Призыв к действию: восстановление RIAT ранее неопубликованной методологии в исследованиях вакцин Гардасил

British Medical Journal
Питер Доши, Том Джефферсон, Марк Джонс, Кьюнгван Хонг, Лариса Шамсир, Хэйонг Ли, О'Марин Спенс, Флоренс Буржуа
Январь 11 2019

Мы пишем, чтобы призвать к действию, чтобы предложить отчет о множественных исследованиях в программе клинических разработок Merck для вакцины против четверного вируса папилломы человека (ВПЧ) (Гардасил). Эти тесты включают в себя:

• БУДУЩЕЕ II (NCT00092534), опубликовано в качестве исследовательской группы
• БУДУЩЕЕ II. Четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека для профилактики высокоспецифичных повреждений шейки матки. N Engl J Med. 10 мая 2007 г .; 356 (19): 1915-27.

В этих весьма влиятельных публикациях (по данным веб-сайтов издателей более 1300 ссылок) сообщается о результатах двух предпродажных клинических испытаний Gardasil, в которых приняли участие более 15.000 15 женщин в возрасте от 45 до XNUMX лет. ^1-2 Эти исследования сыграли важную роль в поддержке утверждения вакцины.

Однако эти тестовые публикации имеют неполные важные методологические подробности и неправильно описать формулировку, полученную контрольным рычагом, что делает необходимым исправление записи.

Мы намерены восстановить письменную документацию для этих тестов в соответствии с принципами инициативы RIAT (Восстановление невидимых и оставленных испытаний), учредителями которой мы являемся. ³

Наша мотивация исправить записи

Обе тестовые публикации утверждают, что они являются «плацебо-контролируемыми» отчетами об исследованиях. ^1-2 Однако контрольная группа участников этих исследований не получала инертного веществанапример, инъекция физиологического раствора. Вместо этого, получил инъекцию, содержащую аморфный гидроксифосфат алюминия (AAHS), запатентованная адъювантная система, которая используется в Гардасил для усиления иммунного ответа.

Использование компаратора, который не был ни инертным веществом, ни эффективной вакциной против другого заболевания, требует объяснения. Клинические причины этого решения неясны, так как тестовые группы не имитируют реальный выбор при принятии решения, получать или нет вакцину против ВПЧ; это несовместимо с установленными этическими принципами в отношении использования плацебо в исследованиях вакцин. ⁴ Однако, по крайней мере в двух ключевых публикациях, БУДУЩЕЕ II свидетельствует ¹ и БУДУЩЕЕ III ²причина использования элемента управления, содержащего AAHS, не указана. Регистрационные записи для этих тестов также не имеют логической основы для выбора этого элемента управления.

Кроме того, поскольку AAHS не является инертным, выбор элемента управления, содержащего AAHS усложняет интерпретацию результатов эффективности и безопасности в тестах. Хотя нет никаких доказательств или оснований полагать, что адъювант AAHS может индуцировать эффективность самостоятельно без участия вируса HPV (VLP), присутствующего в утвержденной вакцине, AAHS, по-видимому, имеет профиль риска. ⁵ Например, в исследовании фазы 2, в котором тестировались многократные дозы потенциальных составов гардасила (V501-007), производитель включил два плеча с адъювантной дозой, содержащие активный AAHS, «для соответствующих сравнений безопасности». ⁶ Обеспокоенность по поводу профиля безопасности AAHS контроля и влияния на интерпретацию результатов также подчеркивается тем фактом, что FDA предписало Merck провести 6-месячное исследование безопасности, сравнивая 3 дозы Гардасила с плацебо, не содержащим алюминия. , согласно презентации компании для японских регуляторов. ⁷ На момент утверждения Гардасила в США в 2006 году исследование V501-018 было единственным исследованием, в котором сравнивали Гардасил с неалюминиевым плацебо, ⁸ и медицинский сотрудник FDA назвал контроль, используемый в этом испытании, «истинным плацебо», ⁹ в отличие от контроля, используемого в других тестах.

Однако в публикациях исследований FUTURE II и FUTURE III не обсуждается, как контроль, содержащий AAHS, может влиять на интерпретацию результатов.

Мы считаем, что упущение в журнальных статьях какой-либо мотивации для выбора элемента управления, содержащего AAHS, является неполной формой сообщения (важных методологических подробностей) и что мотивация должна быть сообщена. Мы также считаем, что использование термина «плацебо» для описания активного компаратора, такого как AAHS, неверно описывает состав, полученный контрольным рычагом, и представляет собой важную ошибку, которая требует исправления. Если участникам исследования скажут, что они могут получить «плацебо» (широко называемое «неактивным» веществом) ^10-11 или "инертный" ⁴) не будучи информированным обо всем неинертном содержании инъекции в контрольный рычаг, это также поднимает этические вопросы о процессуальном поведении.

Сфера нашей реставрации

После документального подтверждения того, что эти недостатки отчетности не ограничивались одним исследованием, но были применены как минимум к двум исследованиям фазы 3 в программе разработки тестов Gardasil, мы решили систематически исправлять записи для всех тестов Gardasil и Gardasil 9 с автономные алюминиевые содержащие рычаги управления. Поэтому мы можем обнаружить дополнительные доказательства, которые требуют восстановления по той же причине, и мы включим это в нашу работу.

Наши источники

Наша популяция потенциально подходящих исследований для восстановления определяется как все клинические испытания, для которых мы получили отчеты о клинических испытаниях (CSR). В настоящее время эта группа ограничена данными, полученными от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в ответ на запрос одного из членов команды (TJ) по всем CSR для Gardasil и Gardasil 9, представленный в мае 2014 года. Процесс закупок КСО были ранее описаны в исследовании ¹² и в аналитической статье ¹³, Все исследования, для которых исследования CSR вакцин Гардасил и Гардасил 9 были получены к 1 ноября 2018 года, потенциально могут быть включены в эту реставрацию.

После вынесения в 2018 году решения в Федеральном суде Канады мы ожидаем, что у нас будет доступ ко всем CSR для Gardasil и Gardasil 9, и мы можем использовать эти данные из Health Canada вместо - или в дополнение - к тому, что мы получили от EMA, в зависимости от какие данные получены.

Наше участие включает протокол испытаний, основную часть CSR и форму информированного согласия, используемую при наборе участников. У нас также есть переписка с регулирующими органами и производителями, где обсуждалась эта тема.

Вопросы, на которые наша реставрация стремится ответить

1. Была ли документирована логика использования состава контрольного рычага, содержащего алюминийсодержащий адъювант, известный как AAHS? Если так, что это было?
2. Что содержала формулировка контрольного рычага?
3. Как была описана формулировка контрольной группы с помощью тестовых публикаций, записей реестра, CSR и форм информированного согласия?
4. Каковы последствия этого выбора для участников и как это может повлиять на интерпретацию результатов исследования?

Ссылки

1. БУДУЩЕЕ II Исследовательская группа. Четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека для профилактики поражений шейки матки. N Engl J. Med. 2007 10 мая; 356 (19): 1915–27.
2. Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, et al. Безопасность, иммуногенность и эффективность четырехвалентной рекомбинантной вакцины против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16, 18) у женщин в возрасте 24–45 лет: рандомизированное двойное слепое исследование. Lancet. 2009 6 июня; 373 (9679): 1949–57.
3. Доши П., Диккерсин К., Хили Д., Ведула С.С., Джефферсон Т. Восстановление невидимых и заброшенных испытаний: призыв к людям публиковать результаты. BMJ. 2013 июнь 13; 346: f2865.
4. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Использование плацебо в испытаниях вакцин: рекомендации группы экспертов ВОЗ. Вакцины. 2014 Aug 20; 32 (37): 4708–12.
5. Петровский Н. Сравнительная безопасность вакцинных адъювантов: краткое изложение фактических данных и будущих потребностей. Drug Saf. 2015 ноябрь; 38 (11): 1059–74.
6. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Профилактическая четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16 и 18) вирусоподобной частицы L1 у молодых женщин: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование эффективности фазы II. Ланцет Онкол. 2005 май; 6 (5): 271–8.
7. MSD. 2.5 2.5 に 関 す る 概括 評 2018 [29 Клиническое резюме] [Интернет]. [цитируется с XNUMX по XNUMX ноября]. Доступно с: http://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100122/170050000_22300AMX00600000_G...
8. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J, et al. Безопасность и стойкая иммуногенность четырехвалентной вакцины против вируса папилломы человека типов 6, 11, 16, 18 L1, вирусоподобных частиц, у детей и подростков: рандомизированное контролируемое исследование. Pediatr Infect Dis J. 2007 март; 26 (3): 201–9.
9. Миллер Н. Клинический обзор заявки на получение лицензии на биологические препараты для вируса папилломы человека 6, 11, 16, 18 L1, вирусоподобной вакцины против частиц (S. cerevisiae) (STN 125126 GARDASIL), производства Merck, Inc [Интернет]. 2006 [цитируется с 2018 по 29 ноября]. Доступно с: http://wayback.archive-it.org/7993/20170723091811/https://www.fda.gov/do...
10. Merck. Часто задаваемые вопросы [Интернет]. [цитируется с 2017 августа 24 г.] Доступно с: http://www.merck.com/clinical-trials/frequently-asked-questions.html
11. Национальная библиотека медицины. Глоссарий общих терминов сайта [Интернет]. ClinicalTrials.gov. 2018 [цитируется с 2018 по 29 ноября]. Доступно с: https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
12. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. Индекс программ по клиническим исследованиям в промышленности вакцин против вируса папилломы человека (ВПЧ) и исследования, не финансируемые отраслью: необходимая основа для решения проблемы систематической проверки. Syst Rev. 2018 18 января; 7 (1): 8.
13. Йоргенсен Л., Доши П., Гетше П., Джефферсон Т. Проблемы независимой оценки потенциального вреда вакцин против ВПЧ. BMJ. 2018 сентябрь 24; 362: к3694.

источник: www.bmj.com