La Dengue и санофи катастрофы

La Dengue и санофи катастрофы

Эта статья взята из бумажного журнала Le Scienze за август 2019 года. Le Scienze - итальянское издание Scientific American.


В декабре 2015 года президент Филиппин Бениньо Акино III и другие заключили соглашение с фармацевтической компанией Sanofi на закупку трех миллионов доз препарата Dengvaxia, первой утвержденной вакцины против денге. План состоял в том, чтобы привить одному миллиону девятилетних учеников по три дозы вакцины в каждой, чтобы защитить их от самых серьезных последствий болезни: шока, коллапса внутренних органов и смерти.

Существует четыре разновидности вируса денге, которые передаются самками комаров Aedes, в частности A. aegypti, которые сосут кровь в течение дня, когда люди не защищены противомоскитными сетками. За последние пятьдесят лет эти вирусы, близкие родственники вирусов лихорадки Западного Нила, желтой лихорадки и вируса Зика, распространялись волнами в тропических и субтропических регионах мира, увеличивая заболеваемость лихорадкой денге в 30 раз и поражая более 390 миллионы людей каждый год.

Не каждый, кто заражен вирусом денге, заболевает: три из четырех человек среди инфицированных укусами комаров не имеют симптомов. Остальные могут страдать от симптомов, относящихся к одной из трех групп:

  1. лихорадка, похожая на многие другие вирусные заболевания;
  2. «лихорадка денге», которая сопровождается головной болью, болью за глазами, болью в суставах и костях и, в редких случаях, внутренним кровотечением;
  3. и тяжелый вариант заболевания с геморрагической лихорадкой денге и синдромом шока денге.
Денге пугает, и работники здравоохранения в развивающихся странах десятилетиями ждали вакцины. Но когда терапевт Антонио Данс и педиатр Леонила Данс, оба клинические эпидемиологи в Манильском медицинском колледже Университета Филиппин, прочитали новости о кампании вакцинации Акино в газете «Филиппинская звезда», первое, что заставило их стоимость была затронута. При цене в 3 млрд. Песо (57,5 млн. Долл. США) только на поставку кампания вакцинации с Денгваксией обойдется дороже, чем вся национальная программа вакцинации на 2015 год. Он достиг бы менее 1 процента из примерно 105 миллионов жителей страны. И хотя было подсчитано, что в среднем на Филиппинах около 750 человек умирают в год, денге даже не входит в десятку причин смертности, Среди инфекционных заболеваний пневмония и туберкулез унесли гораздо больше жертв.

Внимательно прочитав промежуточный отчет исследователей из Санофи Пастер (отдел вакцин Санофи) о клинических испытаниях Денгваксии, Данс и Данс нашли другие причины для беспокойства.

Среди азиатских детей в возрасте от двух до пяти лет те, кто получил вакцину, в семь раз чаще, чем непривитые дети, были госпитализированы в связи с тяжелой лихорадкой денге в течение трех лет после прививки. Тщательный анализ данных показал, что, хотя в среднем Денгваксия была безопаснее у детей старшего возраста, было статистически невозможно исключить возможность того, что некоторые дети ухудшили ситуацию.

В марте 2016 года Данс и Данс, а также другие медицинские работники написали письмо тогдашнему министру здравоохранения Джанет Гарин, указав, что вакцина может быть опасной для некоторых детей и что, возможно, на Филиппинах недостаточно квалифицированных медицинских работников для мониторинга любые вредные воздействия на очень многих людей. Они утверждали, что в разработке находится потенциально более безопасная вакцина, которая, вероятно, стоила ожидания.

В том же месяце, однако, уважаемая консультативная группа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по вакцинам, которая предоставляет руководящие принципы по практике вакцинации для стран, заявила в информационном документе по Денгваксии, что госпитализация привитых детей если наблюдалось в течение нескольких лет, не было статистически значимым. «Никаких других признаков безопасности не было обнаружено ни в одной возрастной группе» старше пяти лет. Была «теоретическая возможность», что Денгваксия может быть опасной для некоторых детей, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы предотвратить «подрыв доверия общества» к вакцине. Но это «должно было быть введено в рамках программы плановой вакцинации в соответствующих условиях», которая включала регионы, где 70% и более населения уже пострадали от денге, где вакцинация до подростков может снизить количество госпитализаций до 30 в год. сто в течение тридцати лет. В последующем программном документе группа заявила, что вакцина безопасна для детей в возрасте от девяти лет, которым она была рекомендована.

Очевидно, власти Филиппин были настолько убеждены в безопасности Денгваксии, что Санофи Пастер не был вынужден представлять результаты исследований фармаконадзора. Включение нового фармацевтического продукта в национальную программу здравоохранения обычно занимало три-пять лет, но программа вакцинации против денге была начата немедленно, в апреле 2016 года.

Через несколько дней была зарегистрирована первая смерть после прививки ...

Данс и Данс продолжали в течение нескольких месяцев, общаясь с прессой, и разместили в Facebook видео, в котором, основываясь на оспариваемой теории, появившейся десятилетия назад «Антитезависимое потенцирование» (ADE, от англ. Антителозависимого улучшения), считалось, что у детей, которые никогда ранее не болели денге, вакцина могла сделать последующую инфекцию денге более летальной, чем обычно. Ответ науки был предупреждением: врачи, участвовавшие в «дезинформации» о Денгваксии, будут нести ответственность за любую смерть от денге, которая могла бы быть предотвращена с помощью вакцины.


Так продолжалось до ноября 2017 года, когда Санофи Пастер также выпустил предупреждение: Денгваксию нельзя давать людям, которые никогда не заражались лихорадкой денге.

Месяц спустя ВОЗ опубликовала новые рекомендации, рекомендующие вакцину только тем, у кого она была «Предыдущее задокументированное заражение денге», В декабре Филиппины прекратили программу вакцинации, а родители и пресса отреагировали яростью, обвинениями и другими сообщениями о детской смертности. К тому времени уже было вакцинировано более 830.000 XNUMX детей школьного возраста.

Противоречие не замедлило запуск Dengvaxia, который в настоящее время одобрен в более чем 20 странах. В октябре 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США объявило, что оно ускорит процедуру рассмотрения запроса Санофи Пастера об одобрении Денгваксии. Это означает, что вакцина может быть одобрена в Соединенных Штатах для использования в районах с эндемическим заболеванием денге, таких как Пуэрто-Рико, до того, как Филиппины завершат расследование случаев смерти привитых детей, и до того, как Санофи Пастер опубликует окончательный отчет. на шесть лет клинических испытаний.


Беспокоящая болезнь

На протяжении более 15 лет ученые, которые участвовали в никарагуанском педиатрическом когортном исследовании, лечили больных детей и отправлялись к ним домой, чтобы собрать данные и образцы крови. Из 6684 пациентов они обнаружили 618 детей, которые страдали от лихорадки денге, и почти 50 человек, у которых заболевание развилось в тяжелой форме. Изучив более 41.000 12 образцов крови, взятых более чем за XNUMX лет, они сделали замечательное открытие. Дети с определенной концентрацией антител (недостаточно низкой, чтобы быть бесполезной, недостаточно высокой, чтобы обеспечить защиту, но на среднем уровне) имели почти в восемь раз больший риск заражения геморрагической лихорадкой денге и синдромом шока денге ,

ADE объясняет эти результаты с легкостью. Если сначала антитела не присутствуют или присутствуют с очень низкой плотностью, они не могут усилить последующую инфекцию денге и вызвать серьезный приступ. Если антитела присутствуют с высокой плотностью (как это происходит сразу после первоначальной инфекции), им удается покрыть любой новый вирус денге в достаточной степени, чтобы отключить его и позволить макрофагу убить его. Но если концентрация антител находится в том, что для Харриса является «опасной зоной», ни низкой, ни высокой, они могут способствовать проникновению личинок с Денгваксией, Санофи Пастер сделал это только с 10-20 процентами субъектов , Компания утверждает, что ей пришлось перебраться на неизведанную территорию и следовать лучшим протоколам, известным науке о вакцинах. «Взятие крови только у 10–20 процентов субъектов является обычным делом во многих испытаниях вакцин», - говорит Су-Пейнг Нг, глобальный медицинский менеджер Санофи Пастер.

Когда стало известно о тревожном уровне госпитализации, исследователи больше не могли брать образцы у тысяч детей, которые участвовали в клинических испытаниях, чтобы проверить их состояние, связанное с денге, до прививки: дети уже были вакцинированы. Санофи Пастер совместно с Университетом Питтсбурга разработали метод, с помощью которого можно тестировать детей, получивших вакцину, на наличие следов предыдущей инфекции. Эта переоценка послужила основанием для предупреждения, опубликованного компанией в ноябре 2017 года, так что только те, кто уже страдал от денге, должны были получить Денгваксию.

Предыдущие рекомендации были основаны на предварительных результатах клинических испытаний, согласно которым Dengvaxia была безопасна для вирусов в макрофагах, не обезвреживая ее, ускоряя ее размножение.

Статья, в которой Харрис описал результаты, опубликованные в журнале «Science», была, по словам Джина Лима, вирусолога Американской медицинской школы им. Икана на горе Синай, «исследованием чемпионов», которое заставило некоторых передумать. из самых решительных противников ADE. Его неожиданные открытия также могли привести к разгадке тайны вакцины.


Предупреждающий знак

По странному совпадению, всего через несколько дней после публикации статьи Харриса, в ноябре 2017 года Санофи Пастер сделал объявление, которое вызвало гнев родителей-филиппинцев: не используйте Денгваксию, если вы еще не страдали от лихорадки денге. Месяц спустя ВОЗ также присоединилась к той же позиции, заявив, что вакцину должны получать только те, кто может доказать, что они уже страдали от денге в прошлом.

Это было то же самое, что Халстед повторял с марта 2016 года, когда он опубликовал анализ в «Вакцине», утверждая, что Денгваксия может причинить вред. Проблема состояла в том, что не было никакого способа легко понять, какие дети были отрицательными для денге до получения Dengvaxia, потому что Санофи Пастер не собирал эту информацию по всем предметам до вакцинации их.

«Мне не нравится говорить« я тебе так говорил », - говорит Харрис, - но этого следовало ожидать». На различных встречах и длительных телеконференциях он указывал исследователям Санофи Пастер, что они не собирают данные, необходимые для оценки возможности вакцины подвергать опасности человеческие жизни. Вместо того, чтобы проверить всех детей на наличие лихорадки перед тем, как привить их Денгваксией, Санофи Пастер сделал это только с 10-20 процентами испытуемых. Компания утверждает, что ей пришлось перебраться на неизведанную территорию и следовать лучшим протоколам, известным науке о вакцинах. «Взятие крови только у 10–20 процентов субъектов является обычным делом во многих испытаниях вакцин», - говорит Су-Пейнг Нг, глобальный медицинский менеджер Санофи Пастер.

Предыдущие рекомендации были основаны на предварительных результатах клинических испытаний, согласно которым Денгваксия была безопасна для детей старшего возраста. Но, как показали новые тесты, возраст был отчасти показателем предыдущей инфекции. Девятилетние дети с большей вероятностью уже заразились этой болезнью, чем 2-3-летние, особенно в районах, где денге является эндемическим заболеванием, поэтому в среднем вакцина должна быть для них безопасной. Однако ни возраст ребенка, ни эндемичность заболевания не являются надежными показателями, позволяющими определить, кто уже страдал от лихорадки денге: единственный способ узнать наверняка - это сделать анализы крови. «Всегда будет группа девятилетних детей, у которых никогда не было денге», - говорит Холстед.

Эксперт сообщил о своих сомнениях ВОЗ публично. В статье в журнале «Инфекционные болезни» за декабрь 2016 года он утверждал, что заявление ведущей консультативной группы по вакцинам ВОЗ было неверным. Команда заявила, что риск госпитализации детей в возрасте от двух до пяти лет достигает своего пика на третий год после вакцинации, а затем «исчезает». Холстед утверждал, что результаты долгосрочных испытаний Санофи Пастера противоречили этому требованию. После независимого анализа данных испытаний Данс, Данс и другие опубликовали в журнале клинической эпидемиологии статью о том, что «нет биологической основы для установления порога в возрасте девяти лет», после которого Предположим, что Dengvaxia в безопасности.

Тем не менее, ВОЗ подтвердила свое решение рекомендовать вакцину детям старшего возраста, живущим в странах, наиболее сильно затронутых этой болезнью. «Обзор был чрезвычайно тщательным, прозрачным и соответствовал нашим опубликованным процедурам», - говорит Йоахим Хомбах, старший советник по вопросам здравоохранения Департамента иммунизации, вакцин и биологических веществ ВОЗ. «Обсуждались несколько возможных вариантов рекомендаций, и тот, который был опубликован в 2016 году, был позицией, по которой консультативный комитет достиг консенсуса».


Спор продолжается

В июле 2018 года Санофи Пастер опубликовал новый анализ данных клинических испытаний с помощью метода, разработанного в Питтсбурге, в Медицинском журнале Новой Англии. Результаты подтвердили больший риск развития денге в тяжелой форме и госпитализации для «серонегативных» детей (тех, у кого в крови не было следов предыдущих инфекций денге), которые получали вакцину, по сравнению с теми, кто этого не сделал. получил. «Вакцина частично имитирует первую инфекцию и увеличивает риск тяжелой денге во время последующих инфекций», - пишут исследователи. Хотя сторонники ADE предсказывали эти результаты, в статье говорится, что «иммунопатогенетические механизмы, лежащие в основе этих результатов, остаются неизвестными».


Потеря уверенности

Последствия программы вакцинации все еще эхом на Филиппинах. Выступая в комиссии по расследованию Сената, Акино объяснил, что заболеваемость лихорадкой денге в стране растет угрожающими темпами и что она действует в надежде, что Денгваксия сможет предотвратить распространение вируса в густонаселенных городских районах. Однако в феврале прошлого года и Сенат, и Палата представителей рекомендовали обвинить Акино, Гарина и других высокопоставленных должностных лиц в соответствии с антикоррупционным законом за нарушения в закупках для поставки и применения вакцины. Семьи примерно тридцати умерших детей возбудили уголовное дело против Гарина и других филиппинских чиновников, обвиняя их в халатности и безответственности, сравнимых с убийствами и пытками.

Пока ученые воюют друг с другом, родители привитых детей не могут спать по ночам, считает Антонио Данс. «Матери очень волнуются и задаются вопросом: был ли мой сын серонегативным, когда его прививали? Почему они не сказали нам, что это может быть опасно? Они звонят нам и говорят нам: у моего сына кашель, мы должны срочно отправить его в больницу? Мне кажется, что у меня небольшая температура, хорошо ли ходить в школу? И как вы контролируете простуду и лихорадку около миллиона детей, чтобы узнать, денге это или нет? Это логистический кошмар, и об этом мы хотели предупредить Министерство здравоохранения ».

Поскольку уровни антител у вакцинированных серонегативных детей падают до промежуточного уровня, при котором вероятность ADE становится более высокой, Холстед обеспокоен тем, что со временем у этих детей все больше возрастает вероятность развития тяжелых случаев денге при воздействии инфекции. правда. На основании данных, полученных в ходе клинических испытаний Санофи Пастера (то есть, что 5 серонегативных детей, вакцинированных из 1000, были госпитализированы по поводу денге, а 2 из них - по поводу тяжелой формы заболевания), он подсчитал, что на Филиппинах их можно госпитализировать по поводу усиленной денге. от вакцины более 4000 детей. «Я не могу поверить своим глазам», - говорит он. «Почему Санофи не задается вопросом:« Теперь, когда мы сделали так много людей чувствительными к ADA, как мы будем их защищать? »

Эта история также поднимает сложные вопросы о том, как фармацевтические компании и регулирующие органы должны действовать в контексте постоянно меняющихся научных знаний и существования несовершенных вакцин. Этично ли подвергать опасности меньшинство для защиты большинства, как следует из предупреждения о Денгваксии, опубликованного ВОЗ в сентябре 2018 года? Кто несет ответственность за принятие таких трудных решений: всемирные экспертные организации, национальные органы здравоохранения, информированные врачи и родители или комбинация предыдущих вариантов? И кто несет ответственность, когда дела идут плохо?