Проект InformaMedici: Эта статья была создана с целью стать инструментом для граждан, способным информировать и информировать своего врача о последних новостях и / или публикациях. Если приказы врачей и научных обществ не выполнят эту задачу, люди позаботятся о ней.

Загрузите PDF-документ и сообщите своему врачу

Int J Environ Res Public Health. 2019 ноябрь 7; 16 (22).

Влияние вакцинации беременных и серьезных нежелательных явлений у потомства

Альберто Донзелли - Исполнительный комитет Фонда «Alineare Sanità e Salute», 20122 Милан, Италия

Абстрактные

Беременные женщины все чаще рассматриваются в качестве приоритетной группы для вакцинации против гриппа, но доказательства этого в основном относятся к обсервационным исследованиям, подверженным «здоровому прививочному уклону». Методы, которые используют оценки склонности, иногда применяемые, уменьшают, но не могут устранить остаточные мешающие факторы.
Мета-анализы обсервационных исследований показывают, что относительные риски значительно превышают пороговые значения, которые подтверждают эффективность универсальной вакцинации для беременных женщин без необходимости проведения рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Критические статьи показали, что в четырех РКИ, где исследовались эффекты этой вакцинации, была тенденция к более высокой смертности у потомства. В более крупном РКИ был значительный избыток
предполагаемые / серьезные неонатальные инфекции, а также общие серьезные побочные эффекты.
Многие широко разрекламированные результаты наблюдений (относительно заместительной гормональной терапии при менопаузе, добавок с витамином D, омега-3 жирных кислот и т. Д.) Были опровергнуты РКИ. Поэтому, насколько нам известно, международное давление, чтобы рассматривать эту прививку как «стандарт медицинской помощи», не оправдано. Кроме того, существует риск исключения последующих независимых РКИ по «этическим причинам», таким как «не лишать беременных женщин группы».
контролировать преимущества вакцинации против гриппа ". Вместо этого, прежде чем продвигать национальные кампании по всеобщей вакцинации беременных женщин, необходимо провести еще более масштабные, независимые и обнадеживающие РКИ, также имея смелость бросить вызов существующей парадигме.
До этого момента вакцинация против гриппа должна предлагаться беременным женщинам только после предоставления адекватной информации относительно неопределенности относительно ее безопасности, чтобы сделать действительно обоснованный выбор, и в любом случае также поощрять другие защитные действия.

Ключевые слова: вакцинация против гриппа, беременные женщины, здоровый привитый уклон, испытания в реальном мире против рандомизированных исследований, смерть детей, усиление серьезных побочных эффектов, информированное согласие

Конфликт интересов: Автор заявляет, что у него нет конфликта интересов.

финансирование: это исследование не получило внешнего финансирования

1. Введение

ВОЗ считает беременных женщин приоритетной группой для вакцинации против гриппа1, и в настоящее время проводится глобальное давление, чтобы сделать такую ​​вакцинацию универсальной. Тем не менее, Кокрановский обзор вакцинации против гриппа у здоровых взрослых людей2 снизил ее эффективность, подчеркнув, что «NNV (число беременных женщин, которым необходимо сделать прививку, чтобы избежать заражения гриппом), составляло 55 лет для матерей и 56 для новорожденных ". Обзор продолжился:

«Защитный эффект вакцинации матерей и новорожденных был очень скромным ... более скромным, чем тот, который наблюдается в других группах населения, рассматриваемых в этом обзоре ... мы не уверены в защите, предлагаемой беременным женщинам от ГПП (гриппа как болезнь) и против гриппа от инактивированной вакцины против гриппа, или по крайней мере эта защита была очень ограниченной

Первым условием универсальной кампании вакцинации должна быть бесспорная эффективность процедуры. В свете основанных на фактических данных выводов Кокрейна, заявление ВОЗ о том, что беременные женщины должны быть «приоритетной группой вакцинации против гриппа» (заявление появилось в 20121 году, до публикации трех крупнейших РКИ по этой теме), хотя оно все еще поступает из авторитетного источника, он недостаточно подтвержден доказательствами.

Практическая эффективность вакцины варьируется в зависимости от соответствия с циркулирующими штаммами. Тем не менее, NNV среди беременных женщин в Кокрановском обзоре не сильно отличается от расчетного показателя для здоровых взрослых, который суммирует все имеющиеся данные, в том числе 52 клинических исследования на более чем 80.000 40 человек, проведенных в отдельные сезоны гриппа, в Америке и в США. Европе более XNUMX лет. Однако также невозможно предсказать эффективность вакцины в конкретный год, так что универсальная вакцинация беременных женщин всегда будет иметь один и тот же универсальный знаменатель, независимо от соответствия с данным штаммом, что может быть подтверждено только после этого.

Вторым условием универсальной вакцинации должна быть ее доказанная безопасность. Доказательства эффективности и безопасности вакцинации против гриппа у беременных женщин по-прежнему в основном основаны на обсервационных исследованиях.

2. Цели, материалы и методы.

Цель этой перспективной статьи - представить другую точку зрения на вакцинацию беременных от гриппа. Представлены как исходные данные, так и личные мнения, а также анализ новых наблюдательных данных, формулирование возможных альтернативных объяснений некоторых благоприятных исходов, обнаруженных у привитых беременных женщин, и количественная оценка ограниченных преимуществ их потомства, о которых сообщалось в недавних метаанализах наблюдательных исследований ( с добавлением максимум двух РКИ). В статье добавлено несколько новых данных о РКИ, доступных на сегодняшний день, что вызывает новые сомнения относительно безопасности вакцинации против гриппа во время беременности. Основные проанализированные статьи приведены в таблице 1.

Наконец, эта перспектива предлагает некоторые взаимосвязанные последствия с точки зрения политики здравоохранения.

3. Результаты и их обсуждение

3.1. Наблюдательные исследования и предвзятость здоровых привитых

План обсервационных исследований, помимо прочего, подчиняется так называемому «предвзятому отношению к здоровым приверженцам»: люди, которые придерживаются профилактической терапии, в то же время более склонны придерживаться более здорового образа жизни, чем пациенты, которые не придерживаются. к таким превентивным стратегиям^3,4, Здоровый образ жизни включает в себя диету, физические упражнения, снижение потребления алкоголя, менее рискованное поведение и поиск лучшего медицинского обслуживания. Эти характеристики, которые трудно восстановить в административных базах данных, связаны с результатами заболеваемости и смертности в обсервационных исследованиях.

Аналогичным образом, в области вакцинации наблюдается «здоровый прививочный уклон», который приводит к переоценке эффективности и безопасности вакцины.^5,6, Вакцинация против гриппа у пожилых людей уже стала наглядным примером такого типа смещения7. Систематические исследования этого смещения и его противоположности, «смещения путаницы от индикации»⁸ они показали, что статистические корректировки могут достаточно хорошо исправить индикацию, приводящую в замешательство, в то время как они не могут адекватно компенсировать здоровый привитый уклон.

Это предубеждение может быть важным для беременных женщин: женщины с большей самодисциплиной и более образованным, как правило, ведут более здоровый образ жизни и больше следуют рекомендациям врачей, акушеров и органов здравоохранения⁹что значительно увеличивает вероятность их вакцинации⁹; в отличие от более обездоленных женщин с социально-экономической и культурной точки зрения^10,11, Другие виды смещения в наблюдательных исследованиях были выделены в 2016 году¹²и их исправление лишило статистическую значимость дальнейших заявленных выгод.
Предыдущие публикации иллюстрировали эту предвзятость, показывая структурные различия между когортами беременных женщин, которые привержены или не являются прививками против гриппа.^5,6, Исследование CDC¹³ показали, что невакцинированные женщины были в некоторой степени менее подвержены «болезням высокого риска», что привело к несколько меньшей вероятности вакцинации: 46,3% против 54% (абсолютная разница в баллах 7,7 , XNUMX%); однако эта особенность была полностью подавлена ​​тем фактом, что непривитые имели серьезные недостатки с точки зрения образовательного и социально-экономического уровней.¹³.

Это не единичный случай. Европейские исследования подтвердили важные структурные различия между группами вакцинированных и невакцинированных беременных женщин. Перспективное французское когортное исследование¹⁴ Установлено, что когорты непривитых матерей имеют ряд недостатков. Детерминанты, связанные с невакцинацией в многомерной логистической регрессии, включали географическое происхождение: африканское происхождение к югу от Сахары имело aOR (скорректированное отношение шансов) 5,4 (95% ДИ 2,3, 12,7-XNUMX), североафриканское происхождение
2,5 (1,3–4–7), а азиатское происхождение - 2,1 (1,7–2,6) по сравнению с женщинами французского и европейского происхождения. Кроме того, по сравнению с менеджерами и теми, кто занимался интеллектуальными профессиями, категории крестьян, ремесленников и торговцев имели ОР 2,3 (2,0-2,6), а промежуточным профессиям - ОР 1,3 (1,0). , 1,6-2,5), работницы и работники физического труда aOR 1,4 (4,4-XNUMX).

Вероятность того, что вакцина против пандемического гриппа не была получена, была ниже среди женщин, которые бросили курить до или на ранних сроках беременности, с ОР 0,6 (0,4-0,8) по сравнению с некурящими, в то время как нынешние курильщики имели коэффициент полезного действия 1,2 (0,8-1,8).
Вполне вероятно, что наихудшие социально-экономические и поведенческие условия непривитых женщин объясняют наихудшие результаты у их детей без необходимости ставить под сомнение пропущенную вакцинацию. Наличие хотя бы одной сопутствующей заболеваемости действовало в противоположном направлении, но в меньшей степени и без достижения статистической значимости: aOR 1,2 (0,9-1,5)¹⁴.

Даже значительный акушерский анамнез имел тенденцию увеличивать склонность беременных женщин к вакцинации против гриппа, но разница не достигла статистической значимости. Некоторые из характеристик, упомянутых выше, не измеряются в фармакологических базах данных или их трудно получить даже при применении взвешивания с показателем склонности, поскольку невозможно включить неизмеренные или неизвестные смешивающие факторы в показатель склонности¹⁵, Приверженность вакцинации также может быть связана с большей уверенностью в предлагаемом вмешательстве, что, в свою очередь, может привести к лучшим результатам⁶в некоторой степени.
Кроме того, оценки склонности и их надежность строго зависят от того, как они построены, поэтому авторы всегда должны предоставлять независимым аудиторам подробную информацию об используемых методах, чтобы процесс можно было воспроизвести, и в любом случае вероятность того, что на результаты влияют остаточные мешающие факторы.

Систематический обзор результатов безопасности, связанных с вакцинацией против гриппа во время беременности¹⁶ оно не включало рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), хотя одно из них было упомянуто. Впоследствии были проведены другие систематические обзоры, и мы сообщили о результатах двух самых последних.

Систематический обзор безопасности инактивированной вакцины против гриппа при беременности с точки зрения исходов при рождении¹⁷ он включал 39 наблюдательных исследований (25 ретроспективных и 9 проспективных когортных исследований, три исследования «случай-контроль» и 2 перекрестных исследования) и одно РКИ¹⁸, AOR были для: преждевременные роды (PTB) 0,87 (0,78-0,96), низкая масса тела при рождении (LBW) 0,82 (0,76-0,89), аномалии
врожденный 1,03 (0,99-1,07), малый по гестационному возрасту (EMS) 0,99 (0,94-1,04), мертворождение 0,84 (0,65-1,08).

Последний систематический обзор¹⁹ провел байесовский метаанализ, проанализировав как можно больше статей приемлемого качества. Он не обнаружил значительного снижения ни для одного из следующих неблагоприятных исходов родов: PTB (OR 0,945, 95% интервалы достоверности (CrI) 0,736-1,345, P = 73,3%), LBW (OR 0,928, 95% CrI 0,432- 2,112, P = 76,6%), EMS (OR 0,971, CrI 95%, 0,249-4,217, P = 63,3%), врожденные аномалии (OR 1,026, CrI 95% 0,687-1,600, P = 38,0%) гибель плода (OR 0,942, CrI 95%, 0,560-1,954, P = 61,6%).
Вывод: «Результаты свидетельствуют о нулевой связи между вакцинацией против материнского гриппа и неблагоприятными исходами при рождении».

После корректировки сезона в момент вакцинации и уровня дохода страны общие оценки, включающие только когортные исследования, показали значительное сокращение, ограниченное только смертностью плода; однако это подразумеваемое признание того, что смертность плода, как правило, была выше в двух рассматриваемых РКИ^18,20как это было на самом деле.

Журнал Lancet недавно опубликовал интересную дискуссию о том, почему исследования «реального мира» не могут заменить РКИ для определения эффективности.²¹, РКИ может быть необязательным для установления причинно-следственной связи в редких ситуациях, когда «маловероятно, чтобы смешанный фактор учитывал ассоциации с экстремальными относительными рисками, такими как риски менее 0,25 или более 4»²¹, Вместо этого «ассоциации с относительными рисками в диапазоне от 0,5 до 2 - это те, которые чаще всего сообщаются при анализе реальных данных, и те, которые наиболее подвержены непризнанным смешанным факторам» 21. В этих ситуациях РКИ являются «незаменимыми». Вывод: «В отсутствие рандомизации анализ большинства данных наблюдений из« реального мира », независимо от того, насколько они сложны, может привести только к предположениям»²¹, Письмо из трех
Кокрановские рецензенты сообщили о еще более строгих критериях: «Другие исследования предложили другие пороговые значения, с ОР 10 или выше, или 5 или выше (или ОР менее 0,2), чтобы избежать РКИ» 22. Каждый из этих порогов, безусловно, потребовал бы других РКИ, учитывая результаты систематических обзоров наблюдательных исследований, таких как два, упомянутых выше17, 19, когда два РКИ были исключены из последнего.

Недавно опубликованное ретроспективное когортное исследование23 не выявило связи между женщинами 2009 года, получавшими пандемическую вакцину H1N1 во время беременности, и большинством показателей здоровья детей в возрасте 5 лет. В исследовании также цитировались четыре РКИ, которые были прокомментированы позже, но не упоминались некоторые статьи.^5,6,24 которые подвергли сомнению обнадеживающие выводы авторов вышеупомянутых РКИ, не подтвержденные их собственными данными. Это упущение было сделано, несмотря на один из основных авторов²³ недавно опубликовал комментарий²⁵ на эту критику, получая быстрое ответное письмо²⁴, Передовая статья из ретроспективного исследования²³ Делается вывод: «Вакцинация беременных спасает жизни»²⁶, но РКИ рассказывают другую историю (Таблица 1).

Таблица 1 - Основные статьи, рассмотренные и обсужденные в этой перспективе

3.2. RCT: некоторые новые тесты
Мета-анализ обсервационных исследований (например, 17) показывает, что относительные риски намного превышают пороговые значения, которые могут поддержать эффективность этой вакцинации даже без необходимости РКИ^21,22.

Однако в настоящее время доступно четыре РКИ. После первого небольшого РКИ в Бангладеш27 Фонд Билла и Мелинды Гейтс субсидировал три крупных РКИ.³⁰ ослеплен, отчасти для преодоления проблем обоснованности наблюдательных испытаний. Один из них, Матфлю¹⁸был реализован в стране со средним уровнем дохода. Кокрановские рецензенты считают это "низким риском предвзятости"²с количеством субъектов, подлежащих вакцинации (NNV) 55, чтобы избежать гриппа у матерей. Два других РКИ были в странах с низким уровнем дохода^20,28где ожидаемые выгоды были больше.

Рядом с Matflu плацебо контролируемых RCT¹⁸Включенный в обзор Cochrane2, непальское RCT также может рассматриваться²⁰ плацебо-контролируемый, где NNV (не указано), по-видимому, составляет около 20; и два других РКИ с активным контролем: маленький РКИ в Бангладеш²⁷, с NNV 17 (контрольная группа с 23-валентной пневмококковой вакциной) и намного большим РКИ в Мали²⁸, с NNV 99 (контрольная группа с четырехвалентной антименингококковой вакциной).

Общий NNV находится недалеко от Кокрановских оценок, близко к NNV для здоровых взрослых.², В плацебо-контролируемых РКИ лучшие тесты показали «очень скромную» эффективность вакцинации на уровне популяции² и избыток материнских местных неблагоприятных событий^5,24, Кроме того, смертность среди детей, как правило, была выше среди женщин, вакцинированных прививками от гриппа, чем в контрольных группах. Общие серьезные неблагоприятные события (SAEs) имели тенденцию быть более многочисленными, как было показано на инфографике²⁴, Согласно моим личным подсчетам, в более крупном РКИ превышение SAE среди новорожденных было статистически значимым: число живорождений на группу вакцины составило 2064 для вакцинированных женщин, 2041 - в группе с активным контролем; общее количество SAE составляло 225 (10,90%) и 175 (8,57%) соответственно₂₈ S7 таблица. Следовательно, ОР составил 1,27; 95% ДИ 1,05-1,53; NNH 42,98 (количество предметов, которые должны быть обработаны, чтобы получить повреждение). Анализ чувствительности может исключить основные врожденные пороки развития, 6 (группа гриппа) и 4 (контрольная группа), не связанные с прививками, полученными на 28-й неделе беременности, из числа SAE. Анализ снова показывает значительное превышение SAE в группе гриппа: RR 1.27; 95% ДИ 1,05-1,53; NNH 44,80.

В абстрактных отчетах: «Предполагаемые неонатальные инфекции чаще встречались среди детей в группе с инактивированной трехвалентной вакциной против гриппа, чем в группе с четырехвалентной антименингококковой вакциной (n = 60 против n = 37; p = 0.02)» 28, без Однако четко укажите, что:

• эти предполагаемые неонатальные инфекции были SAE, а не общие инфекции
• Общее число SAE (которое включало неонатальную смертность: 52 против 37 в контрольной группе) также было значительно выше у потомков вакцинированных от гриппа матерей
• общее количество SAE (а не только отдельные категории SAE) составляет стандартный «жесткий» результат.

Международная дискуссия о возможных неблагоприятных исходах этой вакцинации у беременных женщин привела к повторному анализу РКИ Матфлу²⁹, Авторы пришли к выводу: «Мы не обнаружили положительного эффекта инактивированной трехвалентной вакцинации против гриппа во время беременности против неблагоприятных исходов для плода». Но на самом деле эффективность вакцины, как правило, была хуже для каждого показателя: гибель плода (эффективность -21,2% [-150,8, 41,4]), LBW (-11,1% [-42,3 , 12,5]), EMS (-9,9% [-35,6, 11,0]), PTB (-21,3% [-60,5, 8,3]). В анализе, ограниченном младенцами от матерей, подверженных сезону гриппа, эта тенденция была одинаково неблагоприятной²⁹.

Механизм гипотетического повреждения неясен. Возможно, что есть воспалительный стресс, связанный с этой прививкой^31-33, Воспалительный стресс от гриппа, безусловно, больше, но соотношение составляет от 1 до 55 прививок. Интересное исследование34 охватывало 1.791.520 XNUMX XNUMX шведских детей, родившихся в течение длительного периода времени, и показало, что воздействие на плода материнской инфекции было связано с повышенным долгосрочным риском развития нервно-психических заболеваний, даже при легких инфекциях мочевыводящих путей матери (ИМП). В ходе дискуссии авторы утверждают: «мы нашли убедительные доказательства того, что воздействие плода на инфекцию (или воспаление), когда мать была госпитализирована, увеличивало риск для ребенка ... в детстве или в зрелом возрасте ... так независимо от того, была ли экспозиция серьезной материнской инфекцией ... или ОИТ во время беременности ... результаты были надежными даже после поправки на неизвестный смешивающий фактор умеренной степени "³⁴, В отсутствие убедительных доказательств долгосрочной пользы и безопасности принцип предосторожности должен предлагать избегать любых преднамеренных воспалительных стимулов во время уязвимого состояния беременности, даже если авторы³⁴ - оставаясь в рамках нынешней парадигмы - они пришли к выводу, предлагая первичную профилактику на основе вакцинации или противовоспалительной терапии.

Поэтому, как представляется, существует явная потребность в дальнейших широких, прагматичных РКИ, проводимых независимыми институтами и исследователями, с длительным временным расширением.³⁵, В предыдущей статье был предложен способ справедливого преодоления «этических проблем» путем набора на работу только женщин, которые оставались нерешительными даже после получения сбалансированной информации о плюсах и минусах вакцинации во время беременности, в текущем состоянии знаний³⁵.

3.3. Общие комментарии
Учитывая, что обсервационные исследования на беременных женщинах (обычно довольно молодых и здоровых) подвержены предвзятости здоровых привитых, чтобы способствовать вмешательству в фармакологическую профилактику, особенно в уязвимый период беременности, органы общественного здравоохранения не должны полагаться только или прежде всего к наблюдательным испытаниям^5,6,24, Это еще более верно, если (недостаточное) доказательство безопасности от существующих РКИ показывает тенденцию в противоположном и тревожном направлении.

При нынешнем уровне знаний международный толчок и провозглашенная срочность считать вакцинацию против гриппа беременных женщин "стандартом лечения" не поддерживается и исключает новые независимые РКИ, которые могли бы прояснить проблему с темой "соображений" этика, чтобы не отрицать преимущества вакцинации для группы плацебо ". Это широко распространенное отношение относится к тому, что описывают такие эпистемологи, как Кун³⁶, когда возникают аномалии, которые могут поставить под сомнение доминирующую парадигму. На данный момент большинство научного сообщества может реагировать с нетерпимостью³⁶Прибывая даже предпочитая игнорировать факты, которые могут открыть кризис парадигмы, таким образом исключая возможность достижения более продвинутых синтезов. Вместо этого я согласен с выводом Поппера³⁷ что научное отношение является критическим отношением, которое не ищет (только) подтверждений, но также ищет критические средства контроля, потенциально способные прийти к фальсификации текущей теории, когда аномалии могут поставить ее под сомнение.

Мы должны быть очень осторожны с результатами наблюдений, которые не подтверждены соответствующими РКИ. Примером может служить гормонозаместительная терапия (ЗГТ) для предотвращения хронических состояний у женщин в менопаузе. Расчетные расчеты общего ущерба в сравнении с пользой на 10.000 женщин / год, связанные с ЗГТ, включают: эстроген + прогестаген 971 ущерб против 65 пособий; только эстроген 1329 урона против 82 преимущества^38,39, Другими примерами являются добавки витамина D «для здоровья»⁴⁰или добавки омега-3 жирных кислот для сердечно-сосудистых заболеваний⁴¹.

4. Выводы

РКИ, доступные сегодня, дают сигнал безопасности о возможных событиях, которые угрожают жизни детей матерей, вакцинированных против гриппа во время беременности. Прежде чем продвигать универсальную пагинавакцинацию во время беременности, необходимы дальнейшие обширные, независимые и обнадеживающие РКИ, чтобы не мешать им во имя «этических причин» без достаточных оснований. Переменными безопасности, подлежащими оценке, являются все запрашиваемые неблагоприятные события, с особым вниманием к SAE, в течение длительного временного интервала и в течение многих лет наблюдения после прерывания двойного блайнда, чтобы также обнаружить тонкие возникающие различия в любом направлении в долгосрочной перспективе.

В то же время, вакцинация может быть предложена беременным женщинам, но информирование их сбалансированным образом о существующих неопределенностях (а также о том, что большинство синдромов гриппа не вызваны вирусом гриппа и не могут быть предотвращены с помощью вакцинации), чтобы действительно осознанный выбор и согласие. Утверждение о том, что потомство непривитых матерей может страдать от серьезных последствий, следует избегать или уравновешивать, поскольку нынешние РКИ показывают, что обратное может быть даже правдой. Кроме того, следует поощрять другие ранее детализированные защитные действия⁵.

Библиография

• 1. Всемирная организация здравоохранения. Вакцины против гриппа. Позиционный документ ВОЗ. Женева: Wkly Epidemiol. Рек. 2012, 87, 461–476. PMID: 23210147
• 2. Демичели В.; Джефферсон, Т.; Феррони, Э .; Заклепки, А.; Di Pietrantonj, C. Вакцины для профилактики гриппа у здоровых взрослых. Кокрановская база данных Syst. Rev. 2018, CD001269. [PMID: 29388196]
• 3. Симпсон, SH; Eurich, DT; Мажумдар, SR; Падвал, РС; Цуюки, RT; Варни, J. Метаанализ ассоциации между приверженностью к лекарственной терапии и смертности. BMJ 2006, 333, 15. [PMID: 16790458]
• 4. Дормут, ЧР; Патрик, AR; Сжатый, WH; Райт, JM; Глинн, RJ; Сазерленд, J.; Брукхарт, М.А. Приверженность статинам и риск несчастных случаев: предостерегающая история. Тираж 2009, 119, 2051–2057. [PMID: 19349320]
• 5. Донзелли А. Прививки от гриппа всем беременным женщинам? Нужны лучшие доказательства. Int. J. Environ. Res. Public Health 2018, 15, 2034; DOI: 10.3390 / ijerph15092034. [PMID: 30231471]
• 6. Донзелли, А. Прививки от гриппа всем беременным женщинам? Пока что менее предвзятые свидетельства не подтверждают это. Человеческие вакцины и иммунодефицит. 2019, DOI: 10.1080 / 21645515.2019.1568161. [PMID: 30632885]
• 7. Джексон, Л.А. Джексон, МЛ; Нельсон, JC; Neuzil, KM; Вайс, Н.С. Свидетельство систематической ошибки в оценках эффективности вакцин против гриппа у пожилых людей Int. J. Epidemiol. 2006; 35: 337-44. [PMID: 16368725]
• 8. Ремшмидт, с .; Wichmann, O .; Хардер Т. Частота и влияние путаницы по показаниям и смещения здоровых вакцин в наблюдательных исследованиях по оценке эффективности вакцин против гриппа: A. систематический обзор. BMC Infect. Дис. 2015, 15, 429. [PMID: 26474974]
• 9. Рабочая группа экспертов по акушерской практике и иммунизации; Консультативный комитет по иммунизации Центров по контролю и профилактике заболеваний, Соединенные Штаты; Американский колледж акушеров и гинекологов. Мнение комитета № 608: вакцинация против гриппа во время беременности. Obstet. Gynecol. 2014, 124, 648–651. [PMID: 25162283]
• 10. Laenen, J.; Ролантс, М .; Devlieger, R.; Вандермейлен, С. Прививка от гриппа и коклюша у беременных. Вакцины 2015, 33, 2125–2131. [CrossRef] [PMID: 25796339]
• 11. Линдквист А.; Куринчук, JJ; Редшоу, М .; Найт М. Опыт, использование и результаты родовспоможения в Англии среди женщин из разных социально-экономических групп: данные Национального обследования материнства 2010 года. BJOG 2015, 122, 1610–1617. [PMID: 25227878]
• 12. Васкес-Бенитес, Г.; Харбанда, ЭО; Naleway, AL; Липкинд, Х .; Сукумаран, Л .; McCarthy, NL; Омер, СБ; Цянь, Л .; Сюй, С .; Джексон, МЛ; и др. Риск преждевременных родов или рождения ребенка в гестационном возрасте после вакцинации против гриппа во время беременности: предостережения при проведении ретроспективных обсервационных исследований. Am. J. Epidemiol. 2016; 184: 176-186. [PMID: 27449414]
• 13. Кан, К.Е .; Черный, кл; Дин, Х .; Уильямс, WW; Лу, PJ; Фибелькорн, AP; Havers, F.; Д'Анджело, Д.В. Ball, S.; Финк, Р.В. и др. Охват прививками против гриппа и Tdap среди беременных женщин - Соединенные Штаты, апрель 2018 года. MMWR Morb. Смертельный. Wkly Rep. 2018, 67, 1055–1059. [PMID: 30260946]
• 14. Freund, R.; Le Ray, C; Charlier, C.; Авенелл, С .; Трузер, В.; Tréluyer, JM.; Скалли, Д.; Ville, Y .; Goffinet, F.; Launay, О.; Inserm COFLUPREG Study Group. Детерминанты невакцинации против пандемического гриппа 2009 г. H1N1 у беременных: проспективное когортное исследование. PLOS ONE 2011, 6, e20900. [PMID: 21695074]
• 15. Брукхарт, штат Массачусетс; Wyss, R.; Layton, JB; Штюрмер Т. Методы оценки склонности к смешанному контролю в неэкспериментальных исследованиях. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013, 6, 604–611. [PMID: 24021692]
• 16. Макмиллан, М .; Porritt, K.; Kralik, D .; Затраты, л .; Маршалл Х. Вакцинация против гриппа во время беременности: систематический обзор смерти плода, самопроизвольного аборта и результатов безопасности врожденных пороков развития. Вакцины 2015, 33, 2108–2117. [PMID: 25758932]
• 17. Джайлс, ML; Кришнасвами, С .; Macartney, K.; Ченг А. Безопасность инактивированных противогриппозных вакцин при беременности
  для результатов родов: систематический обзор. Hum Vaccin Immunother 2018, 15, 687–699. [PMID: 30380986]
• 18. Мадхи С.А. Cutland, CL; Kuwanda, L.; Вайнберг А.; Хьюго А.; Джонс, С.; Адриан, PV; ван Никерк, N .; Treurnicht, F.; Ортиз, JR; и др. Вакцинация против гриппа беременных и защита их детей. N Engl J Med 2014, 371, 918–931. [PMID: 2549428]
• 19. Jeong, S.; Jang, EJ; Джо, IJ; Jang, S. Влияние вакцинации против материнского гриппа на неблагоприятные исходы при рождении: систематический обзор и байесовский метаанализ. PLOS ONE 2019, 14, e0220910. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0220910. [PMID: 31412058]
• 20. Steinhoff, MC; Кац, J.; Энглунд, JA; Хатры, СК; Shrestha, L.; Kuypers, J.; Стюарт, Л .; Mullany, LC; Чу, HY; LeClerq, SC; и др. Круглогодичное влияние на иммунизацию во время беременности в Непале: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 4. Lancet Infect Dis 2017, 17, 981–989. [PMID: 28522338]
• 21. Герштейн, ХС; McMurray, J.; Холман Р.Р. Реальные исследования не заменяют РКИ в установлении эффективности. Ланцет 2019, 393, 210–211. [PMID: 30663582]
• 22. Джульбегович, Б.; Глазиу, П .; Чалмерс И. Важность рандомизированных и нерандомизированных исследований. Ланцет 2019, 394, 234–235. [PMID: 31448731]
• 23. Уолш Л.К .; Донель, Дж.; Доддс, Л .; Hawken, S.; Уилсон, К .; Benchimol, EI; Чакраборты, П.; Guttmann, A .; Квонг, JC; Макдональд, NE; и др. Результаты в отношении здоровья детей младшего возраста, рожденных от матерей, которым в 2009 году была сделана прививка против пандемического гриппа H1N1 во время беременности: ретроспективное когортное исследование. BMJ 2019, 366, l41–151. [PMID: 31292120]
• 24. Донзелли А. Ответное письмо: Фелл Д.Б .; Омер, СБ; Эдвардс К.М. Влияние иммунизации во время беременности: к сбалансированной оценке доказательств безопасности. Hum Vaccin Immmunother 2019, 1–3. doi.org/10.1080/21645515.2019.1599679. [PMID: 31009301]
• 25. Упал, DB; Омер, СБ; Эдвардс К.М. Влияние иммунизации во время беременности: к сбалансированной оценке доказательств безопасности. Hum Vaccin Immmunother 2019, 1–3. doi.org/10.1080/21645515.2019.1599679. [PMID: 31009301]
• 26. Хаберг, SE; Уилкокс, А. Дж. Прививка от гриппа при беременности. BMJ 2019, 366, 4454. [Идентификационный номер Embase (PUI) L628451203]
• 27. Заман, К.; Рой, Э .; Arifeen, SE; Рахман, М .; Ракиб Р .; Уилсон Э.; Омер, СБ; Шахид, NS; Брейман, РФ; Штейнхофф М.С. Эффективность иммунизации матерей против гриппа у матерей и детей. N Engl J Med 2008, 359, 1555–1564. [PMID: 18799552]
• 28. Адегбола Р.; Несин, М .; Вайрагкар Н. Иммуногенность и эффективность иммунизации против гриппа во время беременности: недавние и текущие исследования. Amer J Obstetr Gynecol 2012, 207, S28–32. [PMID: 22920055]
• 29. Тапиа, MD; СОУ, ТАК; Тамбура, б .; Tégueté, я.; Пасетти, MF; Кодио, М .; Onwuchekwa, U .; Теннант, СМ; Blackwelder, WC; Кулибали, Ф.; и др. Материнская иммунизация трехвалентной инактивированной противогриппозной вакциной для профилактики гриппа у младенцев в Мали: проспективное, активно контролируемое, слепое для наблюдателей рандомизированное исследование фазы 4. Lancet Infect Dis 2016, 16, 1026–1035. [PMID: 2726106]
• 30. Simões, EAF; Nunes, MC; Карозон-Линк, П; Madimabe, R.; Ортиз, JR; Neuzil, KM; Клугман, КП; Cutland, CL; Мадхи, С. А. Рандомизированное контрольное исследование трехвалентной гриппозной вакцины беременных женщин и неблагоприятных исходов плода. Вакцины 2019, 37, 5397–5403. [PMID: 31331777]
• 31. Кристиан Л.М. Iams, JD; Портер, К .; Глейзер Р. Воспалительные реакции на трехвалентную вакцину против вируса гриппа у беременных. Вакцины 2011, 29, 8982–8987. [PMID: 21945263]
• 32. Кристиан Л.М. Портер, К .; Karlsson, E.; Schultz-Cherry, S.; Джей, Д .; Iams, JD Ответ сывороточных провоспалительных цитокинов на вакцину против вируса гриппа у женщин во время беременности по сравнению с небеременностью. Am J Reprod Immunol 2013, 70, 45–53. [PMID: 23551710]
• 33. Кристиан Л.М. Портер, К .; Karlsson, E.; Schultz-Cherry, S. Ответы провоспалительных цитокинов соответствуют субъективным побочным эффектам после вакцинации против вируса гриппа. Вакцины 2015, 33, 3360–3366. [PMID: 26027906]
• 34. аль-Хаддад, BJS; Jacobsson, B.; Chabra, S.; Modzelewska, D.; Олсон, ЭМ; Бернье, Р.; Enquobahrie, DA; Хагберг, Х .; Эстлинг, С.; Раджагопал, Л .; и др. Долгосрочный риск нервно-психических заболеваний после контакта с инфекцией в утробе матери. JAMA Psychiatry 2019, 76, 594–602. [PMID: 30840048]
• 35. Донзелли А.; Schivalocchi, A .; Giudicatti, G. Неспецифические последствия прививок в условиях с высокими доходами: как решить проблему? Hum Vaccin Immunother 2018, 14, 2904–2910. [PMID: 30019990]
• 36. Кун Т.С. Структура научных революций. Chicago University Press, Чикаго, США, 1962.
• 37. Поппер К.Р. Поиску нет конца. Интеллектуальная автобиография (1976). Армандо Эддор, Рим, Италия, 1997.
• 38. Целевая группа по профилактическим услугам США. Гормонотерапия для первичной профилактики хронических состояний у женщин в постменопаузе. Рекомендация. JAMA 2017, 318, 2224–2233. [PMID: 29234814]
• 39. Gartlehner, G.; Патель С.В. Feltner, C.; Вебер, RP; Лонг, р .; Mullican, K.; Боланд Э.; Люкс, Л .; Вишванатан, М. Гормонотерапия для первичной профилактики хронических состояний у женщин в постменопаузе. Отчет о доказательствах и систематический обзор для Целевой группы по профилактическим услугам США. JAMA 2017, 318, 2234–2249. [PMID: 29234813]
• 40. Autier, P.; Бониол, М .; Пизот, С; Mullie, P. Состояние витамина D и плохое состояние здоровья: систематический обзор. Lancet Diabetes Endocrinol 2014, 2, 76–89. [PMID: 24622671]
• 41. Аунг Т.; Halsey, J.; Кромхаут, Д.; Герштейн, ХК; Марчиоли, Р.; Тавацци, Л .; Гелейнсе, JM; Раух, Б; Нес, А; Галан, П; и др. Сотрудничество с пробными омега-3. Связь употребления омега-3 жирных кислот с риском сердечно-сосудистых заболеваний: метаанализ 10 исследований с участием 77 917 человек. JAMA Cardiol 2018, 3, 225–234. [PMID: 29387889]

• источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6887964/