Quando nasce a vacina contra a gripe?

A pandemia de gripe de 1918-19, no início do século XX, estimulou a investigação do vírus da gripe e, em 1933, a gripe tipo A foi isolada em furões. Em 1936, a gripe tipo B foi isolada e um cientista australiano descobriu que o vírus poderia ser cultivado em ovos embrionários de galinha. Estas descobertas alimentaram o interesse no desenvolvimento de uma vacina contra a gripe que reduzisse a mortalidade em futuras epidemias e pandemias.^(1-2)

A primeira vacina contra a gripe foi desenvolvida em 1938 e administrada aos soldados dos EUA durante a Segunda Guerra Mundial. Um estudo de 1944 sobre a nova vacina contra a gripe determinou que, embora fosse útil para reduzir doenças a temperaturas superiores a 37.2°C, não parecia ter impacto nos resultados clínicos. Em 1947, uma avaliação mais aprofundada da vacina contra a gripe não encontrou diferenças nos resultados de saúde entre aqueles que tinham sido vacinados e aqueles que não o tinham.^(3-4)

As primeiras vacinas contra influenza continham apenas o vírus influenza tipo A inativado (monovalente), mas desde 1942 existia uma vacina bivalente contendo influenza tipo A e tipo B. Esta primeira vacina causou reações localizadas e sistêmicas, especialmente em crianças. Apesar de poucas evidências de eficácia, a vacina contra influenza foi autorizada para uso nos Estados Unidos em 1945.^(5-6-7-8)

Quando a prevista pandemia de gripe "asiática" se materializou na época de gripe de 1957-1958, a produção de uma vacina contra esta estirpe pandémica de gripe foi rapidamente iniciada, na esperança de que limitasse a mortalidade e reduzisse a gravidade da doença nas pessoas vacinadas. Cerca de 40 milhões de doses da vacina foram administradas a pessoas nos Estados Unidos. No entanto, devido à baixa eficácia e disponibilidade limitada, as autoridades de saúde pública relataram que “a vacina não teve nenhum efeito apreciável no progresso da pandemia”.⁽⁹⁾ Presume-se que o fracasso esteja relacionado principalmente com a falta de disponibilidade da vacina e, na década de 1960, as autoridades de saúde começaram a recomendar a vacinação de rotina contra a gripe todos os anos para os idosos e certos grupos de alto risco.⁽¹⁰⁾

Uma revisão desta recomendação de “vacina anual contra a gripe”, quatro anos mais tarde, encontrou poucas evidências de que a vacinação anual de adultos mais velhos e outras pessoas consideradas de alto risco para a gripe tivesse qualquer impacto apreciável nas taxas de mortalidade relacionadas com a gripe. Um estudo randomizado, duplo-cego, realizado em 1968 por funcionários do CDC e publicado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) chegou a conclusões semelhantes e até sugeriu que “a atenção deveria ser redirecionada para a busca de um meio de proteção mais eficaz”.⁽¹¹⁾ No entanto, apesar dos estudos que demonstram a ineficácia da vacina contra a gripe, as recomendações da política de vacinação do governo para a vacina anual continuaram.

No início de 1976, dois casos de "gripe suína" H1N1 foram confirmados nos Estados Unidos, e as autoridades de saúde pública, em colaboração com a indústria farmacêutica, decidiram iniciar a produção de uma vacina devido a preocupações de que esta nova estirpe de gripe tipo A pudesse desencadear uma pandemia semelhante à de 1918-19. O Congresso dos EUA aprovou 137 milhões de dólares para a produção de vacinas com o objectivo de vacinar quase todos os americanos antes do início da época da gripe.⁽¹²⁾

A produção em massa da vacina contra a gripe suína não começou até que o Congresso dos EUA cedeu às exigências das empresas farmacêuticas que pressionavam por um escudo de responsabilidade do produto que bloquearia os processos judiciais por lesões causadas pelas vacinas da gripe suína.⁽¹³⁾ Esta decisão lançou dúvidas sobre a segurança da vacina contra a gripe suína e o apoio público ao programa de vacinação em massa começou a diminuir.

O programa de vacinação contra a gripe suína começou em Outubro de 1976 e, no espaço de duas semanas, as preocupações públicas sobre a segurança foram destacadas quando três idosos morreram após terem sido vacinados na mesma clínica. Em dezembro de 1976, foram relatados numerosos casos de pessoas paralisadas devido à síndrome de Guillain-Barré (SGB), que se desenvolveu após a vacinação contra a gripe suína e, como não havia evidência de uma pandemia de gripe iminente, o programa de vacinação contra a gripe suína foi cancelado.⁽¹⁴⁾

Apesar deste revés, a produção de vacinas contra a gripe sazonal continuou e, em 1978, a primeira vacina trivalente contra a gripe foi autorizada para utilização nos Estados Unidos, depois de os cientistas identificarem duas estirpes diferentes de gripe A que circulavam ao mesmo tempo. A nova vacina trivalente inativada contra influenza continha duas cepas do vírus influenza A e uma cepa do vírus influenza B.⁽¹⁵⁾

Em 1984, o CDC recomendou a vacinação anual contra a gripe para indivíduos de alto risco, incluindo adultos com mais de 65 anos, pessoas com doenças crónicas ou distúrbios metabólicos, e pessoas que vivem em lares de idosos ou outras instalações de cuidados de longa duração e profissionais de saúde. Na época, a gravidez não era considerada um fator de alto risco para doenças graves ou complicações decorrentes da gripe. O Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP) de 1984 declarou: “A gravidez não demonstrou ser um factor de risco para infecção grave por gripe, excepto nas grandes pandemias de 1918-1919 e 1957-1958.”.

No entanto, em 1997, o CDC actualizou as suas recomendações de vacina contra a gripe para incluir mulheres grávidas no segundo ou terceiro trimestre. Esta recomendação foi considerada um uso off-label da vacina porque o FDA não autorizou a vacina contra influenza para uso em mulheres grávidas.⁽¹⁶⁾ A recomendação do CDC de 1997 baseou-se em informações contidas num pequeno número de documentos relativos às pandemias de gripe de 1918-1919 e 1957-1958, e em alguns relatos de casos e pequenos estudos que relataram um aumento nas hospitalizações relacionadas com a gripe em mulheres grávidas.⁽¹⁷⁾

Entre 1999 e 2010, as recomendações anuais do Comité Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP) para a vacina contra a gripe sazonal expandiram-se rapidamente para incluir cada vez mais populações-alvo. Em 2004, foram acrescentados recém-nascidos e crianças com idade entre 6 meses e 23 meses.⁽¹⁸⁾ A presença de timerosal, um conservante contendo mercúrio encontrado em todos os frascos de vacinas multivariadas contra influenza, foi discutida pelo ACIP devido a uma recomendação de 1999 de que ele fosse eliminado de todas as vacinas administradas rotineiramente a crianças.⁽¹⁹⁾ Em 2004, no entanto, o CDC declarou que “os benefícios da vacinação contra a gripe superam o risco teórico, se houver, da exposição ao timerosal através da vacinação” e nenhuma recomendação foi feita para que bebês, crianças ou mulheres grávidas recebam uma vacina contra gripe sem timerosal.⁽²⁰⁾

Em 26 de abril de 2009, as autoridades de saúde pública declararam uma emergência nacional de saúde pública após a descoberta de uma nova cepa de influenza A (H1N1) identificada primeiro no México e depois nos Estados Unidos.⁽²¹⁾ Uma nova vacina contra a pandemia de gripe suína H1N1 foi rapidamente licenciada e disponibilizada ao público em outubro de 2009, mas um estudo de 2011 sobre a eficácia da vacina contra a pandemia de gripe suína H1N1 de 2009 descobriu que ela tinha menos eficácia geral de apenas 56%.⁽²²⁾

O mercado de vacinas contra a gripe cresceu substancialmente desde 2009 com a introdução de vários novos tipos de vacinas contra a gripe e novos métodos de administração, incluindo vacinas que utilizam células de insectos e animais para produção em vez de ovos de galinha.

Em 2012, o FDA aprovou a primeira vacina quadrivalente contra influenza, contendo dois vírus influenza tipo A e dois vírus influenza tipo B.⁽²³⁾ FluMist Quadrivalent, a vacina viva atenuada contra influenza, foi disponibilizada para a temporada de gripe 2013-2014, e várias vacinas injetáveis ​​inativadas quadrivalentes foram lançadas logo depois. As vacinas quadrivalentes adicionam outra cepa do vírus influenza B às vacinas trivalentes tradicionais, que contêm duas cepas do vírus influenza A e uma cepa do vírus influenza B, com o objetivo de melhorar a eficácia da vacina contra influenza.

A primeira vacina contra a gripe baseada em células, Flucelvax, foi aprovada pela FDA em 2012, utilizando células renais caninas⁽²⁴⁾ em vez de embriões de galinha para produção de vacinas.⁽²⁵⁾ Em 2013, a Flublok, uma vacina recombinante contra a gripe que utiliza células da lagarta do funil em vez de embriões de galinha para produção, foi aprovada para uso em adultos com idades entre 18 e 49 anos.^(26-27-28) Flublok Quadrivalent recebeu aprovação da FDA para uso em adultos com 18 anos de idade ou mais em julho de 2016.⁽²⁹⁾

Em 26 de junho de 2014, o CDC recomendou que a FluMist fosse administrada a crianças saudáveis ​​com idades entre 2 e 8 anos, no lugar das vacinas injetáveis ​​inativadas contra a gripe, mas dois anos depois, em junho de 2016, o CDC retirou a recomendação com base em dados que determinaram a ineficácia total da vacina na prevenção da gripe.^(30-32) Em 21 de fevereiro de 2018, o CDC restabeleceu uma nova formulação da FluMist antes da temporada de gripe 2018-2019. Os estudos de eficácia da vacina nesta nova formulação da FluMist não foram concluídos, por isso não se sabe se a vacina oferece proteção contra a gripe. O CDC votou contra a recomendação da FluMist em vez das vacinas injetáveis ​​inativadas contra a gripe disponíveis, mas disse que poderia ser considerada uma opção, se apropriado.⁽³²⁾

Em 2015, a FDA aprovou a FLUAD, uma vacina trivalente contra a gripe contendo MF59, um adjuvante à base de óleo de esqualeno que hiperestimula o sistema imunitário para produzir mais anticorpos, para utilização em adultos com 65 anos ou mais.⁽³³⁾ A aprovação do FLUAD foi acelerada pela FDA, apesar das preocupações sobre o uso do adjuvante esqualeno e sua associação com distúrbios imunológicos e neurológicos.⁽³⁴⁾

Além do aumento dos tipos de vacinas contra a gripe disponíveis, os fabricantes também adicionaram novos métodos de entrega. Em 2012, a primeira vacina contra a gripe intradérmica (administrada entre as camadas da pele e não no músculo) foi aprovada.⁽³⁵⁾ Em 2014, foi disponibilizado o primeiro injetor a jato (dispositivo de aplicação de vacina que utiliza alta pressão) para administração da vacina contra gripe.⁽³⁶⁾

À medida que o mercado de vacinas contra a gripe se expandiu, as recomendações para utilização pelo Comité Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP) do CDC também aumentaram.

Em 2010, o ACIP votou a favor de recomendar que todas as pessoas com mais de seis meses de idade, incluindo mulheres grávidas em qualquer fase da gravidez, recebessem uma vacina anual contra a gripe. As únicas contraindicações eram para pessoas com histórico de hipersensibilidade ou anafilaxia a ovos ou qualquer outro ingrediente da vacina contra gripe, ou com histórico de síndrome de Guillain-Barré (SGB).⁽³⁸⁾

Em 2011, contudo, o CDC começou a recomendar a vacina contra a gripe mesmo a pessoas que já tinham desenvolvido urticária após exposição a ovos.⁽³⁹⁾ Em 2016, a alergia ao ovo deixou de ser considerada contraindicação para receber a vacina contra influenza.⁽⁴⁰⁾

Atualmente, uma alergia grave a um componente da vacina ou um histórico de reação alérgica com risco de vida a uma vacina anterior contra a gripe são as únicas contraindicações oficiais aprovadas pelo CDC (razões médicas para não ser vacinado) para receber a vacina contra a gripe. Uma história de Guillain-Barre dentro de 6 semanas após uma vacina contra influenza anterior, uma alergia grave ao ovo (ou seja, dificuldade respiratória, vômitos recorrentes, angioedema, tontura, tratamento com epinefrina) ou uma "doença aguda moderada ou grave com ou sem febre" eles agora são considerados apenas precauções de vacinação. De acordo com o CDC, indivíduos com histórico de alergia grave ao ovo podem receber qualquer vacina contra gripe indicada para sua idade, sem medidas de segurança adicionais além daquelas recomendadas para receber qualquer vacina.⁽⁴¹⁾

Apesar do número cada vez maior de vacinas contra a gripe disponíveis no mercado, a eficácia das vacinas contra a gripe não melhorou muito ao longo dos anos. Em 2003-2004, o CDC intensificou os esforços de investigação para determinar a eficácia da vacina contra a gripe sazonal na prevenção de casos de gripe em pessoas vacinadas.

Desde 2004, a vacina contra a gripe sazonal não conseguiu prevenir a gripe em pessoas vacinadas mais de metade das vezes, com uma eficácia mínima de 10% em 2004/2005 e uma eficácia máxima de 60% em 2010/2011. A eficácia média das vacinas contra a gripe nas últimas 19 temporadas de gripe foi inferior a 40%.⁽⁴²⁾

A revisão da literatura médica sobre a vacina contra a gripe feita pela Colaboração Cochrane em 2014 encontrou um viés na publicação de pesquisas sobre a eficácia e segurança da vacina contra a gripe:

"Uma revisão anterior de 274 estudos de vacinas contra influenza em todas as faixas etárias (incluindo a maioria dos estudos nesta revisão) mostrou uma relação inversa entre o risco de viés e a direção das conclusões dos estudos. As conclusões favoráveis ​​ao uso de vacinas contra influenza foram associados a um maior risco de viés. Nesses estudos, os autores fizeram afirmações e tiraram conclusões que não foram apoiadas pelos dados apresentados. Além disso, os estudos financiados pela indústria têm maior probabilidade de ter conclusões favoráveis, para serem publicados em periódicos com um fator de impacto significativamente maior e ter taxas de citação mais altas do que estudos não financiados pela indústria. Essa diferença não é explicada nem pelo tamanho nem pela qualidade metodológica (Jefferson 2009a). Qualquer interpretação do conjunto de evidências desta revisão deve ser feita tendo essas descobertas em mente ."⁽⁴³⁾

A revisão Cochrane também concluiu que as recomendações para o uso rotineiro da vacina contra a gripe como medida de saúde pública de rotina não são apoiadas por evidências publicadas e afirmou que:

"As conclusões desta revisão não fornecem provas da utilização da vacinação contra a gripe em adultos saudáveis ​​como medida de saúde pública de rotina. Como os adultos saudáveis ​​têm um baixo risco de complicações decorrentes de doenças respiratórias, a utilização da vacina só pode ser recomendada como medida de protecção individual. medir."⁽⁴⁴⁾

A revisão Cochrane de 2018 sobre a vacinação contra a gripe em adultos saudáveis ​​concluiu que a vacina contra a gripe pode ter apenas um impacto modesto na redução do número de casos de gripe e de doenças semelhantes à gripe, mas os dados foram insuficientes para determinar se a vacinação teve um impacto nos dias de trabalho perdido ou redução de complicações graves da gripe durante a temporada de gripe.⁽⁴⁵⁾