pesquisamos o índice de citações científicas para identificar artigos que citam estudos relevantes. Também incluímos esses estudos no PubMed e usamos o recurso Artigos relacionados. Foram avaliadas as bibliografias de todos os artigos relevantes obtidos e quaisquer revisões publicadas para estudos posteriores. Para esclarecimentos, contatamos os próprios fabricantes de vacinas ou os autores correspondentes do estudo.


seleção

Foram selecionados ensaios clínicos randomizados, estudos de coorte e estudos de caso-controle (webapêndice 2; http://image.thelancet.com/extras/04art9306webappendix2.pdf) para a avaliação da imunização de crianças com 16 anos ou menos em qualquer posição geográfica com qualquer vacina contra a gripe administrada independentemente, em qualquer dose, preparação ou cronograma, em comparação com o placebo ou sem qualquer intervenção.

Decidimos incluir evidências de estudos comparativos não randomizados para melhorar a relevância da revisão.

Consideramos as seguintes medidas de desfecho primário na seleção de estudos: eficácia e eficiência preventivas; casos de influenza confirmados por isolamento viral, suporte sorológico, qualquer outro tipo de teste laboratorial para identificação viral (casos de influenza) ou uma combinação destes; casos de doença semelhante à gripe dentro de 1 ano após a imunização; hospitalizações por doença semelhante à gripe ou gripe; mortes (devido a doença semelhante à gripe ou gripe); e quaisquer outros indicadores diretos ou indiretos do impacto da doença. Não consideramos os dados de resultados sorológicos porque nosso objetivo era avaliar as evidências do impacto da imunização na saúde pública.


Extração de dados e avaliação da validade do estudo

Dois de nós (SS e AR) aplicaram independentemente os critérios de inclusão a todos os itens identificados e recuperados e extraíram dados dos estudos incluídos nos formulários padrão do campo de vacinas Cochrane. O procedimento foi supervisionado e arbitrado por TJ e VD.

Avaliamos a qualidade metodológica de ensaios clínicos randomizados com critérios do manual do revisor Cochrane.10 Foram avaliados estudos de acordo com a randomização, geração de sequência e ocultação de alocação, estudos cegos e estudos subsequentes. Avaliamos a qualidade dos estudos não randomizados em relação à presença de possíveis fatores de confusão. Utilizamos as escadas Newcastle-Ottawa para avaliar os estudos.11

Devido à falta de evidências empíricas sobre o efeito que a qualidade metodológica tem sobre os resultados de estudos não randomizados, utilizamos a qualidade na fase de análise como meio de interpretar os resultados, realizando uma análise de sensibilidade gradual. Detalhes completos sobre a avaliação da qualidade estão disponíveis no autor correspondente.

Os dados extraídos foram inseridos no software Cochrane RevMan (versão 4.2, Cochrane Collaboration, Oxford, Reino Unido). A agregação dos dados dependia da sensibilidade e homogeneidade das definições de exposição, populações e resultados utilizados. Quando os estudos foram homogêneos, realizamos uma metanálise em cada categoria de projeto. Resumimos as estimativas de eficiência e eficácia como risco relativo com ICs de 95%. A eficácia da vacina absoluta foi calculada como 1 menos o risco relativo e expressa em porcentagem.

Iniciamos uma análise sensorial gradual, excluindo os estudos realizados na antiga União Soviética de nossa meta-análise. Também fizemos uma análise de subgrupo quando os dados estavam disponíveis por tipo de vacina administrada, idade dos indivíduos e especificidade das definições dos resultados.

A estratificação por idade (≤ 2 anos, ≤ 6 anos e> 6 anos) indica a estratificação mais comum relatada nos estudos incluídos. Para avaliar o efeito na heterogeneidade estatística, calculamos I2 para cada estimativa agregada.12 Essa estatística pode ser interpretada como a proporção da variação total entre as estimativas do efeito, atribuível à heterogeneidade, e não ao erro amostral, e é intrinsecamente independente do número de estudos. Quando eu2 for inferior a 30%, há pouca preocupação com a heterogeneidade estatística.12-14 Utilizamos modelos de efeito aleatório para explicar a variação do estudo em nossos achados.15

Papel da fonte de financiamento

O patrocinador não teve nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise de dados, interpretação dos dados ou redação do relatório. O autor teve acesso total a todos os dados do estudo e foi o principal responsável pela decisão de enviar para publicação.


Resultados

Dos 1204 títulos identificados por nossa pesquisa, selecionamos e recuperamos 125 relatórios de estudos que poderiam atender aos critérios de inclusão (figura 1). 100 relatórios foram excluídos. O motivo mais frequente de exclusão foi a falta de controles independentes (n = 29) e desenho não comparativo (n = 15). Uma lista completa com motivos de exclusão está disponível mediante solicitação do autor.

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Figura 1: fluxo dos estudos analisados

A Tabela 1 fornece uma sinopse dos estudos incluídos. Dos 25 relatórios incluídos, 14 eram de ensaios clínicos randomizados;16-29 Também identificamos um estudo randomizado sobre o uso intraepidêmico de vacina viva administrada por via oral.30 Nove relatórios foram de oito estudos de coorte:31-39 um relacionamento32 foi uma reanálise de um estudo anterior31 com mais dados e, portanto, consideramos as publicações dois relatórios do mesmo estudo. Um relatório cobriu um estudo de caso-controle.40 Três dos ensaios randomizados22,29,30 e cinco relatórios de estudos de coorte31-34,39 foram traduzidos do russo. Dois destes31-33 eles foram classificados como estudos de coorte porque a randomização não havia sido mencionada no texto.

Em seis estudos randomizados, controlados por placebo, a influenza foi relatada como uma medida do resultado (denominador combinado 5052) 17-20,23,24 Outros achados foram doença semelhante à gripe em quatro relatórios (93 023), 16,20,23,28 sintomas de infecção respiratória superior em quatro outros (29 498), 20,22,23,28 casos secundários (infectados por contatos) em um (123), 23 faltas na escola em outro (550), 25 duas doenças do trato respiratório inferior (1550), 18,20 otite média aguda em três (2298), 18,20,24 e conseqüências da otite média aguda em uma (765).24 Nenhum dos três ensaios clínicos randomizados com um grupo sem intervenção teve influência como uma medida do resultado. Uma doença semelhante à gripe foi resultado de dois relatos (denominador combinado 67 324), 21,29 ausências na escola por mais de 4 dias e otite média aguda resultou em um estudo (344), 21 e o impacto socioeconômico (doença respiratória febril, número de dias no hospital e dias perdidos na escola) foi o resultado em outro relatório (303).26 A influência foi uma medida do resultado para quatro estudos de coorte (denominador combinado 1912) 33,36-38 e doença semelhante à gripe foi de um em seis estudos (8593).31-36,39 Na avaliação de validade, dois estudos tiveram uma pontuação alta em todos os critérios.17,24 Nove ensaios tiveram randomização adequada17-19,21,24-26,28,30 e nos seis restantes, a randomização foi inadequada ou pouco clara. A alocação foi ocultada adequadamente em seis dos estudos controlados por placebo.16,17,19,23,24,27 Oito estudos documentaram perdas de acompanhamento17,19,20,23-25,28,30 e foram fornecidos dados suficientes nesses relatórios para nos permitir realizar uma análise de intenção de tratar (ITT - análise dos resultados de um experimento que se baseia na atribuição inicial de tratamento e não no tratamento eventualmente recebido). Dois estudos de coorte tiveram alta pontuação em todos os itens.33,37 O estudo de caso-controle foi realizado e relatado adequadamente, mas a razão de chances não foi fornecida (Odds Ratio é a medida da associação entre dois fatores, por exemplo, entre um fator de risco e uma doença).40

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Tabela 1: estudos analisados

Realizamos cinco comparações principais em nossa meta-análise: três ensaios clínicos incluídos em ensaios clínicos randomizados (comparações 1-3) e dois dados de estudos de coorte. As comparações 1 e 4 incluíram resultados para vacinas vivas atenuadas, enquanto as comparações 2 e 5 usaram dados para vacinas inativadas. Todos os comparadores foram placebo ou nenhuma intervenção e as comparações 1, 2, 4 e 5 foram estratificadas por faixas etárias disponíveis) e tipo de resultado (influenza, comparações 1, 2, 4, 5; doença semelhante à gripe, comparações 1a, 2º, 4º e 5º). A comparação 3 incluiu dados relacionados aos resultados do impacto (casos secundários, faltas escolares, doenças do trato respiratório inferior, otite média aguda e suas conseqüências e internação hospitalar). Devido à escassez de dados (a maioria dos resultados foi relatada em apenas um ou dois estudos), não foi possível estabelecer uma idade ou estratificação para comparação 3. A Figura 2 ilustra a avaliação da eficácia da vacina . Na comparação 1, as vacinas vivas atenuadas tiveram uma eficácia geral de 79%, embora nenhum dado utilizável tenha sido registrado em crianças com 2 anos ou menos. Em um estudo com 1602 crianças de 15 a 71 meses, as estimativas de eficácia da vacina foram relatadas na seção de discussão de 86% (IC95% 65-94) em crianças de 1 ano e 96% (86-99 ) em crianças de 2 anos17 Sem uma faixa etária, esses dados não podem ser incluídos na metanálise. A comparação 2 mostrou que as vacinas inativadas eram 65% eficazes, o que é menor do que as vacinas vivas atenuadas, embora a diferença não seja significativa. Em crianças com 2 anos ou menos, as vacinas inativadas não foram mais eficazes que o placebo (24%), embora essa observação tenha sido baseada em um pequeno estudo.24 Na comparação 4, as vacinas vivas atenuadas foram 44% eficazes, embora essa observação tenha sido mais uma vez baseada nos resultados de um pequeno estudo.33 A comparação 5 mostrou que as vacinas inativadas tiveram eficácia de 64% em crianças acima de 6 anos, 66% nas de 6 anos ou menos e não foram melhores que o placebo (37%) em crianças de 2 anos anos ou menos.

A Figura 2 também descreve a avaliação da eficácia da vacina. Na comparação 1a, as vacinas vivas atenuadas tiveram eficácia global de 38%, mas não encontramos evidências em crianças com 2 anos de idade ou menos. A comparação 2a mostrou que as vacinas inativadas tinham 28% de eficácia geral; novamente, não encontramos evidências em crianças com 2 anos de idade ou menos. Na comparação 4a, as vacinas vivas atenuadas não foram eficazes em crianças acima de 6 anos de idade, embora essa observação tenha sido baseada em um estudo.33 Não encontramos evidências para essa comparação nos outros grupos etários. A comparação 5a mostrou que as vacinas inativadas têm uma eficácia geral de 57%, mas mais uma vez não conseguimos encontrar dados em crianças com 2 anos de idade ou menos. Essas vacinas não são eficazes em crianças com 6 anos ou menos, mas naquelas com mais de 6 anos, elas foram 58% eficazes.

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Figura 2: Vacina viva contra a influenza, atenuada e inativada, em comparação com placebo ou sem intervenção por idade e plano de estudo

NA = Não aplicável.

O estudo de caso-controle testou a eficácia contra a doença semelhante à influenza de uma vacina inativada durante um surto em 803 crianças com idades entre 6 e 12 anos.40 A vacina foi bem equilibrada antigenicamente com a cepa circulante e sua administração foi inversamente associada ao risco de doença grave, mas não leve, do tipo influenza.

A Figura 3 ilustra a avaliação de evidências de ensaios clínicos randomizados de eficácia da vacina em resultados de impacto. As vacinas foram significativamente mais eficazes que o placebo ou nenhuma intervenção na redução das faltas escolares, mas ambas as observações foram baseadas em um estudo.21,25 Em um terceiro estudo, 26 foi registrada uma queda significativa nos dias letivos perdidos por crianças imunizadas em comparação com crianças não tratadas. Os efeitos das vacinas em todos os outros desfechos (casos secundários, doença do trato respiratório inferior, otite média aguda e suas conseqüências e internação hospitalar) não diferiram significativamente daqueles do placebo ou de qualquer intervenção (Figura 3).

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Figura 3: vacina contra a gripe vs. placebo ou nenhuma intervenção

RR (aleatório) = risco relativo (modelo de efeito aleatório). ADM (aleatória) = diferença média de peso (modelo de efeito aleatório). * Vacina inativada, duas doses.

A comparação entre a eficácia dos modelos de dose única e de duas doses de vacinas vivas atenuadas em comparação com o placebo favoreceu o programa de duas doses (73% de eficácia 17,18,20,23 vs 93% 17), embora a estimativa para o programa de duas doses se baseie em apenas um estudo. Um programa de dose única foi utilizado em todos os estudos de vacina inativada.19,20,23,24. Os dados de agrupamento para todas as faixas etárias não fizeram diferença em nossas conclusões.

A tabela 2 mostra os resultados da sensibilidade progressiva da análise. Todas as comparações, exceto as comparações 1 e 2, foram sensíveis à exclusão de evidências de estudos realizados na ex-URSS. Na comparação 1a, a exclusão de seis conjuntos de dados independentes tornou a estimativa de eficácia insignificante em crianças acima de 6 anos de idade, mas aumentou a eficácia total de 38% para 67%. Na comparação 2a, as estimativas de eficácia para crianças acima de 6 anos não foram significativamente afetadas, mas aumentaram de 28% para 76%. As comparações 4 e 4a foram despovoadas pela remoção de um conjunto de dados em cada camada. Na comparação 5, a estimativa não significativa de 64% para crianças acima de 6 anos se tornou significativa (80%), enquanto na comparação 5a, as estimativas para aquelas acima de 6 anos (58%) permaneceram significativas mas aumente em tamanho (90%).

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Tabela 2: sensibilidade da análise


Discussão

Mostramos que as vacinas vivas contra a gripe atenuada têm boa eficácia, mas baixa eficiência em crianças acima de 2 anos de idade. Essas vacinas podem ser adequadas no controle de um surto escolar; no entanto, eles não estão autorizados para uso em crianças menores de 2 anos. As vacinas inativadas tiveram menor eficácia do que as vacinas vivas atenuadas e em crianças com 2 anos de idade ou menos tiveram efeitos semelhantes ao placebo. Sua eficiência foi baixa em crianças acima de 2 anos de idade; não encontramos evidências há 2 anos ou menos. Nossas conclusões sobre vacinas inativadas são baseadas em mais de 18 observações de ensaios randomizados. Os resultados dos estudos de coorte (000 observações) sugeriram que as vacinas inativadas apresentavam alta eficácia e eficiência em crianças acima de 5910 anos de idade, mas naquelas menores de 6 anos, a eficácia não era melhor do que placebo e não houve evidência de sua eficiência. As diferenças entre eficácia e eficiência da vacina não são surpreendentes, porque as vacinas contra a gripe são especificamente direcionadas aos vírus influenza e não foram projetadas para prevenir outras causas de doenças semelhantes à gripe.

Encontramos poucas evidências para outros resultados. As vacinas foram um tanto eficazes na redução da ausência escolar, mas tiveram pouco efeito em outros desfechos (casos secundários, doença do trato respiratório inferior, otite média aguda e suas conseqüências e permanência hospitalar) em comparação com placebo ou nenhuma intervenção. No entanto, essas conclusões são baseadas em poucos estudos.

Estudos da Rússia raramente foram incluídos na discussão deste tópico. Nosso relatório incluiu sete estudos traduzidos do russo. A exclusão desses estudos da antiga URSS não afetou substancialmente nossas conclusões, mas tornou nossas estimativas mais instáveis. Não temos motivos para acreditar que as vacinas produzidas na antiga União Soviética tenham um desempenho diferente do que suas contrapartes ocidentais. O único estudo controlado por placebo que compara diretamente a eficiência da vacina trivalente inativada contra vírus divididos com a vacina trivalente viva atenuada e adaptada ao frio nas ausências escolares, não mostrou diferença no desempenho.25

Nossa análise tem várias limitações potenciais. Primeiro, não conseguimos encontrar dados suficientes para nos permitir tirar conclusões definitivas sobre as vias de imunização (intramuscular ou intranasal) ou sobre os programas de uma ou duas doses de vacinas inativadas. Segundo, nossa meta-análise encontrou heterogeneidade significativa, que pode ser atribuída a vários fatores. Por exemplo, as diferenças entre os períodos de acompanhamento do estudo (quanto maior o acompanhamento, menor o potencial de identificação de casos com vacina enfraquecida, como circulação viral), as definições de casos de doenças semelhantes à gripe (nossa análise de sensibilidade não mostrou diferenças na especificidade da definição de caso), o desempenho de vacinas vivas, a busca de casos e a qualidade do estudo e as concentrações de circulação do vírus poderiam ter causado heterogeneidade. Finalmente, os estudos incluídos forneceram dados insuficientes para estratificar a circulação viral ou a duração do acompanhamento, mas não acreditamos que a heterogeneidade afetou nossas conclusões porque nossas estimativas são inequívocas e apontam para alta eficácia e eficácia. baixa eficiência da vacina.

A qualidade metodológica geral dos estudos incluídos foi razoável, embora tenhamos notado que a descrição do conteúdo da vacina era variável e que não foram relatados conservantes ou excipientes. Podemos encontrar poucos comentários sobre a qualidade da medida entre as vacinas utilizadas nos estudos, a cepa circulante e a composição das vacinas recomendadas pela OMS. Em adultos saudáveis, a composição antigênica é um importante preditor da eficácia da vacina.8 A escassez relativa de comparações frente a frente da vacina evita considerações significativas sobre seu desempenho relativo e estabelece um requisito absoluto para estudos adicionais de comparação direta.

Em conclusão, identificamos um grande conjunto de dados mostrando evidências de qualidade razoável da eficácia das vacinas contra influenza em crianças com 2 anos de idade ou mais, especialmente para vacinas vivas atenuadas de duas doses. No entanto, observamos uma diferença notável entre a eficácia e a eficácia da vacina devido à grande proporção de doenças semelhantes à gripe causadas por outros agentes que não os vírus influenza, uma descoberta que concorda com uma revisão da Cochrane das vacinas contra a gripe em adultos saudáveis.8

Este ponto é importante na decisão de imunizar populações inteiras. A vacinação de crianças muito pequenas não é apoiada por nossos achados. Embora um crescente corpo de evidências destaque o efeito da gripe nas hospitalizações e na morte de crianças, não encontramos evidências convincentes de que as vacinas possam reduzir a mortalidade, as hospitalizações, as complicações graves e a transmissão da gripe por


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fonte: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15733718


Tradução de Valentina Sbrana, Cliva Tuscany