Quando nasce il vaccino contro lo Pneumococco?

I primi vaccini contro lo pneumococco conosciuti negli Stati Uniti risalgono al 1909 sotto forma di vaccini a cellule intere trattate termicamente. Questi primi vaccini sono rimasti disponibili fino alla metà degli anni trenta e molti di questi prodotti contenevano vaccini aggiuntivi volti a prevenire le malattie causate da Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Neisseria catarrhalis e altri ancora.⁽¹⁾
I primi studi sul vaccino contro lo pneumococco sono iniziati in Sudafrica nel 1911 e hanno coinvolto minatori a cui è stato somministrato un vaccino a cellule intere composto dai ceppi di pneumococco noti in circolazione. I risultati di questo primo studio furono registrati in modo improprio e, di conseguenza, nell'estate del 1912 fu avviata una seconda sperimentazione con un vaccino di formulazione simile. Secondo quanto riportato, questo secondo vaccino offriva una certa protezione dalla polmonite, ma tale protezione durava solo circa 2 mesi. Inoltre, mentre la vaccinazione sembrava ridurre leggermente il tasso di polmonite, non aveva alcun impatto sul tasso di mortalità per polmonite.

Un terzo studio, che prevedeva l'uso di un vaccino pneumococcico simile, è stato riportato come in grado di ridurre i tassi di polmonite del 25-50% e i tassi di mortalità del 40-50%.⁽²⁾ Sir Almroth Knight, il principale ricercatore coinvolto nei primi tre studi clinici, non ha tuttavia prestato attenzione ai ceppi di polmonite utilizzati nei vaccini, rendendo difficile determinare l'efficacia complessiva della vaccinazione pneumococcica.⁽³⁾ Sir F. Spencer Lister, un protetto di Sir Almroth Knight, ampliò il lavoro precedente di Knight sviluppando un sistema per identificare e tipizzare i diversi ceppi di pneumococco. Lister notò la presenza di ceppi di pneumococco unici che non si trovavano in Nord America e in Europa.
Nel 1914, Lister sviluppò il primo vaccino pneumococcico a cellule intere contenente tre ceppi specifici di S. pneumoniae, oggi noti come sierotipi 1, 2 e 5.⁽⁴⁾ Gli studi sul vaccino di Lister prevedevano la somministrazione di 3 dosi di vaccino a distanza di una settimana l'una dall'altra a minatori che lavoravano in 3 diverse miniere sudafricane. In tutte e tre le miniere si registrò una diminuzione della morbilità e della mortalità da pneumococco nei sei-dodici mesi di osservazione successivi alla vaccinazione.⁽⁵⁾
Nel 1918, Lister ampliò il suo vaccino aggiungendo altri cinque ceppi di pneumococco e pianificò di somministrare questo vaccino a tutti i minatori sudafricani. Tuttavia, a metà degli anni venti, il suo vaccino si rivelò inefficace. All'inizio degli anni '30, la polmonite causata dai ceppi 1, 2, 5 e 7, quattro ceppi bersaglio del suo vaccino, rimase bassa; tuttavia, i tassi di polmonite causati dal ceppo 3, un ceppo anch'esso presente nel suo vaccino, furono notati essere tre volte superiori tra coloro che avevano ricevuto il vaccino.⁽⁶⁾

Durante la prima guerra mondiale, in 2 basi militari statunitensi furono avviate campagne di vaccinazione contro lo pneumococco e le truppe furono vaccinate con un vaccino contro lo pneumococco contenente i ceppi 1, 2 e 3. Si scoprì che la vaccinazione riduceva i tassi di polmonite causati dai ceppi specifici del vaccino, ma i destinatari del vaccino furono studiati solo per un periodo di 2-3 mesi e l'efficacia a lungo termine del vaccino non fu mai determinata.^(7-8)

I vaccini contro lo pneumococco sono stati somministrati anche in diversi ambienti durante la pandemia influenzale del 1918, comprese le basi militari, con un'efficacia mista. I vaccini somministrati in questo periodo includevano anche ceppi di altri batteri, come B. influenza, Staphylococcus aureus o streptococchi emolitici.⁽⁹⁾

I polisaccaridi capsulari dello pneumococco sono stati scoperti nel 1916-1917, ma i ricercatori hanno impiegato fino al 1927 per capire che i polisaccaridi potevano indurre una risposta immunitaria. Il primo vaccino a base di polisaccaridi pneumococcici conteneva il ceppo 1 e il ceppo 2. Il vaccino fu somministrato a circa 120.000 uomini del Civilian Conservation Corp (CCC) negli anni '30 nell'ambito di diversi studi clinici. L'efficacia del vaccino fu studiata solo per pochi mesi e non furono mai completati studi a lungo termine.^(10-11)

Nel 1937, un vaccino polisaccaridico contenente il ceppo (sierotipo) 1 di pneumococco fu utilizzato durante un'epidemia di polmonite in un ospedale psichiatrico per adulti. Questo studio ha riportato che il vaccino ha ridotto significativamente i tassi di polmonite.^(12-13)

Sia gli studi clinici militari che quelli civili sui vaccini polisaccaridici contro lo pneumococco hanno dato risultati favorevoli,^(14-15) e nel 1947 le prime licenze per il vaccino polisaccaridico contro lo pneumococco sono state concesse a E.R. Squibb & Sons.⁽¹⁶⁾ Il vaccino Squibb per adulti conteneva i sierotipi 1, 2, 3, 5, 7 e 8, mentre il vaccino pediatrico conteneva i sierotipi 1, 4, 6, 14, 18 e 19.⁽¹⁷⁾ L'uso di questi vaccini ebbe vita breve, poiché i medici preferirono utilizzare gli antibiotici di recente scoperta per trattare la polmonite. La produzione di vaccini polisaccaridici per lo pneumococco terminò nel 1951 e nel 1954.

Eli Lilly & Co ottenne un contratto dal NIH per la ricerca e lo sviluppo di un vaccino polisaccaridico pneumococcico efficace. Nel 1972, la sperimentazione del vaccino contro lo pneumococco di Eli Lilly iniziò in Sudafrica;(20) tuttavia, nel 1975, Eli Lilly aveva interrotto le attività di ricerca e sviluppo dopo aver riscontrato diversi problemi con il vaccino.^(21-22)
Nel frattempo, Merck Sharp and Dohme, forte delle conoscenze e dell'esperienza acquisite con la ricerca e lo sviluppo di un vaccino polisaccaridico meningococcico per l'esercito degli Stati Uniti alla fine degli anni '60, aveva già avviato lo sviluppo di un vaccino polisaccaridico pneumococcico nel 1970. Merck scelse anche di completare gli studi clinici sul vaccino pneumococcico in Sudafrica e riferì che i suoi vaccini a 6 e 12 valori riducevano i tassi di malattia da polmonite pneumococcica rispettivamente del 76 e del 92%.⁽²³⁾

Nel 1976 Merck ha richiesto la licenza per la produzione e la commercializzazione di un vaccino polisaccaridico capsulare 14-valente, PNEUMOVAX, che è stato approvato dalla FDA il 21 novembre 1977.⁽²⁴⁾ Nel gennaio 1978, l'Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) del CDC ha raccomandato di somministrare il nuovo vaccino pneumococcico a tutti i bambini e gli adulti dai 2 anni in su con condizioni di salute croniche, tra cui anemia falciforme, disfunzione splenica, diabete mellito e malattie croniche renali, polmonari, epatiche e renali. Il vaccino è stato approvato anche per l'uso durante un'epidemia di pneumococco che coinvolge una popolazione chiusa, come una casa di cura o un'istituzione simile.⁽²⁵⁾

Anche Lederle, un'altra affermata azienda produttrice di vaccini, aveva iniziato la ricerca e lo sviluppo di un vaccino polisaccaridico pneumococcico negli anni '70 e nell'agosto del 1979 il PNU-IMUNE, il suo vaccino pneumococcico 14-valente, ha ricevuto l'approvazione della FDA.⁽²⁶⁾

All'inizio degli anni '80, gli esperti di pneumococco hanno riconosciuto la necessità di ampliare il numero di ceppi di pneumococco contenuti nel vaccino polisaccaridico per migliorare la copertura su scala globale. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), insieme ai governi di diversi Paesi, ha riferito che un vaccino pneumococcico 23-valente avrebbe fornito una migliore protezione contro la malattia pneumococcica a livello mondiale. Nel 1983, Merck e Lederle introdussero i vaccini polisaccaridici pneumococcici (PPV23) contenenti 23 ceppi di pneumococco che si riteneva causassero circa l'87% di tutti i casi di polmonite batterica negli Stati Uniti. I vaccini PPV23 sono stati riformulati per contenere 25mcg di ciascun antigene specifico, una diminuzione rispetto ai 50mcg per antigene presenti nel vaccino 14-valente, nel tentativo di bilanciare meglio la sicurezza e la risposta immunitaria.⁽²⁷⁾
Il Comitato Consultivo sulle Pratiche di Immunizzazione (ACIP) del CDC ha votato nel 1984 per raccomandare che tutti gli adulti di 65 anni e più ricevano una dose di vaccino PPV23. Questa raccomandazione è stata fatta nonostante si sapesse che 2 studi distinti avevano rilevato l'inefficacia del vaccino nel ridurre le infezioni da pneumococco e i decessi.⁽²⁸⁾ L'ACIP ha inoltre continuato a raccomandare che tutti gli adulti e i bambini a partire dai 2 anni di età con malattie croniche o immunosoppressione ricevano una dose di vaccino.⁽²⁹⁾

Nel 1997, le raccomandazioni per il PPV23 sono state aggiornate per includere popolazioni speciali come gli individui che vivono in case di riposo e altre strutture di assistenza a lungo termine e per l'uso nelle popolazioni dei nativi dell'Alaska e di alcuni indiani americani.⁽³⁰⁾

Poiché i vaccini polisaccaridici contro lo pneumococco si sono rivelati inefficaci nei bambini di età inferiore ai 2 anni, lo sviluppo del vaccino è proseguito.⁽³¹⁾ I decessi correlati allo pneumococco sono risultati poco frequenti tra i bambini, tranne in caso di immunosoppressione, meningite o batteriemia grave in seguito all'asportazione della milza, ma i bambini di età pari o inferiore ai 2 anni e gli adulti di età pari o superiore ai 65 anni sono ancora considerati dai funzionari sanitari a rischio più elevato di infezioni da pneumococco.⁽³²⁾

Lo sviluppo di un metodo per legare un polisaccaride con una proteina trasportatrice per potenziare la risposta immunitaria è iniziato nel 1980 e nel 1987 il vaccino Hib coniugato è stato il primo vaccino ad utilizzare la tecnologia di coniugazione polisaccaride-proteina a ricevere l'approvazione della FDA.⁽³³⁾

Wyeth Lederle è stato il primo produttore di vaccini a sviluppare un vaccino pneumococcico coniugato. Negli studi clinici precedenti alla concessione della licenza, Prevnar 7 (PCV7) è stato testato contro un vaccino sperimentale contro la meningite C,⁽³⁴⁾ il che ha seriamente compromesso la validità scientifica della sperimentazione. Il vaccino, tuttavia, ha ricevuto comunque l'approvazione della FDA nel febbraio 2000.⁽³⁵⁾

Il vaccino pneumococcico coniugato 7-valente conteneva i sierotipi 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F di Streptococcus pneumoniae coniugati singolarmente con la proteina CRM197 della difterite ed è stato approvato per l'uso nei neonati e nei bambini a 2, 4, 6 e 12-15 mesi di età per la prevenzione della malattia invasiva causata da Streptococcus pneumoniae dai ceppi presenti nel vaccino.⁽³⁶⁾

Il 21 giugno 2000, l'Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) del CDC ha votato per raccomandare l'uso del vaccino PCV7 in tutti i bambini di età pari o inferiore ai 23 mesi, nonché nei bambini di età compresa tra i 24 e i 59 mesi considerati ad alto rischio di infezione pneumococcica grave.⁽³⁷⁾ Il grande successo della promozione da parte di Wyeth Lederle, del CDC e dell'American Academy of Pediatrics (AAP) ha fatto di Prevnar (PCV7) il nuovo prodotto farmaceutico più venduto del 2000, con vendite per 461 milioni di dollari.⁽³⁸⁾

Nell'ottobre 2002, la FDA ha approvato il PCV7 per la prevenzione delle infezioni dell'orecchio medio (otite media), nonostante gli studi clinici avessero rilevato che il vaccino era efficace solo al 7% contro tutti i tipi di otite media acuta.^(39-40)

In seguito all'introduzione del PCV7 su scala globale, gli scienziati hanno iniziato a segnalare che, sebbene il vaccino sembrasse efficace nel ridurre il trasporto nasofaringeo dei ceppi di S. pneumoniae presenti nel vaccino, questa riduzione aveva portato a un aumento significativo dei ceppi di tipo non vaccinale,⁽⁴¹⁾ in particolare del ceppo 19A, un sierotipo altamente virulento e resistente agli antibiotici.^(42-43) In Spagna, si è verificato un aumento della malattia pneumococcica invasiva in seguito all'introduzione del PCV7, con la comparsa di diversi ceppi di tipo non vaccinale.^(44-45-46)

I produttori di vaccini hanno risposto alla comparsa di più ceppi di S. pneumoniae resistenti agli antibiotici introducendo nuovi vaccini pneumococcici contenenti ceppi aggiuntivi. Nel marzo 2009, Synflorix (PCV10), un vaccino coniugato pneumococcico 10-valente, contenente tre ceppi aggiuntivi non presenti nel PCV7 (1, 5 e 7F) ha ricevuto l'approvazione per l'uso in Europa.⁽⁴⁷⁾ Un anno dopo, nel febbraio 2010, Wyeth pharmaceuticals ha ricevuto l'approvazione per il vaccino Prevnar 13 (PCV13), un vaccino coniugato pneumococcico 13-valente, che ha aggiunto 6 ceppi supplementari (1, 3, 5, 6A, 7F e 19A) al vaccino Prevnar (PCV) originale.⁽⁴⁸⁾

Le raccomandazioni per l'uso del PCV13 sono state prontamente emesse dall'Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) del CDC, che ha essenzialmente raccomandato di utilizzare il PCV13 al posto del PCV7. Prima dell'approvazione da parte dell'FDA, il PCV13 è stato studiato per verificarne la sicurezza in meno di 4.800 neonati e bambini sani e il vaccino è stato confrontato con neonati e bambini che ricevevano il PCV7, da solo o in combinazione con altri vaccini.⁽⁴⁹⁾

L'ACIP ha inoltre raccomandato il PCV13 per i bambini e gli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 18 anni non vaccinati in precedenza e considerati ad alto rischio di malattia pneumococcica a causa di condizioni immunosoppressive, tra cui l'anemia falciforme, l'asplenia, l'HIV, la presenza di un impianto cocleare o la perdita di liquido cerebrospinale.^(50-51) Al momento di questa raccomandazione, nel dicembre 2010, l'FDA non aveva approvato il vaccino per l'uso nei bambini di età superiore ai 59 mesi e non ha esteso l'uso del vaccino PCV13 per i bambini e gli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 17 anni fino al gennaio 2013.⁽⁵²⁾

Nel dicembre 2011, la FDA ha approvato l'uso esteso del PCV13 nell'ambito di un processo di "approvazione accelerata" per includere gli adulti di età pari o superiore a 50 anni.⁽⁵³⁾ Il processo di "approvazione accelerata" consente ai prodotti destinati a trattare una condizione grave o a colmare un bisogno insoddisfatto di ricevere un'approvazione più rapida da parte della FDA sulla base di test di laboratorio o di altre misurazioni che si ritiene possano prevedere un beneficio clinico.⁽⁵⁴⁾ In questo caso è stato effettuato un confronto tra le risposte anticorpali dei soggetti che hanno ricevuto il PCV13 o il vaccino polisaccaridico 23-valente di Merck (PPSV23). Il PCV 13 è risultato avere una risposta anticorpale simile o superiore rispetto al PPSV23 e l'FDA ha permesso che questo risultato di laboratorio soddisfacesse il requisito necessario per ricevere l'approvazione accelerata, pur sapendo che il livello di anticorpi indotti dal vaccino necessario per proteggere un individuo da un particolare ceppo di infezione pneumococcica è sconosciuto.^(55-56)

Sebbene l'ACIP abbia rifiutato di raccomandare di routine il PCV13 per gli adulti di età superiore ai 50 anni dopo l'approvazione dell'FDA per estenderne l'uso,⁽⁵⁷⁾ il comitato ha votato per raccomandare il vaccino per l'uso negli adulti immunocompromessi di 19 anni e oltre, nel giugno 2012.⁽⁵⁸⁾ L'FDA, tuttavia, non ha approvato il PCV13 per l'uso negli adulti di età compresa tra 19 e 49 anni fino all'11 luglio 2016.⁽⁵⁹⁾

Nel 2014, l'ACIP ha aggiornato le sue raccomandazioni per l'uso del PCV13, raccomandando di somministrare il vaccino a tutti gli anziani di 65 anni e più in aggiunta al vaccino PPSV23 precedentemente raccomandato;⁽⁶⁰⁾ tuttavia, nell'ottobre 2018, l'ACIP ha riferito che questa raccomandazione non ha ridotto i tassi di polmonite tra le persone di 65 anni e più.⁽⁶¹⁾

Dall'introduzione del PCV13, hanno continuato a emergere ceppi di pneumococco non coperti dal vaccino. I ricercatori statunitensi hanno notato che, mentre la malattia pneumococcica invasiva è diminuita dall'introduzione dei vaccini coniugati pneumococcici, i ceppi di S. pneumoniae si sono adattati e sono emersi ceppi non vaccinali resistenti agli antibiotici.^(62-63) Questi ceppi non vaccinali includono i ceppi 33F, 22F, 12, 15B, 15C, e 23 A.⁽⁶⁴⁾

Anche la Corea,⁽⁶⁵⁾ Taiwan,⁽⁶⁶⁾ e diversi Paesi dell'Europa occidentale,⁽⁶⁷⁾ hanno segnalato un aumento dei ceppi di pneumococco non coperti dal PCV13 e gli scienziati continuano a raccomandare il monitoraggio dei ceppi di pneumococco e l'ulteriore sviluppo di vaccini in risposta al continuo emergere di ceppi di tipo non vaccinale.^{(68-69-70-71-72)}