Когда появилась пневмококковая вакцина?

Первые известные пневмококковые вакцины в США датируются 1909 годом и представляют собой термообработанные цельноклеточные вакцины. Эти первые вакцины оставались доступными до середины XNUMX-х годов, и многие из этих продуктов содержали дополнительные вакцины, направленные на профилактику заболеваний, вызываемых Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Neisseria cataralis и другими.⁽¹⁾
Первые испытания пневмококковой вакцины начались в Южной Африке в 1911 году и включали шахтеров, которым вводили цельноклеточную вакцину, состоящую из известных циркулирующих штаммов пневмококка. Результаты этого первого исследования были неправильно зарегистрированы, и в результате летом 1912 года было начато второе испытание вакцины аналогичного состава. Сообщается, что эта вторая вакцина обеспечивала некоторую защиту от пневмонии, но эта защита длилась всего около 2 месяцев. Кроме того, хотя вакцинация, по-видимому, немного снизила уровень заболеваемости пневмонией, она не повлияла на уровень смертности от пневмонии.

Сообщалось, что третье исследование, включающее использование аналогичной пневмококковой вакцины, снизило заболеваемость пневмонией на 25–50%, а уровень смертности – на 40–50%.⁽²⁾ Однако сэр Алмрот Найт, главный исследователь, участвовавший в первых трех клинических испытаниях, не обратил внимания на штаммы пневмонии, используемые в вакцинах, что затруднило определение общей эффективности пневмококковой вакцины.⁽³⁾ Сэр Ф. Спенсер Листер, протеже сэра Алмрота Найта, расширил более раннюю работу Найта, разработав систему для идентификации и типирования различных штаммов пневмококка. Листер отметил наличие уникальных штаммов пневмококка, не встречающихся в Северной Америке и Европе.
В 1914 году Листер разработал первую цельноклеточную пневмококковую вакцину, содержащую три специфических штамма S. pneumoniae, известных сегодня как серотипы 1, 2 и 5.⁽⁴⁾ Исследования вакцины Листера включали введение 3 доз вакцины с интервалом в неделю шахтерам, работающим на 3 разных шахтах в Южной Африке. На всех трех шахтах отмечено снижение пневмококковой заболеваемости и смертности в сроки от шести до двенадцати месяцев наблюдения после вакцинации.⁽⁵⁾
В 1918 году Листер расширил свою вакцину, добавив еще пять штаммов пневмококка, и планировал дать эту вакцину всем шахтерам Южной Африки. Однако в середине 30-х годов его вакцина оказалась неэффективной. В начале 1-х годов пневмония, вызванная штаммами 2, 5, 7 и 3, четырьмя целевыми штаммами его вакцины, оставалась низкой; однако было отмечено, что частота пневмонии, вызванной штаммом XNUMX, штаммом, также обнаруженным в его вакцине, была в три раза выше среди тех, кто получил вакцину.⁽⁶⁾

Во время Первой мировой войны кампании вакцинации против пневмококка были начаты на 2 военных базах США, и солдаты были вакцинированы пневмококковой вакциной, содержащей штаммы 1, 2 и 3. Было обнаружено, что вакцинация снижает уровень пневмонии, вызванной специфическими вакцинными штаммами, но реципиентов вакцины изучали только в течение 2-3 месяцев, и долгосрочная эффективность вакцины никогда не определялась.^(7-8)

Пневмококковые вакцины также вводились в различных условиях во время пандемии гриппа 1918 года, в том числе на военных базах, с разной эффективностью. Вакцины, вводимые в этот период, также включали штаммы других бактерий, таких как B. influenza, Staphylococcus aureus или гемолитические стрептококки.⁽⁹⁾

Капсульные полисахариды пневмококка были открыты в 1916-1917 гг., но только в 1927 г. исследователи выяснили, что полисахариды могут вызывать иммунный ответ. Первая пневмококковая полисахаридная вакцина содержала штамм 1 и штамм 2. Вакцина была введена примерно 120.000 30 мужчинам Civilian Conservation Corp (CCC) в XNUMX-х годах в ходе нескольких клинических испытаний. Эффективность вакцины изучалась всего несколько месяцев, и долгосрочные исследования так и не были завершены.^(10-11)

В 1937 г. полисахаридная вакцина, содержащая штамм пневмококка (серотип) 1, была использована во время эпидемии пневмонии во взрослой психиатрической больнице. В этом исследовании сообщалось, что вакцина значительно снизила заболеваемость пневмонией.^(12-13)

Как военные, так и гражданские клинические испытания пневмококковых полисахаридных вакцин дали положительные результаты.^(14-15) а в 1947 году первые лицензии на пневмококковую полисахаридную вакцину были выданы компании ER Squibb & Sons.⁽¹⁶⁾ Вакцина Сквибб для взрослых содержала серотипы 1, 2, 3, 5, 7 и 8, тогда как педиатрическая вакцина содержала серотипы 1, 4, 6, 14, 18 и 19.⁽¹⁷⁾ Использование этих вакцин было недолгим, поскольку врачи предпочитали использовать недавно открытые антибиотики для лечения пневмонии. Производство пневмококковых полисахаридных вакцин прекратилось в 1951 и 1954 годах.

Компания Eli Lilly & Co получила от НИЗ контракт на исследование и разработку эффективной пневмококковой полисахаридной вакцины. В 1972 году испытания пневмококковой вакцины Eli Lilly начались в Южной Африке;(20) однако к 1975 году Eli Lilly прекратила научно-исследовательскую деятельность после возникновения нескольких проблем с вакциной.^(21-22)
Тем временем компании Merck Sharp и Dohme, опираясь на знания и опыт, полученные в ходе исследований и разработки менингококковой полисахаридной вакцины для армии США в конце 60-х годов, уже в 1970 году начали разработку полисахаридной пневмококковой вакцины. Merck также решила завершить клинические исследования. испытания пневмококковой вакцины в Южной Африке и сообщили, что ее 6- и 12-ступенчатые вакцины снижают заболеваемость пневмококковой пневмонией на 76 и 92 процента соответственно.⁽²³⁾

В 1976 году компания Merck подала заявку на лицензию на производство и продажу 14-валентной капсульной полисахаридной вакцины PNEUMOVAX, которая была одобрена FDA 21 ноября 1977 года.⁽²⁴⁾ В январе 1978 года Консультативный комитет CDC по практике иммунизации (ACIP) рекомендовал вводить новую пневмококковую вакцину всем детям и взрослым в возрасте 2 лет и старше с хроническими заболеваниями, включая серповидноклеточную анемию, дисфункцию селезенки, сахарный диабет и хронические заболевания. заболевания почек, легких, печени и почек. Вакцина также была одобрена для использования во время вспышки пневмококка в закрытом помещении, например в доме престарелых или аналогичном учреждении.⁽²⁵⁾

Lederle, еще одна признанная компания по производству вакцин, также начала исследования и разработку пневмококковой полисахаридной вакцины в 70-х годах, а в августе 1979 года ее 14-валентная пневмококковая вакцина PNU-IMUNE получила одобрение FDA.⁽²⁶⁾

В начале 80-х годов эксперты по пневмококку осознали необходимость расширения числа штаммов пневмококка, содержащихся в полисахаридной вакцине, для улучшения охвата прививками в глобальном масштабе. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) совместно с правительствами ряда стран сообщила, что 23-валентная пневмококковая вакцина обеспечит лучшую защиту от пневмококковой инфекции во всем мире. В 1983 году компании Merck и Lederle представили пневмококковые полисахаридные вакцины (PPV23), содержащие 23 штамма пневмококков, которые, как считалось, вызывают примерно 87% всех случаев бактериальной пневмонии в Соединенных Штатах. Вакцины PPV23 были переработаны и теперь содержат 25 мкг каждого конкретного антигена, что меньше, чем 50 мкг на антиген, обнаруженный в 14-валентной вакцине, чтобы лучше сбалансировать безопасность и иммунный ответ.⁽²⁷⁾
Консультативный комитет CDC по практике иммунизации (ACIP) проголосовал в 1984 году за то, чтобы рекомендовать всем взрослым в возрасте 65 лет и старше получить одну дозу вакцины PPV23. Эта рекомендация была сделана, несмотря на то, что два отдельных исследования показали, что вакцина неэффективна в снижении пневмококковых инфекций и смертности.⁽²⁸⁾ ACIP также продолжает рекомендовать всем взрослым и детям в возрасте 2 лет и старше с хроническими заболеваниями или иммуносупрессией получать одну дозу вакцины.⁽²⁹⁾

В 1997 году рекомендации по PPV23 были обновлены и теперь включают в себя особые группы населения, такие как лица, живущие в домах престарелых и других учреждениях длительного ухода, а также для использования среди коренных жителей Аляски и некоторых популяций американских индейцев.⁽³⁰⁾

Поскольку пневмококковые полисахаридные вакцины оказались неэффективными у детей младше 2 лет, разработка вакцин продолжалась.⁽³¹⁾ Смертельные случаи, связанные с пневмококком, были нечастыми среди детей, за исключением случаев иммуносупрессии, менингита или тяжелой бактериемии после удаления селезенки, но представители здравоохранения по-прежнему учитывают детей в возрасте 2 лет и младше и взрослых в возрасте 65 лет и старше в возрасте XNUMX лет. подвергаться повышенному риску пневмококковой инфекции.⁽³²⁾

Разработка метода связывания полисахарида с белком-носителем для усиления иммунного ответа началась в 1980 году, а в 1987 году конъюгированная вакцина Hib стала первой вакциной, использующей технологию конъюгации полисахарида-белка, получившей одобрение FDA.⁽³³⁾

Уайет Ледерле был первым производителем вакцин, разработавшим пневмококковую конъюгированную вакцину. В предлицензионных клинических испытаниях Превнар 7 (PCV7) тестировался против экспериментальной вакцины против менингита С.⁽³⁴⁾ что серьезно поставило под угрозу научную достоверность эксперимента. Однако вакцина все же получила одобрение FDA в феврале 2000 года.⁽³⁵⁾

Семивалентная пневмококковая конъюгированная вакцина содержала Streptococcus pneumoniae серотипов 7, 4B, 6V, 9, 14C, 18F и 19F, индивидуально конъюгированных с дифтерийным белком CRM23, и была одобрена для применения у младенцев и детей в возрасте 197, 2, 4 и 6 лет. 12-месячного возраста для профилактики инвазивного заболевания, вызванного Streptococcus pneumoniae штаммами, присутствующими в вакцине.⁽³⁶⁾

21 июня 2000 г. Консультативный комитет CDC по практике иммунизации (ACIP) проголосовал за рекомендацию использования вакцины PCV7 для всех детей в возрасте 23 месяцев и младше, а также для детей в возрасте от 24 до 59 месяцев, которые считаются подверженными высокому риску тяжелого заболевания. пневмококковая инфекция.⁽³⁷⁾ Весьма успешная реклама со стороны Wyeth Lederle, CDC и Американской академии педиатрии (AAP) сделала Превнар (PCV7) самым продаваемым новым лекарственным препаратом 2000 года с объемом продаж в 461 миллион долларов.⁽³⁸⁾

В октябре 2002 года FDA одобрило вакцину PCV7 для профилактики инфекций среднего уха (среднего отита), несмотря на то, что клинические испытания показали, что вакцина эффективна против всех типов острого среднего отита только на 7%.^(39-40)

После внедрения ЦВС7 в глобальном масштабе ученые начали сообщать, что, хотя вакцина оказалась эффективной в снижении носоглоточного носительства штаммов S. pneumoniae, присутствующих в вакцине, это снижение привело к значительному увеличению числа невакцинальных типов.⁽⁴¹⁾ в частности штамм 19А, высоковирулентный и устойчивый к антибиотикам серотип.^(42-43) В Испании после появления ЦВС7 произошел рост инвазивной пневмококковой инфекции с появлением нескольких невакцинных штаммов.^(44-45-46)

Производители вакцин отреагировали на появление более устойчивых к антибиотикам штаммов S. pneumoniae, представив новые пневмококковые вакцины, содержащие дополнительные штаммы. В марте 2009 года Синфлорикс (PCV10), 10-валентная конъюгированная пневмококковая вакцина, содержащая три дополнительных штамма, не присутствующих в PCV7 (1, 5 и 7F), получила одобрение для использования в Европе.⁽⁴⁷⁾ Год спустя, в феврале 2010 года, компания Wyeth Pharmaceuticals получила одобрение на Превнар 13 (PCV13), 13-валентную конъюгированную пневмококковую вакцину, которая добавила 6 дополнительных штаммов (1, 3, 5, 6A, 7F и 19A) к оригинальному Превнару. вакцина (ПКВ).⁽⁴⁸⁾

Рекомендации по использованию ПКВ13 были незамедлительно выпущены Консультативным комитетом CDC по практике иммунизации (ACIP), который, по сути, рекомендовал использовать ПКВ13 вместо ПКВ7. До одобрения FDA безопасность PCV13 изучали на менее чем 4.800 здоровых младенцах и детях, а вакцину сравнивали с младенцами и детьми, получавшими PCV7 отдельно или в сочетании с другими вакцинами.⁽⁴⁹⁾

ACIP также рекомендовал ПКВ13 ранее невакцинированным детям и подросткам в возрасте от 6 до 18 лет, которые считаются подверженными высокому риску пневмококковой инфекции из-за иммуносупрессивных состояний, включая серповидно-клеточную анемию, асплению, ВИЧ, наличие кохлеарного имплантата или утечку спинномозговой жидкости.^(50-51) На момент вынесения этой рекомендации в декабре 2010 года FDA не одобрило вакцину для использования у детей старше 59 месяцев и не расширило использование вакцины ЦВС-13 для детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет до января 2013 года.⁽⁵²⁾

В декабре 2011 года FDA одобрило расширенное использование PCV13 в рамках «ускоренной процедуры одобрения», включив в него взрослых в возрасте 50 лет и старше.⁽⁵³⁾ Процесс «ускоренного одобрения» позволяет продуктам, предназначенным для лечения серьезных заболеваний или удовлетворения неудовлетворенных потребностей, получить более быстрое одобрение FDA на основании лабораторных испытаний или других измерений, которые, как считается, предсказывают клиническую пользу.⁽⁵⁴⁾ В этом случае было проведено сравнение реакций антител у субъектов, получивших PCV13 или 23-валентную полисахаридную вакцину Merck (PPSV23). Было обнаружено, что PCV 13 имеет такой же или более сильный ответ антител, чем PPSV23, и FDA разрешило этому лабораторному результату соответствовать требованию для получения ускоренного одобрения, несмотря на то, что было известно, что уровень антител, индуцированных вакциной, необходим для защиты человека от определенного штамма. пневмококковой инфекции неизвестно.^(55-56)

Хотя ACIP отказался регулярно рекомендовать PCV13 взрослым старше 50 лет после одобрения FDA на расширение его использования,⁽⁵⁷⁾ В июне 19 года комитет проголосовал за рекомендацию вакцины для использования взрослыми с ослабленным иммунитетом в возрасте 2012 лет и старше.⁽⁵⁸⁾ Однако FDA не одобрило использование PCV13 у взрослых в возрасте от 19 до 49 лет до 11 июля 2016 года.⁽⁵⁹⁾

В 2014 году ACIP обновил свои рекомендации по использованию PCV13, рекомендуя вводить вакцину всем пожилым людям в возрасте 65 лет и старше в дополнение к ранее рекомендованной вакцине PPSV23;⁽⁶⁰⁾ однако в октябре 2018 года ACIP сообщил, что эта рекомендация не снизила заболеваемость пневмонией среди людей 65 лет и старше.⁽⁶¹⁾

С момента появления ЦВС-13 продолжали появляться штаммы пневмококка, не подпадающие под действие вакцины. Американские исследователи отметили, что, хотя инвазивная пневмококковая инфекция снизилась с момента внедрения пневмококковых конъюгированных вакцин, штаммы S. pneumoniae адаптировались, и появились устойчивые к антибиотикам невакцинные штаммы.^(62-63) Эти невакцинные штаммы включают штаммы 33F, 22F, 12, 15B, 15C и 23A.⁽⁶⁴⁾

Корея тоже,⁽⁶⁵⁾ Тайвань,⁽⁶⁶⁾ и ряд стран Западной Европы,⁽⁶⁷⁾ сообщили об увеличении количества штаммов пневмококка, не охваченных ЦВС-13, и ученые продолжают рекомендовать мониторинг штаммов пневмококка и дальнейшую разработку вакцин в ответ на продолжающееся появление штаммов невакцинного типа.^{(68-69-70-71-72)}