Uno de los primeros tratamientos contra la difteria fue una antitoxina de origen equino desarrollada en la década de 1890. Esta antitoxina se fabricó inyectando toxina diftérica en caballos para producir una respuesta de anticuerpos. Luego se extrajo sangre de los caballos y el suero de antitoxina se separó y purificó para su uso en humanos. La HK Mulford Company de Filadelfia fue la primera empresa estadounidense en desarrollar la antitoxina diftérica para uso comercial.⁽¹⁾
La antitoxina diftérica, sin embargo, solo produjo inmunidad a corto plazo y en algunos individuos las inyecciones causaron fiebre, sarpullido, dolor en las articulaciones y anafilaxia. Esta reacción adversa se denominó "enfermedad del suero" y ocurrió en personas que recibieron múltiples dosis de la antitoxina. En 1913, la Dra. Bela Schick introdujo la prueba de Schick, un procedimiento que consistía en inyectar una pequeña cantidad de toxina diftérica en solución en el brazo para determinar la necesidad de la antitoxina. Si ocurría enrojecimiento en el sitio de la inyección, se indicaba el uso de la antitoxina.⁽²⁾

La primera vacuna contra la difteria fue desarrollada por William Park del Departamento de Salud de la Ciudad de Nueva York. Park combinó la antitoxina diftérica con la toxina diftérica y esta combinación pudo desencadenar una respuesta de anticuerpos. El uso de este producto, sin embargo, fue cuestionado en la literatura médica de la época debido a reportes de fallas y daños. Los efectos secundarios graves incluyen enfermedad del suero, anafilaxia e incluso la muerte.^(3-4)

En 1923, dos investigadores independientes, Gaston Ramon y Alexander Thomas Glenny, desarrollaron un método para inactivar la toxina diftérica. Este producto, conocido como toxoide diftérico (DAT), se consideraba inferior a la toxina-antitoxina (TAT) porque no producía una respuesta inmunitaria fuerte.⁽⁵⁾ Ramón también descubrió que el uso de formalina podía disminuir las propiedades tóxicas del toxoide diftérico manteniendo su inmunogenicidad.⁽⁶⁾ En 1926, Glenny y sus colegas descubrieron que la adición del antígeno diftérico al alumbre (sulfato de potasio y aluminio) mejoraría la respuesta inmunitaria.⁽⁷⁾

A mediados de la década de 40, el toxoide diftérico se combinó con el toxoide tetánico para crear la vacuna de toxoide tetánico-diftérico (Td) y, además, se combinó con la tos ferina de células enteras para crear la vacuna contra la difteria-tétanos-tos ferina (DTP) ).⁽⁸⁾ La nueva vacuna combinada DTP fue retomada más tarde por las sales de aluminio cuando los investigadores descubrieron la capacidad del aluminio para estimular las respuestas inmunitarias sanguíneas contra la difteria y el tétanos.⁽⁹⁾ A mediados de la década de 40, varias empresas tenían licencias para vacunas con toxoide tetánico; sin embargo, la licencia no era indicativa de la aprobación del producto. La seguridad, la pureza y la potencia (si las pruebas de potencia estaban disponibles) se probaron como parte de la aprobación de la licencia, pero la potencia del producto no se requería ni se requería para la licencia del producto. Entre las empresas que tenían licencias para la vacuna con toxoide tetánico en 1945 se encontraban Parke Davis and Co., Sharp and Dohme, Cutter Laboratories, Lederle Laboratories y otras.⁽¹⁰⁾