La Farmacovigilanza: un fallimento tutto italiano

Con questo nostro articolo cercheremo di fare chiarezza sul vasto mondo della Farmacovigilanza, riassumendo i concetti base che la caratterizzano e tentando di analizzare i rapporti ufficiali dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) al fine di rendere più concreto ciò che troppo spesso è del tutto teorico.

La farmacovigilanza riveste un ruolo molto importante nel campo dei medicinali, ma diviene determinante nei confronti dei vaccini poiché concepiti per essere somministrati a soggetti sani, spesso in tenerissima età. Se da una parte noi invitiamo sempre tutti i nostri simpatizzanti a coltivare il dubbio, ad approfondire in autonomia e a verificare sempre le fonti, anche le nostre, quando si parla di farmacovigilanza per i vaccini ci troviamo troppo spesso di fronte ad atteggiamenti che rasentano la creduloneria popolare; quasi una fede con le proprie liturgie che affronta acriticamente il tema e sancisce la bontà della pratica senza se e senza ma, con un rifiuto radicale e fideistico dell’idea che come tutti i farmaci, anche i vaccini possono nuocere alla salute.

Comprendiamo il contesto

Per iniziare a comprendere di cosa stiamo parlando, dobbiamo definire il significato di due termini importantissimi: Farmacovigilanza e Reazione avversa. Ci aiuteremo con le definizioni ufficiali date dall’Agenzia italiana del farmaco (AIFA), dai Regolamenti e alle Direttive europee,^(1-2-3) e dall’Organizzazione Mondiale della Sanità:

• Farmacovigilanza: “...è la scienza delle attività che si riferiscono al riconoscimento, alla valutazione, alla comprensione e alla prevenzione degli effetti avversi e di ogni altro problema riconducibile ai farmaci.”⁽⁴⁾
• Reazione avversa: “...un effetto nocivo e non voluto conseguente non solo all'uso autorizzato di un medicinale alle normali condizioni di impiego, ma anche agli errori terapeutici e agli usi non conformi alle indicazioni autorizzate, incluso l'uso improprio e l'abuso del medicinale.”⁽⁵⁾

Il concetto di reazione avversa andrebbe esteso inglobando anche la mancanza di efficacia terapeutica, in particolare, al fine di evidenziare potenziali segnali di ridotta immunogenicità in un sottogruppo di vaccinati (classico esempio i non-responder), di immunità in declino (rientrante spesso nel fallimento vaccinale) o di sostituzione del ceppo (con il Covid19 lo abbiamo visto benissimo) e l’importanza di osservare anche questo determinante aspetto è spiegato benissimo nelle indicazioni generali sul monitoraggio del fallimento dei vaccini fornito dal "Report of CIOMS/WHO Working Group on Vaccine Pharmacovigilance".⁽⁶⁾
A tal proposito AIFA, a maggio 2021, ha emanato una circolare⁽⁷⁾ dove andava ulteriormente a dettagliare il problema della segnalazione di mancanza di efficacia, ribadendo la necessità di segnalazione alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) anche senza che vi fosse riscontrata una sospetta reazione avversa nel caso di vaccini. 

Il sistema italiano di farmacovigilanza si basa sulla Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) dell’AIFA,⁽⁸⁾ che dovrebbe garantire la raccolta, la gestione e l’analisi delle segnalazioni di sospette reazioni avverse da farmaci e da vaccini (ADR Adverse Drug Reaction in inglese).
La segnalazione di ogni sospetta reazione avversa deve essere segnalata da tutti gli operatori sanitari (medici, farmacisti, infermieri, assistenti sanitari, ecc.), ma anche dai cittadini attraverso la piattaforma online di AIFA denominata VigiFarmaco⁽⁹⁾ e, seguendo un arzigogolato form da compilare, la segnalazione viene inviata al Responsabile di Farmacovigilanza che se la valida, la inserisce automaticamente nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (NFR).

Ci occorre fare un’altra specifica, forse tra le più importanti, ed è la suddivisione della Farmacovigilanza in Farmacovigilanza passiva e Farmacovigilanza attiva:

• Farmacovigilanza passiva: è il metodo che viene utilizzato più frequentemente nella sorveglianza passiva post-marketing ed è costituito da un sistema di segnalazione unicamente spontaneo dove i cittadini e gli operatori sanitari spontaneamente decidono di segnalare una sospetta reazione avversa. È uno strumento semplice, pratico, ha un costo bassissimo e richiede risorse organizzative molto limitate. 
• Farmacovigilanza attiva: contrariamente a quella passiva, cerca di accertare completamente tutti gli eventi avversi, attraverso un processo pre-organizzato continuo. In generale, è più fattibile recuperare dati completi sulle segnalazioni di un evento avverso individuale, attraverso un sistema di sorveglianza attiva piuttosto che attraverso un sistema di sorveglianza passiva ed avviene intervistando i pazienti e/o i medici in siti sentinella, in modo da garantire dati completi e accurati sugli eventi avversi nel tempo. Può essere realizzata anche attraverso la revisione delle cartelle cliniche. Ha un costo alto e richiede ingenti energie organizzative.

Ora che avete un quadro generale sulla Farmacovigilanza passiva attraverso il portale VigiFarmaco, vi invitiamo a verificare in prima persona, chiedendo ad amici e parenti, quanti conoscono questo specifico portale o quanti sanno anche solo della possibilità ed utilità di segnalare una qualsiasi sospetta reazione avversa. Siamo più che certi che nessuno risponderà che ne è a conoscenza e questo è il primo grande ostacolo alla Farmacovigilanza.

La questione dei medici “obbligati” a segnalare

Veniamo ora all’annoso problema degli operatori sanitari che dovrebbero segnalare ogni sospetta reazione avversa. Il Decreto del Ministero della Salute 30 aprile 2015⁽¹⁰⁾ ha ribadito l’obbligo da parte del personale sanitario, di segnalare tempestivamente le sospette reazioni avverse e ha definito dei limiti di tempo entro cui sono tenuti ad effettuare la segnalazione. In particolare, le sospette reazioni avverse vanno segnalate entro 2 giorni da quando il medico o l’operatore sanitario ne viene a conoscenza e l’obbligo scende a 36 ore in caso di reazioni avverse da medicinali di origine biologica, inclusi i vaccini.
Queste indicazioni perentorie hanno un piccolissimo problema: mancano completamente dell’aspetto sanzionatorio per la mancata segnalazione. Il legislatore, nel recepire le Direttive europee da cui è scaturito il Decreto, non ha voluto contemplare una sanzione in caso di inottemperanza e questo rende di fatto quest’obbligo un esercizio di carattere puramente filosofico, quasi mitologico visto la rarità.

Dunque, il medico non è obbligato a segnalare le sospette reazioni avverse e il cittadino non è a conoscenza della possibilità di segnalare in maniera spontanea… cosa potrà mai andare storto? 

Ci preme informarvi che a livello internazionale diversi studi hanno definito il problema dell’under-reporting (sotto-segnalazione) delle reazioni avverse, stimando il rilevamento delle ADR della Farmacovigilanza passiva, rispetto alle reazioni avverse reali, tra l’1 e il 10 per cento. Questo significa che solo un decimo o addirittura un centesimo delle reali reazioni alla vaccinazione viene segnalato.^(11-12)
Uno studio di Farmacovigilanza attiva sul vaccino MPRV (Morbillo-Parotite-Rosolia-Varicella) fatto dalla Regione Puglia,⁽¹³⁾ aveva rilevato che le reazioni avverse gravi raccolte con la Farmacovigilanza attiva superano di 339 volte le segnalazioni ricevute spontaneamente con la Farmacovigilanza passiva e, sempre in questo studio, si dimostrava come il problema di under-reporting pesi soprattutto sulle reazioni avverse gravi.
Un altro studio del 2018⁽¹⁴⁾ ha dimostrato invece che il problema dell’under-reporting esiste anche sui farmaci sottoposti a monitoraggio addizionale (medicinali oggetto di uno stretto e specifico monitoraggio da parte delle agenzie regolatorie) e, anche in questo, si è notato come il problema maggiore ricada proprio sulle reazioni avverse gravi, decessi compresi.

Non aprima ora la questione del monitoraggio addizionale perché richiederebbe una parentesi troppo ampia, ma vi basti pensare che una volta che un faramco o vaccino supera la fase III sperimentazione, il passaggio successivo si chiama post-marketing, o fase IV. Da questa fase in poi il prodotto viene commercializzato e per 4 anni deve riportare sul foglietto illustrativo un triangolino nero che determina appunto che è un medicinale in fase di monitoraggio addizionale e tutte le reazioni avverse devono per obbligo essere segnalate. Ciò non accade mai.

Parliamo ora solo di vaccini

Da qui in poi prenderemo in considerazione unicamente il segmento vaccini e per farlo occorre aggiungere una nuova definizione: la Vaccinovigilanza.

Vaccinovigilanza: si intende l’insieme delle attività di farmacovigilanza relative alla “raccolta, valutazione, analisi e comunicazione degli eventi avversi che seguono l’immunizzazione (AEFI - Adverse Event Following Immunization)”.^(15-16)

L’attività di Vaccinovigilanza in Italia è effettuata dal Gruppo di Lavoro per la Vaccinovigilanza istituito da AIFA con la Determina del 30 luglio 2014.^(18-19) Questo gruppo è costituito da rappresentanti del Ministero della Salute, dell'Istituto Superiore di Sanità e dei Centri Regionali di Farmacovigilanza e di Prevenzione e ha l’obiettivo di gestire ed approfondire eventuali segnali provenienti dalle segnalazioni di sospette reazioni avverse a vaccini inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza, l'approfondimento di argomenti rilevanti in ambito regolatorio o scientifico, la produzione e divulgazione di documenti utili per la gestione postmarketing dei vaccini (come ad esempio la Guida alla valutazione delle reazioni avverse osservabili dopo vaccinazione).

Veniamo alla realtà

Riassumendo al massimo ciò che abbiamo appreso fin qui, possiamo dire che la Vaccinovigilanza consiste nella raccolta e nell’analisi delle sospette reazioni avverse ai vaccini, endemicamente sottostimate e segnalate in modo del tutto spontaneo da parte di cittadini totalmente ignari della possibilità e dell’iter da seguire e da medici che non hanno la volontà e forse neppure la capacità di riconoscere una reazione avversa. Vi sembra troppo critica la nostra visione?

Per poter entrare nella realtà dei fatti e tentare di comprendere i reali numeri del fenomeno, possiamo utilizzare i rapporti AIFA sulla sorveglianza postmarketing dei vaccini in Italia del 2020 e del 2021. Useremo questi rapporti sui vaccini non-Covid19 perché il nostro interesse è quello di analizzare la situazione “normale” riguardo la Farmacovigilanza, sicuri del fatto che la “Pandemia” Covid-19 ha portato a un ulteriore peggioramento della situazione. Ragionate su questo: se ciò che vi stiamo per mostrare presenta gravi problemi statistici sulla Vaccinovigilanza di quei vaccini somministrati annualmente ai vostri figli, o a voi stessi, in modo routinario, nel caso dei vaccini Covid19 la situazione potrà mai essere migliore? Secondo noi può essere solo che drasticamente peggiore…

Veniamo ai rapporti vaccini di AIFA e iniziamo a snocciolare qualche dato così da iniziare a fare qualche ragionamento:

Tabella 1:  comparazione Rapporto Vaccini 2020 vs Rapporto Vaccini 2021

Attenzione: se guardate la tabella su smartphone, scrollate verso destra per leggere tutti i dati 

Questa tabella ci aiuta a mostrarvi la prima anomalia tra i due anni, citiamo: “...il 2021 è caratterizzato da un incremento sostanziale delle segnalazioni (circa 10 volte in più rispetto all’anno precedente)” dovuto al fatto che sono stati attivati più progetti di Farmacovigilanza attiva”.
Per comprendere meglio: solo 2.045 sono le segnalazioni spontanee (farmacovigilanza passiva) raccolte nel 2021, l’11,3% del totale, mentre 2.376 quelle raccolte nel 2020. I dati, come vedremo a breve, sono pertanto in linea con le segnalazioni spontanee raccolte negli anni precedenti.

Tabella 2: comparazione annuale delle sospette reazioni avverse raccolte nei rapporti vaccini di AIFA

Attenzione: se guardate la tabella su smartphone, scrollate verso destra per leggere tutti i dati 

Per comprendere lo stato dell’arte della Vaccinovigilanza in Italia, andrebbero dunque divisi ed analizzati separatamente i dati raccolti dalla Farmacovigilanza attiva rispetto a quella passiva, invece, la nostra amatissima AIFA ci tiene a tenerli uniti facendo così pensare che il sistema di rilevamento spontaneo sia in progressivo miglioramento.

Facciamo un piccolo gioco? Se nel 2021 sono state raccolte 2.045 segnalazioni spontanee su 20,5 milioni di dosi, le 13.921 segnalazioni della Farmacovigilanza attiva dello stesso anno su quante dosi sono state rilevate? Non si sa…

Tabella 3: progetti di Farmacovigilanza attiva inseriti nel Rapporto Vaccini 2021 di AIFA 

Attenzione: se guardate la tabella su smartphone, scrollate verso destra per leggere tutti i dati 

^(a) Il progetto “Sorveglianza degli eventi avversi dopo vaccinazione in gravidanza” non reperiamo notizie, neppure il sito della Sanità pugliese ci viene in aiuto essendo che la pagina dedicata() risulta vuota.

^(b) Il progetto “VigifarmacoVax: sorveglianza sulle reazioni avverse da vaccini” invece qualcosina ci dice, se pur poco.  Si tratta di una sorveglianza attiva dei bambini soggetti a vaccinazione nei primi due anni di vita con l’obiettivo primario di aumentare il coinvolgimento dei genitori nella vaccinovigilanza. Non sappiamo quanti sono i soggetti reclutati se non il dato di 47.000 SMS ricevuti in risposta, ma sappiamo che sono circa 13.800 le segnalazioni di reazione avversa.

Se sommiamo le reazioni raccolte dai due progetti di Farmacovigilanza attiva di cui abbiamo qualche dato, possiamo sapere che hanno raccolto in totale circa 14.680 reazioni avverse (13.800+880).  

Altro dato su cui ci piacerebbe vi soffermaste: la Farmacovigilanza attiva della Regione Puglia sul vaccino anti-meningococco B (Bexsero), ha attestato 880 eventi avversi su 1100 bambini riferibili al 2021, di cui 7 classificabili come gravi. Se nel 2021 avessero attivato solo Farmacovigilanza attiva, calcolando quindi il tasso su 100.000 dosi somministrate, avrebbero rilevato quasi 73.000 reazioni avverse solo per questo vaccino e quasi 640 gravi?

Andiamo avanti che è meglio…

Torniamo sul Rapporto 2020 che, avendo meno progetti di Farmacovigilanza attiva, ci può aiutare a comprendere meglio la situazione regionale, ovvero capire se un medico di Soave, provincia di Verona, ha la stessa sensibilità ed attenzione alla Farmacovigilanza rispetto a un medico di Lampedusa o Napoli oppure Roma.

Prima di presentarvi la prossima tabella dobbiamo precisare che dal 2017 i nostri carissimi e amatissimi amici di AIFA hanno smesso di indicare il numero di segnalazioni per ogni regione e questo rende meno intuitivo capire che qualcosa non quadra. Ora vediamola in originale e poi ci lavoreremo un pochino sopra:

Tabella 4: tassi regionali di segnalazione per 100.000 abitanti, estratto dal Rapporto Vaccini 2020

Come vedete nella tabella è riportato il solo dato del tasso di segnalazione per 100.000 abitanti e, come dicevamo, è omesso il totale delle segnalazioni di sospette reazioni avverse raccolte da ogni ragione; ciò nonostante abbiamo abbastanza elementi per riuscire ad estrapolare da soli questo dato e fare anche le dovute verifiche. Ora possiamo iniziare a riscrivere la tabella del Rapporto Vaccini 2020 con i dati in chiaro:

Tabella 5: progetti di Farmacovigilanza attiva inseriti nel Rapporto Vaccini 2021 di AIFA 

Attenzione: se guardate la tabella su smartphone, scrollate verso destra per leggere tutti i dati 

La prima verifica della correttezza dei dati da noi estrapolata ce la fornisce lo stesso Rapporto Vaccini 2020:

Rispetto al nostro risultato, 5.252 segnalazioni di sospette reazioni avverse, il dato ufficiale contiene solo 100 segnalazioni in più, probabilmente dovuto al fatto che i tassi di segnalazione su cui abbiamo fatto noi i calcoli hanno solo un decimale dopo la virgola tale da arrotondare le nostre stime.

A noi però non basta e vogliamo fare un’ulteriore verifica ed essendo che la nostra associazione opera in Veneto dal 1993 sappiamo bene come fare. La Regione Veneto si è dotata sin dalla fine degli anni ‘90 di un suo sistema di Vaccinovigilanza denominato “Canale Verde” e produce annualmente delle relazioni sulle sue attività.⁽²⁶⁾ Avendo il dato regionale preciso, abbiamo comparato il nostro risultato alla “XXIV Relazione sulle attività svolte da Canale Verde per l’anno 2020”⁽²⁷⁾ così da poter verificare che, nella sola Regione Veneto, sono state riportate circa 1200 segnalazioni di vaccini non-Covid-19 (1.653 meno il 27% di segnalazioni per vaccini Covid19). Possiamo quindi dire che anche questa verifica è positiva.

La follia statistica italica

Abbiamo assieme compreso il vasto mondo della farmacovigilanza e capito le sue dinamiche e norme; poi abbiamo fatto un focus sulla vaccinovigilanza, sul finto obbligo di segnalazione da parte degli operatori sanitari ed, infine, siamo riusciti ad estrapolare dei dati su cui provare a fare un’analisi reale della situazione ma ora, quali conclusioni possiamo trarre? Potremmo terminare questo articolo dicendo che, a nostro modestissimo avviso, risulta una totale presa per i fondelli reputare un qualsiasi vaccino "sicuro" in funzione a questa vaccinovigilanza! Dal momento che la Regione Veneto - di cui da anni critichiamo l'abnorme sottostima delle reazioni avverse - raccoglie oltre il 50% delle sospette reazioni avverse di tutta Italia, allora questa vaccinovigilanza semplicemente non funziona! Se nella gran parte d'Italia i medici non sanno o non vogliono riconoscere una reazione avversa, l'inevitabile conseguenza logica è che quando vi dicono che i vaccini sono sicuri, non lo stanno dicendo in base ai dati, bensì unicamente in funzione della volontà della classe medica di non riconoscere né di segnalare ogni sospetta reazione avversa come prescrive la legge! Questa non è né scienza né medicina, ma vacuo scientismo!

Nota a margine - Per evitare che si dica che abbiamo selezionato un anno particolare al solo fine di perorare una tesi, vi riportiamo anche il Rapporto Vaccini 2017,⁽²⁸⁾ sempre redatto da AIFA, mostra una situazione simile a quella analizzata nel 2020, con la differenza che i dati venivano messi abbastanza in chiaro.

Tabella 6: distribuzione delle segnalazioni inserite nel 2017, estratto da Canale Verde anno 2017

Come vedete anche nel 2017 la sola Regione Veneto aveva raccolto ben 1.952 segnalazioni di sospette reazioni avverse, ovvero il 46% di quelle raccolte nel resto delle regioni italiane e questo denota che la grave sottostima delle segnalazioni di reazioni avverse da parte del comparto sanitario, perdura da anni e non accenna a diminuire, anzi. Con il progressivo aumento dell’offerta vaccinale si nota una lenta e progressiva diminuzione del numero delle segnalazioni raccolte - identici vaccini, più somministrazioni, meno reazioni - e questa deriva non accenna a diminuire. Vi ricordiamo che stiamo parlando di vaccini non-Covid19… per quelli ci sarà da mettersi le mani nei capelli.