肺炎球菌ワクチンはいつ誕生しましたか?

米国で最初に知られている肺炎球菌ワクチンは、1909 年に遡り、熱処理された全細胞ワクチンの形式でした。 これらの初期のワクチンは XNUMX 年代半ばまで利用可能であり、これらの製品の多くには、インフルエンザ菌、黄色ブドウ球菌、クレブシエラ菌、カタルリス菌などによって引き起こされる病気の予防を目的とした追加のワクチンが含まれていました。⁽¹⁾
最初の肺炎球菌ワクチン研究は 1911 年に南アフリカで始まり、鉱山労働者に、流通している既知の肺炎球菌株からなる全細胞ワクチンを投与する研究が行われました。 この最初の研究の結果は不適切に記録され、その結果、同様の製剤のワクチンを用いた 1912 回目の臨床試験が 2 年の夏に開始されました。 この XNUMX 番目のワクチンは肺炎からある程度の防御効果をもたらしたと報告されていますが、この防御効果は約 XNUMX か月しか持続しませんでした。 さらに、ワクチン接種は肺炎の発生率をわずかに低下させるようですが、肺炎による死亡率には影響を与えませんでした。

同様の肺炎球菌ワクチンの使用を含む25番目の研究では、肺炎率が50～40%、死亡率が50～XNUMX%減少したと報告されました。⁽²⁾ しかし、最初の XNUMX つの臨床試験に関与した主任研究者であるアルムロス ナイト卿は、ワクチンに使用された肺炎の菌株に注意を払わなかったため、肺炎球菌ワクチン接種の全体的な有効性を判断することが困難になりました。⁽³⁾ アルムロス・ナイト卿の弟子である F・スペンサー・リスター卿は、さまざまな肺炎球菌株を識別して型別するためのシステムを開発することで、ナイトの初期の研究を拡張しました。 リスター氏は、北米やヨーロッパでは見つからない独特の肺炎球菌株の存在を指摘した。
1914 年に、リスターは、現在血清型 1、2、および 5 として知られている XNUMX つの特定の肺炎球菌株を含む最初の全細胞肺炎球菌ワクチンを開発しました。⁽⁴⁾ リスターワクチンの研究では、南アフリカの3つの異なる鉱山で働く鉱山労働者に3週間おきにワクチンをXNUMX回投与することが含まれていた。 XNUMX つの鉱山すべてで、ワクチン接種後の XNUMX ～ XNUMX か月の観察中に、肺炎球菌による罹患率と死亡率が減少しました。⁽⁵⁾
1918年、リスターはさらに30種類の肺炎球菌株を加えてワクチンを拡張し、このワクチンを南アフリカのすべての鉱山労働者に投与することを計画した。 しかし、1 年代半ばに、彼のワクチンは効果がないことが判明しました。 2年代初頭、彼のワクチンの対象となった5つの株である7、3、XNUMX、XNUMX株による肺炎の発生率は低いままであった。 しかし、そのワクチンにも含まれている株である株XNUMXによって引き起こされる肺炎の発生率は、ワクチンを受けた人々の間でXNUMX倍高いことが注目されました。⁽⁶⁾

第一次世界大戦中、2 つの米軍基地で肺炎球菌ワクチン接種キャンペーンが開始され、軍隊は株 1、2、および 3 を含む肺炎球菌ワクチンの接種を受けました。ワクチン接種により、ワクチンの特定の株によって引き起こされる肺炎の発生率が低下することが判明しました。 、しかし、ワクチン接種者は2〜3か月の期間のみ研究され、ワクチンの長期的な有効性は決して決定されませんでした。^（7-8）

1918年のインフルエンザの大流行中にも、軍事基地を含むいくつかの環境で肺炎球菌ワクチンが投与されたが、効果はまちまちだった。 この期間に投与されたワクチンには、インフルエンザ菌、黄色ブドウ球菌、溶血性連鎖球菌などの他の細菌株も含まれていました。⁽⁹⁾

肺炎球菌の莢膜多糖類は 1916 年から 1917 年に発見されましたが、この多糖類が免疫反応を誘導する可能性があることを研究者が理解するまでには 1927 年かかりました。 最初の肺炎球菌多糖体ワクチンには菌株 1 と菌株 2 が含まれていました。このワクチンは、120.000 年代にいくつかの臨床試験の一環として、Civilian Conservation Corp (CCC) の約 30 人の男性に投与されました。 ワクチンの有効性はわずか数か月で研究され、長期的な研究は完了していません。^（10-11）

1937 年、成人の精神病院で肺炎が流行した際に、肺炎球菌株 (血清型) 1 を含む多糖体ワクチンが使用されました。 この研究では、ワクチンにより肺炎の発生率が大幅に減少したことが報告されました。^（12-13）

肺炎球菌多糖体ワクチンの軍民双方の臨床試験では良好な結果が得られており、^（14-15） そして 1947 年に、肺炎球菌多糖体ワクチンの最初のライセンスが E. R. Squibb & Sons に与えられました。⁽¹⁶⁾ 成人用スクイブワクチンには血清型 1、2、3、5、7、8 が含まれており、小児用ワクチンには血清型 1、4、6、14、18、19 が含まれていました。⁽¹⁷⁾ 医師は肺炎の治療に新しく発見された抗生物質を使用することを好んだため、これらのワクチンの使用は短期間でした。 肺炎球菌多糖体ワクチンの生産は 1951 年と 1954 年に終了しました。

Eli Lilly & Co は、有効な肺炎球菌多糖体ワクチンの研究開発に関して NIH から契約を締結しました。 1972 年に、イーライリリーの肺炎球菌ワクチンの試験が南アフリカで始まりました (20) が、イーライリリーはワクチンにいくつかの問題が発生したため、1975 年までに研究開発活動を中止しました。^（21-22）
一方、メルク・シャープとドーメ社は、60年代後半の米軍向け髄膜炎菌多糖体ワクチンの研究開発から得た知識と経験をもとに、1970年にはすでに肺炎球菌用多糖体ワクチンの開発を開始していた。メルクも臨床試験を完了することを選択した。南アフリカでの肺炎球菌ワクチンの試験では、6段階ワクチンと12段階ワクチンが肺炎球菌性肺炎の発症率をそれぞれ76パーセントと92パーセント減少させたと報告した。⁽²³⁾

1976年、メルク社は14価莢膜多糖体ワクチン、ニューモバックス（PNEUMOVAX）の製造・販売ライセンスを申請し、21年1977月XNUMX日にFDAにより承認された。⁽²⁴⁾ 1978年2月、CDCの予防接種実施諮問委員会（ACIP）は、鎌状赤血球症、脾臓機能不全、糖尿病、慢性疾患などの慢性疾患を持つXNUMX歳以上のすべての子供と成人に新しい肺炎球菌ワクチンを接種することを推奨した。腎臓、肺、肝臓、腎臓の病気。 このワクチンは、老人ホームや同様の施設など、閉鎖的な集団が関与する肺炎球菌の発生時に使用することも承認されている。⁽²⁵⁾

別の老舗ワクチン会社である Lederle も 70 年代に肺炎球菌多糖体ワクチンの研究開発を開始しており、1979 年 14 月に同社の XNUMX 価肺炎球菌ワクチン PNU-IMUNE が FDA の承認を受けました。⁽²⁶⁾

80 年代初頭、肺炎球菌の専門家は、世界規模での接種範囲を改善するには、多糖体ワクチンに含まれる肺炎球菌株の数を拡大する必要があると認識しました。 世界保健機関 (WHO) は、いくつかの国の政府と協力して、23 価肺炎球菌ワクチンが世界中で肺炎球菌疾患に対するより良い予防効果を提供すると報告しました。 1983年、メルクとレダーレは、米国における細菌性肺炎の全症例の約23％を引き起こすと考えられている23種類の肺炎球菌株を含む肺炎球菌多糖体ワクチン（PPV87）を導入した。 PPV23ワクチンは、安全性と免疫反応のバランスをより良くするために、25価ワクチンに含まれる抗原当たり50μgから減少する、各特定抗原を14μg含むように再製剤化された。⁽²⁷⁾
CDC の予防接種実施に関する諮問委員会 (ACIP) は 1984 年に、65 歳以上のすべての成人に PPV23 ワクチンを 2 回接種することを推奨することを決議しました。 この勧告は、XNUMXつの別々の研究でワクチンが肺炎球菌感染と死亡の減少に効果がないことがわかっていたにもかかわらず行われた。⁽²⁸⁾ ACIPはまた、慢性疾患または免疫抑制を患うすべての成人と2歳以上の小児がワクチンをXNUMX回接種することを引き続き推奨した。⁽²⁹⁾

1997 年に、PPV23 の推奨事項が更新され、老人ホームやその他の長期介護施設に居住する個人などの特別な集団が含まれるようになり、アラスカ先住民および一部のアメリカ先住民集団での使用が可能になりました。⁽³⁰⁾

肺炎球菌多糖体ワクチンは 2 歳未満の小児には効果がないことが証明されているため、ワクチンの開発は続けられました。⁽³¹⁾ 脾臓摘出後の免疫抑制、髄膜炎、または重度の菌血症の場合を除いて、肺炎球菌関連の死亡は小児ではまれですが、2歳以下の小児と65歳以上のXNUMX歳の成人は依然として保健当局によって考慮されています。肺炎球菌感染症のリスクが高くなります。⁽³²⁾

免疫応答を強化するために多糖類とキャリアタンパク質を結合させる方法の開発は 1980 年に始まり、1987 年に Hib 結合ワクチンが多糖類とタンパク質の結合技術を使用して FDA の承認を受けた最初のワクチンとなりました。⁽³³⁾

ワイエス・レダーレは、肺炎球菌結合型ワクチンを開発した最初のワクチン製造業者です。 認可前の臨床試験では、Prevnar 7 (PCV7) が治験中の C 型髄膜炎ワクチンに対してテストされました。⁽³⁴⁾ これは実験の科学的妥当性を大きく損なうものでした。 しかし、このワクチンは 2000 年 XNUMX 月にまだ FDA の承認を受けていました。⁽³⁵⁾

7価肺炎球菌複合体ワクチンには、ジフテリアCRM4タンパク質と個別に結合した肺炎球菌血清型6、9B、14V、18、19C、23F、197Fが含まれており、2歳、4歳、6歳、12歳の乳児および小児への使用が承認されています。ワクチンに含まれる菌株による肺炎球菌によって引き起こされる浸潤性疾患の予防のため、生後15か月。⁽³⁶⁾

21年2000月7日、CDCの予防接種実施に関する諮問委員会（ACIP）は、重篤な感染リスクが高いと考えられる生後23か月以下のすべての小児、および生後24か月から59か月の小児に対してPCVXNUMXワクチンの使用を推奨することを決議した。肺炎球菌感染症。⁽³⁷⁾ ワイエス・レダール、CDC、および米国小児科学会 (AAP) によるプロモーションが大成功を収めた結果、プレブナー (PCV7) は 2000 年で最も売れた新薬製品となり、売上高は 461 億 XNUMX 万ドルとなりました。⁽³⁸⁾

2002年7月、FDAはPCV7を中耳感染症（中耳炎）の予防に承認したが、臨床試験ではこのワクチンはすべての種類の急性中耳炎に対してわずかXNUMX％の効果しかなかった。^（39-40）

世界規模での PCV7 の導入後、科学者らは、ワクチンはワクチンに含まれる肺炎連鎖球菌株の鼻咽頭保菌を減少させるのに有効であるように見えたが、この減少がワクチン以外のタイプの肺炎球菌感染症の大幅な増加につながったと報告し始めた。⁽⁴¹⁾ 特に、19A 株は毒性が高く、抗生物質耐性のある血清型です。^（42-43） スペインでは、PCV7 の導入後、いくつかの非ワクチン株の出現により、侵襲性肺炎球菌疾患が増加しています。^{（44-45-46）}

ワクチン製造業者は、追加の菌株を含む新しい肺炎球菌ワクチンを導入することで、抗生物質耐性のある肺炎連鎖球菌株の出現に対応してきました。 2009 年 10 月、PCV10 には存在しない 7 つの追加株 (1、5、および 7F) を含む XNUMX 価肺炎球菌複合体ワクチンである Synflorix (PCVXNUMX) がヨーロッパでの使用の承認を取得しました。⁽⁴⁷⁾ 2010 年後の 13 年 13 月、ワイス製薬は、元の Prevnar に 13 つの株 (6、1、3、5A、6F、および 7A) を追加した 19 価肺炎球菌複合体ワクチンである Prevnar XNUMX (PCVXNUMX) の承認を取得しました。ワクチン（PCV）。⁽⁴⁸⁾

PCV13 の使用に関する推奨事項は、CDC の予防接種実施に関する諮問委員会 (ACIP) によって直ちに発行され、基本的には PCV13 の代わりに PCV7 を使用することを推奨しました。 FDAの承認に先立って、13人未満の健康な乳児および小児を対象にPCV4.800の安全性が研究され、PCV7を単独または他のワクチンと組み合わせて投与された乳児および小児とワクチンが比較されました。⁽⁴⁹⁾

ACIPはまた、鎌状赤血球症、無脾症、HIV、人工内耳の存在または脳脊髄液漏出などの免疫抑制状態により肺炎球菌疾患のリスクが高いと考えられる、これまでワクチン接種を受けていない13歳から6歳の小児および青少年にPCV18を推奨した。^（50-51） 2010年59月のこの勧告の時点では、FDAは生後13カ月以上の小児へのワクチンの使用を承認しておらず、6年17月までPCV2013ワクチンの使用をXNUMX歳からXNUMX歳までの小児および青少年に拡大していなかった。⁽⁵²⁾

2011年13月、FDAは「迅速承認」プロセスに基づき、50歳以上の成人を対象としたPCVXNUMXの使用拡大を承認した。⁽⁵³⁾ 「早期承認」プロセスにより、重篤な症状の治療や満たされていないニーズを満たすことを目的とした製品が、臨床上の利点を予測すると考えられる臨床検査やその他の測定結果に基づいて FDA からより迅速に承認を受けることができます。⁽⁵⁴⁾ この場合、PCV13 またはメルクの 23 価多糖体ワクチン (PPSV23) を投与された被験者の抗体反応の間で比較が行われました。 PCV 13 は PPSV23 と同等かそれ以上の抗体反応を示すことが判明し、FDA は特定の菌株から個人を守るためにはワクチン誘発抗体のレベルが必要であることを承知していたにもかかわらず、この検査結果が早期承認を受けるための要件を満たすことを許可した。肺炎球菌感染症については不明です。^（55-56）

ACIPは、FDAの使用拡大承認を受けて、13歳以上の成人にPCV50を定期的に推奨することを拒否したが、⁽⁵⁷⁾ 委員会は19年2012月に、免疫力が低下したXNUMX歳以上の成人に対するワクチンの使用を推奨することを決議した。⁽⁵⁸⁾ しかし、FDAは13年19月49日まで、11歳から2016歳の成人に対するPCVXNUMXの使用を承認しなかった。⁽⁵⁹⁾

2014年、ACIPはPCV13の使用に関する推奨事項を更新し、以前に推奨されていたPPSV65ワクチンに加えて、23歳以上のすべての高齢者にワクチンを投与することを推奨した。⁽⁶⁰⁾ しかし、2018年65月にACIPは、この推奨事項はXNUMX歳以上の人々の肺炎率を低下させなかったと報告した。⁽⁶¹⁾

PCV13の導入以来、ワクチンの対象外となる肺炎球菌株が出現し続けています。 米国の研究者らは、肺炎球菌結合型ワクチンの導入以来、侵襲性肺炎球菌疾患は減少しているものの、肺炎球菌株が適応し、抗生物質耐性の非ワクチン株が出現していると指摘している。^（62-63） これらの非ワクチン株には、33F、22F、12、15B、15C、および 23A 株が含まれます。⁽⁶⁴⁾

韓国も、⁽⁶⁵⁾ 台湾、⁽⁶⁶⁾ そしていくつかの西ヨーロッパ諸国、⁽⁶⁷⁾ らは、PCV13 の対象外となる肺炎球菌株の増加を報告しており、科学者らは肺炎球菌株のモニタリングと、ワクチン型ではない株の継続的な出現に対応するさらなるワクチン開発を推奨し続けています。^{(68-69-70-71-72)}