La Dengue e os desastres da Sanofi

La Dengue e os desastres da Sanofi

Este artigo foi retirado da revista em papel de "Le Scienze" de agosto de 2019. Le Scienze é a edição italiana da Scientific American


Em dezembro de 2015, o Presidente das Filipinas Benigno Aquino III e outros negociaram um acordo com a empresa farmacêutica Sanofi para a compra de três milhões de doses de Dengvaxia, a primeira vacina contra a dengue aprovada. O plano era vacinar um milhão de alunos de nove anos com três doses da vacina cada, para protegê-los das piores conseqüências da doença: choque, colapso de órgãos internos e morte.

Existem quatro variedades do vírus da dengue, todas transmitidas pelas fêmeas dos mosquitos Aedes, em particular A. aegypti, que sugam sangue durante o dia, quando as pessoas não são protegidas por redes mosquiteiras. Nos últimos cinquenta anos, esses vírus, parentes próximos dos da febre do Nilo Ocidental, febre amarela e zika, se espalharam nas ondas nas regiões tropicais e subtropicais do mundo, aumentando a incidência de dengue em 30 vezes e afetando mais de 390 milhões de pessoas todos os anos.

Nem todo mundo que está infectado com o vírus da dengue fica doente: três em cada quatro pessoas infectadas com picadas de mosquito são assintomáticas. O restante pode sofrer de sintomas pertencentes a um dos três grupos:

  1. febre semelhante à de muitas outras doenças virais;
  2. "dengue", acompanhada de dor de cabeça, dor nos olhos, dor nas articulações e ossos e, em casos raros, sangramento interno;
  3. e a versão grave da doença com febre hemorrágica da dengue e síndrome do choque da dengue.
A dengue é assustadora e os trabalhadores da saúde nos países em desenvolvimento aguardam uma vacina há décadas. Mas quando o internista Antonio Dans e a pediatra Leonila Dans, ambos epidemiologistas clínicos na Faculdade de Medicina de Manila da Universidade das Filipinas, leram as notícias da campanha de vacinação de Aquino no jornal Philippine Star, a primeira coisa que os conquistou o custo foi afetado. Com um preço de 3 bilhões de pesos (57,5 milhões de dólares) apenas para o suprimento, a campanha de vacinação com Dengvaxia custaria mais do que todo o programa nacional de vacinas para 2015. Atingiria menos de 1% dos aproximadamente 105 milhões de habitantes do país. E, embora tenha sido estimado que, nas Filipinas, em média, 750 pessoas morrem por ano, a dengue não estava entre as dez principais causas de mortalidade. Entre as doenças infecciosas, pneumonia e tuberculose reivindicaram muito mais vítimas.

Ao ler atentamente um relatório provisório de pesquisadores da Sanofi Pasteur (o departamento de vacinas da Sanofi) sobre os ensaios clínicos de Dengvaxia, Dans e Dans encontraram outros motivos de preocupação.

Entre as crianças asiáticas de dois a cinco anos, as que receberam a vacina tiveram sete vezes mais chances de serem hospitalizadas por crianças não vacinadas por dengue grave nos três anos após a inoculação. Uma análise cuidadosa dos dados revelou que, embora em média a Dengvaxia fosse mais segura em crianças mais velhas, era estatisticamente impossível descartar a possibilidade de que algumas crianças piorassem a situação.

Em março de 2016, Dans e Dans, e outros profissionais médicos, escreveram para a então ministra da Saúde Janette Garin, apontando que a vacina poderia ser arriscada para algumas crianças e que talvez as Filipinas não tivessem profissionais de saúde qualificados o suficiente para monitorar efeitos nocivos para tantas pessoas. Uma vacina potencialmente mais segura estava em desenvolvimento e provavelmente valeu a espera, eles argumentaram.

No mesmo mês, no entanto, a Organização Mundial da Saúde (OMS) respeitou o grupo consultivo sobre vacinas, que fornece diretrizes sobre práticas de vacinação para os países, declaradas em um documento informativo sobre Dengvaxia que hospitalizações de crianças inoculadas , se observado por vários anos, não foi estatisticamente significativo. "Nenhum outro sinal de segurança foi identificado em nenhuma faixa etária" acima dos cinco anos, dizia o texto. Havia uma "possibilidade teórica" ​​de que Dengvaxia pudesse ser perigoso para algumas crianças, e mais estudos foram necessários para impedir que "comprometesse a confiança do público" na vacina. Mas deveria "ser introduzido como parte do programa de vacinação de rotina nos locais apropriados", que incluía regiões onde 70% e mais da população já era afetada pela dengue, onde a vacinação pré-adolescente poderia reduzir as hospitalizações em até 30 por ano. cem durante um período de trinta anos. Em um documento político subsequente, o grupo afirmou que a vacina era segura para crianças a partir dos nove anos de idade, para as quais era recomendada.

Aparentemente, as autoridades filipinas estavam tão convencidas da segurança de Dengvaxia que a Sanofi Pasteur não foi forçada a apresentar os resultados dos estudos de farmacovigilância. A inclusão de um novo produto farmacêutico no programa nacional de saúde geralmente levava de três a cinco anos, mas o programa de vacinação contra a dengue foi iniciado imediatamente, em abril de 2016.

Poucos dias depois, foi relatada a primeira morte pós-vacinação ...

Dans e Dans continuaram por meses conversando com a imprensa e postaram um vídeo no Facebook, no qual, com base em uma teoria altamente contestada, datada de décadas antes, chamada «Potenciação dependente de anticorpos» (ADE, do aprimoramento inglês dependente de anticorpos), considerou-se que em crianças que nunca haviam sido afetadas anteriormente pela dengue, a vacina poderia tornar a infecção subsequente pela dengue mais letal do que o habitual. A resposta da ciência foi um aviso: os médicos que participassem da "desinformação" sobre Dengvaxia seriam responsáveis ​​por qualquer morte por dengue que pudesse ter sido evitada pela vacina.


As coisas permaneceram assim até novembro de 2017, quando a Sanofi Pasteur também emitiu um aviso: Dengvaxia não deveria ser administrado a indivíduos que nunca haviam sido infectados com dengue.

Um mês depois, a OMS publicou novas diretrizes recomendando a vacina apenas para aqueles que a receberam «Um contágio documentado anterior da dengue». Em dezembro, as Filipinas interromperam o programa de vacinação, enquanto os pais e a imprensa reagiram com fúria, recriminações e outros relatos de mortes de crianças. Naquela época, mais de 830.000 crianças em idade escolar já haviam sido vacinadas.

A controvérsia não atrasou o lançamento do Dengvaxia, atualmente aprovado em mais de 20 países. Em outubro de 2018, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA anunciou que aceleraria o procedimento de exame para o pedido da Sanofi Pasteur para aprovação da Dengvaxia. Isso significa que a vacina poderia ser aprovada nos Estados Unidos para uso em áreas onde a dengue é endêmica, como Porto Rico, antes das Filipinas concluirem a investigação sobre as mortes de crianças vacinadas e antes da Sanofi Pasteur publicar o relatório final. nos seis anos de ensaios clínicos.


Uma doença desconcertante

Por mais de 15 anos, os cientistas que colaboraram no Estudo de Coorte de Dengue Pediátrica da Nicarágua trataram crianças doentes e foram para suas casas para coletar dados e amostras de sangue. Dos 6684 indivíduos, eles encontraram 618 casos de crianças que sofriam de dengue e quase 50 que desenvolveram a doença de forma grave. Ao estudar as mais de 41.000 amostras de sangue coletadas por mais de 12 anos, eles fizeram uma descoberta notável. Crianças com uma concentração específica de anticorpos (não baixa o suficiente para ser inútil, alta o suficiente para oferecer proteção, mas em nível médio) tiveram um risco quase oito vezes maior de contrair febre hemorrágica da dengue e síndrome de choque da dengue .

A ADE explica esses resultados com facilidade. Se, a princípio, os anticorpos não estiverem presentes ou apresentarem densidades muito baixas, eles não poderão melhorar uma infecção subsequente pela dengue e causar um ataque sério. Se houver presença de anticorpos com alta densidade (como ocorre imediatamente após a infecção inicial), eles conseguem cobrir qualquer novo vírus da dengue o suficiente para desativá-lo e permitir que os macrófagos o matem. Mas se a concentração de anticorpos está no que Harris é a "zona de perigo", nem baixa nem alta, eles podem favorecer a entrada do larli com Dengvaxia, Sanofi Pasteur fez isso apenas com 10 a 20% dos indivíduos. . A empresa alega ter tido que se mudar para um território inexplorado e ter seguido os melhores protocolos conhecidos pela ciência das vacinas. "Coletar sangue de apenas 10% a 20% dos pacientes é rotina em muitos ensaios com vacinas", diz Su-Peing Ng, gerente médico global da Sanofi Pasteur.

Quando a preocupante taxa de hospitalização veio à tona, os pesquisadores não conseguiram mais colher amostras de milhares de crianças que haviam participado de ensaios clínicos para verificar suas condições relacionadas à dengue antes da inoculação: as crianças já haviam sido vacinadas. Sanofi Pasteur colaborou com a Universidade de Pittsburgh para desenvolver um método pelo qual as crianças que haviam recebido a vacina testavam para procurar vestígios de uma infecção anterior. Essa reavaliação foi a base do aviso publicado pela empresa em novembro de 2017, para que apenas aqueles que já haviam sofrido de dengue devessem receber Dengvaxia.

As recomendações anteriores foram baseadas em resultados preliminares de ensaios clínicos, segundo os quais o Dengvaxia era seguro para vírus em macrófagos sem desativá-lo, acelerando sua reprodução.

O artigo em que Harris descreveu os resultados, publicado em "Science", era, nas palavras de Jean Lim, virologista da Escola Americana de Medicina Icahn no Monte Sinai, um "estudo campeão" que fez algumas mudanças de idéia. dos oponentes mais determinados da ADE. Suas descobertas inesperadas também podem ter levado à solução do mistério da vacina.


Um sinal de aviso

Por uma estranha coincidência, poucos dias após a publicação do artigo de Harris, em novembro de 2017, a Sanofi Pasteur fez o anúncio que provocou a raiva dos pais filipinos: não use Dengvaxia se você ainda não sofreu de dengue. Um mês depois, a OMS também se alinhou na mesma posição, afirmando que apenas aqueles que pudessem provar que já haviam sofrido de dengue no passado tiveram que receber a vacina.

Era a mesma coisa que Halstead repetia desde março de 2016, quando publicou uma análise na "Vaccine", alegando que a Dengvaxia poderia causar danos. O problema era que não havia como entender facilmente quais crianças eram negativas para dengue antes de receber Dengvaxia, porque a Sanofi Pasteur não havia coletado essas informações em todos os indivíduos antes de vaciná-las.

"Eu não gosto de dizer" eu te disse "- diz Harris - mas era de se esperar." Em várias reuniões e longas teleconferências, ele indicou aos pesquisadores da Sanofi Pasteur que eles não coletavam o tipo de dados necessários para avaliar a possibilidade da vacina colocar em risco a vida humana. Em vez de testar todas as crianças para verificar se elas sofriam de dengue antes de inoculá-las com Dengvaxia, a Sanofi Pasteur fez isso apenas com 10 a 20% dos indivíduos. A empresa alega ter tido que se mudar para um território inexplorado e ter seguido os melhores protocolos conhecidos pela ciência das vacinas. "Coletar sangue de apenas 10% a 20% dos pacientes é rotina em muitos ensaios com vacinas", diz Su-Peing Ng, gerente médico global da Sanofi Pasteur.

As recomendações anteriores foram baseadas em resultados preliminares de ensaios clínicos, segundo os quais o Dengvaxia era seguro para crianças mais velhas. Mas, como revelado pelos novos testes, a idade era um pouco um indicador de uma infecção anterior. É provável que crianças de nove anos de idade já tenham contraído a doença do que crianças de 2 a 3 anos, especialmente em áreas onde a dengue é endêmica, portanto, em média, a vacina deve ser segura para eles. No entanto, nem a idade da criança nem a endemicidade da doença são indicadores seguros para determinar quem já sofreu de dengue: a única maneira de saber com certeza é fazer exames de sangue. "Sempre haverá um grupo de crianças de nove anos que nunca tiveram dengue", diz Halstead.

 O especialista comunicou suas dúvidas à OMS de forma pública. Em um artigo no Journal of Infectious Diseases, de dezembro de 2016, ele afirmou que uma declaração do principal grupo consultivo de vacinas da OMS estava errada. A equipe afirmou que o risco de hospitalização para crianças de dois a cinco anos atinge o pico no terceiro ano após a vacinação e depois "desaparece". Halstead argumentou que os resultados dos ensaios de longo prazo da Sanofi Pasteur contradiziam essa afirmação. Após analisar independentemente os dados do estudo, Dans, Dans e outros publicaram um artigo no Journal of Clinical Epidemiology afirmando que "não há base biológica para estabelecer um limiar aos nove anos de idade" além do qual assuma que Dengvaxia é seguro.

No entanto, a OMS confirmou sua decisão de recomendar a vacina para crianças mais velhas que vivem nos países mais afetados pela doença. "A revisão foi extremamente completa, transparente e de acordo com nossos procedimentos publicados", diz Joachim Hombach, consultor sênior de saúde do Departamento de Imunização, Vacinas e Substâncias Biológicas da OMS. "Várias opções de recomendação possíveis foram discutidas e a publicada em 2016 foi a posição em que o comitê consultivo alcançou consenso".


A controvérsia continua

Em julho de 2018, a Sanofi Pasteur publicou uma nova análise sobre os dados de ensaios clínicos com o método desenvolvido em Pittsburgh no New England Journal of Medicine. Os resultados confirmaram um risco maior de dengue em forma grave e hospitalização para crianças "soronegativas" (aquelas cujo sangue não apresentava vestígios de infecções anteriores por dengue) que receberam a vacina em comparação com aquelas que não receberam recebido. "A vacina imita parcialmente a primeira infecção e aumenta o risco de dengue grave durante infecções subsequentes", escreveram os pesquisadores. Embora os apoiadores da ADE tenham previsto esses achados, o artigo dizia que "os mecanismos imunopatogenéticos subjacentes a esses achados permanecem desconhecidos".


Perda de confiança

As repercussões do programa de vacinação ainda ecoam nas Filipinas. Falando a uma comissão de inquérito do Senado, Aquino explicou que a incidência de dengue no país estava crescendo a um ritmo alarmante e que operava na esperança de que Dengvaxia pudesse impedir que o vírus se espalhasse em áreas urbanas densamente povoadas. Em fevereiro passado, no entanto, tanto o Senado quanto a Câmara dos Deputados recomendaram que Aquino, Garin e outros altos funcionários sejam acusados, sob uma lei anticorrupção, por irregularidades nas compras para o fornecimento e administração da vacina. As famílias de cerca de trinta crianças falecidas iniciaram processos criminais contra Garin e outras autoridades filipinas, acusando-as de negligência e irresponsabilidade comparáveis ​​a assassinatos e torturas.

Enquanto os cientistas brigam entre si, os pais de crianças vacinadas não conseguem dormir à noite, de acordo com Antonio Dans. "As mães estão muito preocupadas e se perguntam: meu filho era soronegativo quando foi vacinado? Por que eles não nos disseram que poderia ser perigoso? Eles nos ligam e nos dizem: meu filho está com tosse, devemos levá-lo ao hospital? Parece-me que estou com um pouco de febre, é bom ir à escola? E como você mantém o resfriado e a febre de cerca de um milhão de crianças sob controle para descobrir se é dengue ou não? É um pesadelo logístico, e é sobre isso que queremos alertar o Ministério da Saúde ".

Como os níveis de anticorpos em crianças soronegativas vacinadas caem para um nível intermediário, onde a ADE se torna mais provável, Halstead teme que, com o tempo, essas crianças tenham cada vez mais chances de desenvolver casos graves de dengue se expostos à infecção. verdadeiro. Com base nos dados obtidos nos ensaios clínicos da Sanofi Pasteur (ou seja, que cinco crianças soronegativas vacinadas em mil foram hospitalizadas por dengue e, destas, duas pela forma grave da doença), ele calculou que nas Filipinas elas poderiam ser hospitalizadas por dengue avançada da vacina mais de 5 crianças. "Não acredito nos meus olhos", diz ele. "Por que a Sanofi não está se perguntando:" Agora que sensibilizamos tantas pessoas para a ADA, como as protegeremos? "

Essa história também levanta questões difíceis sobre como as empresas farmacêuticas e as autoridades reguladoras devem proceder no contexto do conhecimento científico em constante mudança e da existência de vacinas imperfeitas. É ético colocar em risco uma minoria para proteger a maioria, como implica o aviso sobre Dengvaxia publicado pela OMS em setembro de 2018? Quem é responsável por tomar decisões tão difíceis: organizações mundiais de especialistas, autoridades nacionais de saúde, médicos e pais informados ou uma combinação das opções anteriores? E quem é responsável quando as coisas dão errado?