Питер Доши: Вакцины Pfizer и Moderna «эффективны на 95%» - нам нужны более подробные и необработанные данные.
Пять недель назад, когда я поднял вопросы о результатах испытаний вакцины против Covid-19 от Pfizer и Moderna, все, что было в открытом доступе, - это протоколы исследований и некоторые пресс-релизы. Сегодня доступны два документа и около 400 страниц сводных данных в виде нескольких отчетов, представленных FDA и в него до того, как агентство выпустит вакцину мРНК каждой компании для экстренного разрешения. Некоторые дополнительные детали обнадеживают, другие - нет. Здесь я обрисовываю новые опасения относительно надежности и значимости полученных результатов эффективности.
"Подозрение на коронавирус"
Внимание было полностью сосредоточено на отличных результатах эффективности: компания Pfizer сообщила о 170 случаях Covid-19, разделены на 8 в группе вакцинированных субъектов и на 162 в группе плацебо. Но эти цифры были уменьшены за счет категории под названием «подозреваемые в Covid-19», то есть тех, у кого симптомы Covid-19 не подтверждены тестом ПЦР. Согласно отчету о вакцине Pfizer FDA, в общей популяции исследования было 3410 случаев «подозреваемого, но неподтвержденного Covid-19», из которых 1594 произошли в группе вакцинированных по сравнению с 1816 в группе плацебо.
Поскольку подозреваемых случаев в 20 раз больше, чем подтвержденных, эту категорию больных нельзя игнорировать просто потому, что не было положительного результата теста ПЦР.
В самом деле, это делает понимание еще более актуальным. Приблизительная оценка эффективности вакцины против развития симптомов Covid-19, с положительным результатом теста ПЦР или без него, будет представлять собой снижение относительного риска на 19% (см. Сноску), что намного ниже 50% порог эффективности, требуемый регулирующими органами для авторизации.
Даже после исключения случаев, которые произошли в течение семи дней после вакцинации (409 на вакцине Pfizer против 287 на плацебо), которые должны включать большинство симптомов из-за краткосрочной реактогенности вакцины, эффективность вакцины остается низкой и достигает 29%. (см. сноски).
Если бы многие или большинство из этих подозрительных случаев произошли у людей, у которых был ложноположительный результат теста ПЦР, это означало бы резкое снижение эффективности вакцины. Но учитывая, что гриппоподобные заболевания всегда имели множество причин - риновирусы, вирусы гриппа, другие коронавирусы, аденовирусы, респираторно-синцитиальные вирусы и т. Д. - некоторые или многие из предполагаемых случаев заболевания COVID-19 могут быть связаны с различными возбудителями. .
Но почему следует учитывать этиологию? Если бы «подозрение на COVID-19» имело по существу такое же клиническое течение, что и подтвержденные случаи COVID-19, тогда «подозреваемый плюс подтвержденный» мог бы быть более значимой клинической конечной точкой, чем только подтвержденные случаи Covid-19.
Однако, если подтвержденные случаи были в среднем более серьезными, чем подозреваемые, мы все равно должны учитывать, что в конечном итоге важна не средняя клиническая тяжесть, а частота госпитализаций.
Имея в 20 раз больше подозреваемых случаев, чем подтвержденных, и с испытаниями, не предназначенными для оценки того, могут ли вакцины препятствовать передаче вируса, анализ тяжести заболевания независимо от возбудителя, то есть количества госпитализаций, Случаи ICU и смерти среди участников исследования - кажется, меньше всего нужно сделать, и это единственный способ оценить истинную способность вакцин сдерживать пандемию.
Очевидно, что для ответа на эти вопросы необходимы данные, но в 92-страничном отчете Pfizer не упоминается 3410 случаев подозрения на Covid-19. Даже его публикация в Медицинский журнал Новой Англии. Ни одного из отчетов о вакцине Moderna. Единственный источник, который, кажется, сообщил об этом, - это обзор вакцины Pfizer FDA.
371 человек исключен из анализа эффективности вакцины Pfizer.
Еще одна причина, по которой нам нужно больше данных, - это анализ необъяснимой детали, указанной в таблице обзора вакцины Pfizer FDA: 371 человек был исключен из анализа для оценки эффективности из-за «важных отклонений от протокола в рамках или ранее. 7 дней после второй дозы ». Вызывает беспокойство дисбаланс между рандомизированными группами по количеству исключенных лиц: 311 человек из группы вакцинированных против 60 из группы плацебо. (Напротив, в исследованиях Moderna только 36 участников были исключены из анализа эффективности из-за «важных отклонений от протокола» - 12 групп вакцины против 24 групп плацебо.)
Каковы были эти отклонения от протокола в исследовании Pfizer и почему было исключено в пять раз больше участников вакцинированной группы? В отчете FDA об этом не говорится, и эти исключения трудно заметить даже в отчете Pfizer и публикации в журнале.
Обезболивающие и жаропонижающие, комитеты по демаскированию и первичной оценке событий
В прошлом месяце я выразил беспокойство по поводу потенциальной смешивающей роли болеутоляющих и жаропонижающих средств для лечения симптомов. Я предположил, что некоторые лекарства могут маскировать симптомы, что приводит к недостаточному выявлению случаев Covid-19, вероятно, больше среди людей, получивших вакцину в попытке предотвратить или лечить побочные эффекты. Однако кажется, что эта способность запутать результаты весьма ограничена: даже если результаты показывают, что эти лекарства принимались в 3-4 раза чаще в группе вакцины, чем в группе плацебо (по крайней мере, в отношении Вакцина Pfizer, Moderna не особо подчеркнула это в отчете), их использование, по-видимому, было сосредоточено в первую неделю после введения вакцины, чтобы смягчить местные побочные эффекты в месте инъекции и системные побочные эффекты.
Но кумулятивные кривые заболеваемости указывают на довольно постоянную частоту подтвержденных случаев заболевания COVID-19, причем даты появления симптомов значительно превышают неделю после приема.
Тем не менее, более высокий уровень употребления наркотиков в вакцинированной группе дает более чем одну причину для беспокойства по поводу неофициального воздействия.
Учитывая реактогенность вакцин, трудно представить, чтобы участники и исследователи не представляли, в какой группе они были.
Первичная конечная точка в испытаниях довольно субъективна, поэтому двойной слепой анализ является важным вопросом. Но ни FDA, ни компании, похоже, официально не исследовали надежность двойной слепой процедуры и ее влияние на представленные результаты.
Мы также недостаточно знаем о процессах комитетов первичной оценки событий, которые подсчитывали случаи COVID-19.
Были ли они в неведении относительно информации о титрах антител и симптомах у пациентов в первую неделю после вакцинации? Какие критерии они использовали и почему при первичном событии, состоящем из сообщенного пациентом результата (симптомы Covid-19) и результата теста ПЦР, такой комитет вообще был необходим? Также важно понимать, кто входил в эти комитеты. Хотя Moderna назначила свою оценочную комиссию из четырех человек - все врачи из университетов - протокол Pfizer гласит, что там работали 3 сотрудника Pfizer. Да, сотрудники Pfizer.
Эффективность вакцинации у людей, уже перенесших Covid?
Лица с известной предшествующей инфекцией SARS-CoV-2 или предыдущим диагнозом Covid 19 были исключены из исследований Moderna и Pfizer. Тем не менее, 1125 (3,0%) и 675 (2,2%) участников испытаний Moderna и Pfizer, соответственно, были признаны положительными на исходном уровне.
Безопасность и эффективность вакцины у этих участников не привлекали особого внимания, но, поскольку все большие части населения многих стран могут быть пост-Covid, эти данные кажутся важными - и тем более потому, что CDC США рекомендует предложить вакцину «независимо от предшествующей симптоматической или бессимптомной инфекции SARS-CoV-2 в анамнезе».
Это согласуется с выводами агентства относительно эффективности вакцины Pfizer ≥92% и «не вызывает особых опасений по поводу безопасности» у людей с предыдущими случаями инфекции SARS-CoV-2.
Согласно моим расчетам, Pfizer сообщила о 8 случаях симптоматического подтвержденного Covid-19 у людей с положительным результатом на SARS-CoV-2 в начале испытания (1 в группе вакцинированных, 7 в группе плацебо, в соответствии с различиями между таблицами 9 и 10) и Moderna, 1 случай (группа плацебо, таблица 12). Но при наличии всего от 4 до 31 задокументированного повторного заражения во всем мире, как могло быть девять подтвержденных случаев Covid-19 среди инфицированных SARS-CoV-2 в начале испытания, в исследованиях с участием десятков тысяч человек, с последующим наблюдением? в среднем до двух месяцев? Является ли это представителем значительной эффективности вакцины, как, по-видимому, утверждал CDC? Или это может быть что-то еще, например, предотвращение симптомов Covid-19, возможно, с помощью вакцины или использования лекарств, подавляющих симптомы, и не имеет ничего общего с повторным заражением? »
Нам нужны необработанные данные.
Решение многих открытых вопросов об этих исследованиях требует доступа к необработанным данным. Но пока что ни одна компания не передала данные третьим лицам.
Pfizer заявляет, что предоставит данные «по запросу и для проверки». Это позволяет избежать обнародования данных, но, по крайней мере, оставляет дверь открытой. Насколько открыто, неясно, поскольку в протоколе исследования говорится, что Pfizer начнет предоставлять данные через 24 месяца после завершения исследований.
В заявлении Moderna о совместном использовании данных говорится, что «данные могут быть предоставлены по запросу после завершения исследования». Это соответствует второй половине 2022 года, так как последующее наблюдение запланировано на два года.
В случае вакцины Oxford / AstraZeneca, которая обещала данные о пациенте, «когда исследование будет завершено», ситуация может не измениться. В отношении российской вакцины Sputnik V, по сообщению ClinicalTrials.gov, нет запланированного обмена данными об участниках.
Однако Европейское агентство по лекарственным средствам и Министерство здравоохранения Канады могут предоставлять данные для любой вакцины, разрешенной намного ранее. EMA уже взяла на себя обязательство публиковать данные, представленные Pfizer, на своем веб-сайте «в надлежащее время», как и Health Canada.
Питер Доши, помощник редактора, BMJ
Конфликт интересов: Я посвятил себя опубликованию протоколов тестирования вакцин и подписал открытые письма, призывающие к независимости и прозрачности в процессе принятия решений, связанных с вакциной covid-19.
Сноски.
Расчеты в этой статье следующие: 19% = 1 - (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 - (8 + 1594-409) / (162 + 1816-287) Я проигнорировал знаменатели, поскольку они похожи в группах.