Wann wird der Grippeimpfstoff geboren?

Die Grippepandemie 1918–19 zu Beginn des 1933. Jahrhunderts stimulierte die Grippevirusforschung, und 1936 wurde die Grippe Typ A bei Frettchen isoliert. Im Jahr XNUMX wurde die Influenza vom Typ B isoliert und ein australischer Wissenschaftler entdeckte, dass das Virus in embryonalen Hühnereiern gezüchtet werden konnte. Diese Erkenntnisse weckten das Interesse an der Entwicklung eines Grippeimpfstoffs, der die Sterblichkeit bei künftigen Epidemien und Pandemien senken würde.^(1-2)

Der erste Grippeimpfstoff wurde 1938 entwickelt und im Zweiten Weltkrieg an US-Soldaten verabreicht. Eine Studie aus dem Jahr 1944 über den neuen Grippeimpfstoff kam zu dem Ergebnis, dass er zwar bei der Linderung von Erkrankungen bei Temperaturen über 37.2 °C nützlich war, die klinischen Ergebnisse jedoch offenbar nicht beeinträchtigte. Im Jahr 1947 ergab eine weitere Bewertung des Grippeimpfstoffs keinen Unterschied in den Gesundheitsergebnissen zwischen geimpften und nicht geimpften Personen.^(3-4)

Die ersten Grippeimpfstoffe enthielten nur das inaktivierte Influenzavirus vom Typ A (monovalent), seit 1942 gab es jedoch einen bivalenten Impfstoff, der sowohl Influenza vom Typ A als auch vom Typ B enthielt. Dieser erste Impfstoff verursachte lokale und systemische Reaktionen, insbesondere bei Kindern. Obwohl es kaum Hinweise auf eine Wirksamkeit gab, wurde der Grippeimpfstoff 1945 in den Vereinigten Staaten zur Verwendung zugelassen.^(5-6-7-8)

Als in der Grippesaison 1957–1958 die vorhergesagte „asiatische“ Grippepandemie eintrat, wurde schnell mit der Produktion eines Impfstoffs gegen diesen pandemischen Grippestamm begonnen, in der Hoffnung, dadurch die Sterblichkeit zu begrenzen und die Schwere der Erkrankung bei geimpften Menschen zu verringern. Etwa 40 Millionen Dosen des Impfstoffs wurden Menschen in den Vereinigten Staaten verabreicht. Aufgrund der geringen Wirksamkeit und begrenzten Verfügbarkeit berichteten Beamte des öffentlichen Gesundheitswesens jedoch, dass „der Impfstoff keinen nennenswerten Einfluss auf den Verlauf der Pandemie hatte“.⁽⁹⁾ Es wurde vermutet, dass das Scheitern in erster Linie auf die mangelnde Verfügbarkeit des Impfstoffs zurückzuführen war, und in den 1960er Jahren begannen Gesundheitsbehörden, ältere Menschen und bestimmte Hochrisikogruppen jedes Jahr eine routinemäßige Grippeimpfung zu empfehlen.⁽¹⁰⁾

Eine Überprüfung dieser Empfehlung zur „jährlichen Grippeimpfung“ vier Jahre später ergab kaum Hinweise darauf, dass die jährliche Impfung älterer Erwachsener und anderer Personen, bei denen ein hohes Risiko für Grippe besteht, nennenswerte Auswirkungen auf die grippebedingten Sterberaten hatte. Eine randomisierte, doppelblinde Studie, die 1968 von CDC-Beamten durchgeführt und von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlicht wurde, kam zu ähnlichen Schlussfolgerungen und schlug sogar vor, dass „die Aufmerksamkeit auf die Suche nach einem wirksameren Schutzmittel gelenkt werden sollte“.⁽¹¹⁾ Doch trotz Studien, die die Unwirksamkeit des Grippeimpfstoffs belegen, wurden die Empfehlungen der Regierung zur Impfpolitik für die jährliche Impfung fortgesetzt.

Anfang 1976 wurden in den Vereinigten Staaten zwei Fälle der „Schweinegrippe“ H1N1 bestätigt, und Gesundheitsbehörden beschlossen in Zusammenarbeit mit der Pharmaindustrie, mit der Produktion eines Impfstoffs zu beginnen, da sie befürchteten, dass dieser neue Stamm der Influenza Typ A dies bewirken könnte eine ähnliche Pandemie wie 1918/19 auslösen. Der US-Kongress bewilligte 137 Millionen US-Dollar für die Impfstoffproduktion mit dem Ziel, fast alle Amerikaner vor Beginn der Grippesaison zu impfen.⁽¹²⁾

Die Massenproduktion des Schweinegrippe-Impfstoffs begann erst, als der US-Kongress den Forderungen von Pharmaunternehmen nachgab, die auf einen Produkthaftungsschutz drängten, der Klagen wegen Impfschäden durch Schweinegrippeimpfungen verhindern würde.⁽¹³⁾ Diese Entscheidung ließ Zweifel an der Sicherheit des Schweinegrippe-Impfstoffs aufkommen und die öffentliche Unterstützung für das Massenimpfprogramm begann zu schwinden.

Das Impfprogramm gegen die Schweinegrippe begann im Oktober 1976 und innerhalb von zwei Wochen wurden öffentliche Sicherheitsbedenken deutlich, als drei ältere Menschen starben, nachdem sie in derselben Klinik geimpft worden waren. Im Dezember 1976 wurden zahlreiche Fälle von gelähmten Menschen aufgrund des Guillain-Barre-Syndroms (GBS) gemeldet, das sich nach Impfungen gegen die Schweinegrippe entwickelt hatte, und da es keine Hinweise auf eine drohende Grippepandemie gab, wurde das Impfprogramm gegen die Schweinegrippe eingestellt abgesagt.⁽¹⁴⁾

Trotz dieses Rückschlags wurde die Produktion saisonaler Grippeimpfstoffe fortgesetzt, und 1978 wurde der erste trivalente Grippeimpfstoff für die Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen, nachdem Wissenschaftler zwei verschiedene Stämme der Grippe A identifiziert hatten, die gleichzeitig im Umlauf waren. Der neue inaktivierte trivalente Influenza-Impfstoff enthielt zwei Stämme des Influenza-A-Virus und einen Stamm des Influenza-B-Virus.⁽¹⁵⁾

Im Jahr 1984 empfahl das CDC eine jährliche Grippeimpfung für Personen mit hohem Risiko, darunter Erwachsene über 65 Jahre, Menschen mit chronischen Krankheiten oder Stoffwechselstörungen sowie Menschen, die in Pflegeheimen oder anderen Langzeitpflegeeinrichtungen leben, sowie Beschäftigte im Gesundheitswesen. Damals galt eine Schwangerschaft nicht als hoher Risikofaktor für schwere Erkrankungen oder Komplikationen durch die Grippe. Der Beratende Ausschuss für Immunisierungspraktiken (ACIP) von 1984 erklärte: „Eine Schwangerschaft hat sich außer bei den großen Pandemien von 1918–1919 und 1957–1958 nicht als Risikofaktor für eine schwere Grippeinfektion erwiesen.“.

Allerdings aktualisierte das CDC 1997 seine Empfehlungen für Grippeimpfstoffe, um auch schwangere Frauen im zweiten oder dritten Trimester einzubeziehen. Diese Empfehlung wurde als Off-Label-Anwendung des Impfstoffs angesehen, da die FDA den Grippeimpfstoff nicht für die Anwendung bei schwangeren Frauen zugelassen hatte.⁽¹⁶⁾ Die CDC-Empfehlung von 1997 basierte auf Informationen in einer kleinen Anzahl von Dokumenten im Zusammenhang mit den Grippepandemien von 1918–1919 und 1957–1958 sowie auf einigen Fallberichten und kleinen Studien, die über einen Anstieg grippebedingter Krankenhauseinweisungen bei schwangeren Frauen berichteten.⁽¹⁷⁾

Zwischen 1999 und 2010 wurden die jährlichen Empfehlungen des Beratenden Ausschusses für Immunisierungspraktiken (ACIP) für Impfstoffe gegen die saisonale Grippe rasch ausgeweitet, um immer mehr Zielgruppen einzubeziehen. Im Jahr 2004 kamen Neugeborene und Kinder im Alter zwischen 6 Monaten und 23 Monaten hinzu.⁽¹⁸⁾ Das Vorhandensein von Thimerosal, einem quecksilberhaltigen Konservierungsmittel, das in allen Durchstechflaschen mit multivarianten Influenza-Impfstoffen enthalten ist, wurde von ACIP aufgrund einer Empfehlung aus dem Jahr 1999 diskutiert, es aus allen routinemäßig an Kinder verabreichten Impfstoffen zu eliminieren.⁽¹⁹⁾ Im Jahr 2004 erklärte die CDC dies jedoch „Die Vorteile der Influenza-Impfung überwiegen das theoretische Risiko, wenn überhaupt, einer Thiomersal-Exposition durch die Impfung.“ und es wurde keine Empfehlung ausgesprochen, dass Säuglinge, Kinder oder schwangere Frauen einen Thiomersal-freien Grippeimpfstoff erhalten.⁽²⁰⁾

Am 26. April 2009 riefen Gesundheitsbehörden den nationalen Gesundheitsnotstand aus, nachdem ein neuer Influenza-A-Stamm (H1N1) entdeckt wurde, der zunächst in Mexiko und dann in den Vereinigten Staaten identifiziert wurde.⁽²¹⁾ Ein neuer Impfstoff gegen die pandemische Schweinegrippe H1N1 wurde schnell zugelassen und im Oktober 2009 der Öffentlichkeit zugänglich gemacht. Eine Studie aus dem Jahr 2011 zur Wirksamkeit des Impfstoffs gegen die pandemische Schweinegrippe H1N1 2009 ergab jedoch, dass er insgesamt nur eine geringere Wirksamkeit von 56 % aufweist.⁽²²⁾

Der Markt für Grippeimpfstoffe ist seit 2009 durch die Einführung mehrerer neuer Arten von Grippeimpfstoffen und neuer Verabreichungsmethoden erheblich gewachsen, darunter Impfstoffe, bei deren Herstellung anstelle von Hühnereiern Insekten- und Tierzellen verwendet werden.

Im Jahr 2012 genehmigte die FDA den ersten quadrivalenten Influenza-Impfstoff, der zwei Influenzaviren vom Typ A und zwei vom Typ B enthielt.⁽²³⁾ FluMist Quadrivalent, der abgeschwächte Lebendimpfstoff gegen Influenza, wurde für die Grippesaison 2013–2014 zur Verfügung gestellt, und kurz darauf folgten mehrere quadrivalente inaktivierte injizierbare Impfstoffe. Quadrivalente Impfstoffe fügen den herkömmlichen trivalenten Impfstoffen, die zwei Stämme des Influenza-A-Virus und einen Stamm des Influenza-B-Virus enthalten, einen weiteren Stamm des Influenza-B-Virus hinzu, mit dem Ziel, die Wirksamkeit des Influenza-Impfstoffs zu verbessern.

Der erste zellbasierte Grippeimpfstoff, Flucelvax, wurde 2012 von der FDA zugelassen und basiert auf Hundenierenzellen⁽²⁴⁾ statt Hühnerembryonen für die Impfstoffproduktion.⁽²⁵⁾ Im Jahr 2013 wurde Flublok, ein rekombinanter Grippeimpfstoff, der zur Herstellung Heerwurm-Raupenzellen anstelle von Hühnerembryonen verwendet, für die Anwendung bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 49 Jahren zugelassen.^(26-27-28) Flublok Quadrivalent erhielt im Juli 18 die FDA-Zulassung für die Anwendung bei Erwachsenen ab 2016 Jahren.⁽²⁹⁾

Am 26. Juni 2014 empfahl das CDC, gesunden Kindern im Alter von 2 bis 8 Jahren FluMist anstelle von inaktivierten injizierbaren Grippeimpfstoffen zu verabreichen. Zwei Jahre später, im Juni 2016, zog das CDC die Empfehlung jedoch auf der Grundlage von Daten zurück, die dies ermittelten völlige Unwirksamkeit des Impfstoffs bei der Vorbeugung von Influenza.^(30-32) Am 21. Februar 2018 führte das CDC vor der Grippesaison 2018–2019 eine neue Formulierung von FluMist wieder ein. Studien zur Impfstoffwirksamkeit dieser neuen Formulierung von FluMist sind noch nicht abgeschlossen, daher ist nicht bekannt, ob der Impfstoff Schutz gegen Influenza bietet. Die CDC stimmte gegen die Empfehlung von FluMist gegenüber verfügbaren injizierbaren inaktivierten Grippeimpfstoffen, sagte jedoch, dass dies gegebenenfalls als Option in Betracht gezogen werden könne.⁽³²⁾

Im Jahr 2015 genehmigte die FDA FLUAD, einen trivalenten Grippeimpfstoff mit MF59, einem auf Squalenöl basierenden Adjuvans, das das Immunsystem überstimuliert, um mehr Antikörper zu produzieren, zur Anwendung bei Erwachsenen ab 65 Jahren.⁽³³⁾ Die Zulassung von FLUAD wurde von der FDA beschleunigt, obwohl Bedenken hinsichtlich der Verwendung des Squalen-Adjuvans und seines Zusammenhangs mit Immun- und neurologischen Störungen bestehen.⁽³⁴⁾

Neben der Zunahme der verfügbaren Arten von Grippeimpfstoffen haben die Hersteller auch neue Verabreichungsmethoden eingeführt. Im Jahr 2012 wurde der erste intradermale Grippeimpfstoff (der zwischen den Hautschichten und nicht in den Muskel verabreicht wird) zugelassen.⁽³⁵⁾ Im Jahr 2014 wurde der erste Jet-Injektor (Gerät zur Verabreichung von Impfstoffen mit hohem Druck) zur Verabreichung des Grippeimpfstoffs auf den Markt gebracht.⁽³⁶⁾

Da der Markt für Grippeimpfstoffe gewachsen ist, sind auch die Empfehlungen für den Einsatz durch den Beratenden Ausschuss für Immunisierungspraktiken (ACIP) des CDC gestiegen.

Im Jahr 2010 stimmte ACIP dafür, dass jede Person über sechs Monate, einschließlich schwangerer Frauen in jedem Stadium der Schwangerschaft, eine jährliche Grippeimpfung erhalten sollte. Die einzigen Kontraindikationen galten für Personen mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber Eiern oder anderen Bestandteilen des Grippeimpfstoffs oder mit einem Guillain-Barre-Syndrom (GBS) in der Vorgeschichte.⁽³⁸⁾

Im Jahr 2011 begann das CDC jedoch damit, die Grippeimpfung auch Menschen zu empfehlen, die zuvor nach dem Kontakt mit Eiern Nesselsucht entwickelt hatten.⁽³⁹⁾ Im Jahr 2016 galt eine Eierallergie nicht mehr als Kontraindikation für die Grippeimpfung.⁽⁴⁰⁾

Derzeit sind eine schwere Allergie gegen einen Bestandteil des Impfstoffs oder eine lebensbedrohliche allergische Reaktion auf einen früheren Grippeimpfstoff in der Vorgeschichte die einzigen von der CDC genehmigten offiziellen Kontraindikationen (medizinische Gründe dafür, sich nicht impfen zu lassen) für den Erhalt des Grippeimpfstoffs. Eine Vorgeschichte von Guillain-Barre innerhalb von 6 Wochen nach einer früheren Grippeimpfung, eine schwere Eierallergie (d. h. Atemnot, wiederkehrendes Erbrechen, Angioödem, Benommenheit, Adrenalinbehandlung) oder eine „mittelschwere oder schwere akute Erkrankung mit oder ohne Fieber“. gelten heute nur noch als Impfvorkehrungen. Laut CDC können Personen mit einer schweren Eierallergie in der Vorgeschichte jeden für ihr Alter geeigneten Grippeimpfstoff ohne zusätzliche Sicherheitsmaßnahmen erhalten, die über die für die Impfung empfohlenen Maßnahmen hinausgehen.⁽⁴¹⁾

Obwohl die Zahl der auf dem Markt erhältlichen Grippeimpfstoffe ständig zunimmt, hat sich die Wirksamkeit der Grippeimpfstoffe im Laufe der Jahre nicht wesentlich verbessert. In den Jahren 2003 und 2004 intensivierte das CDC seine Forschungsanstrengungen, um die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen die saisonale Grippe bei der Vorbeugung von Grippefällen bei geimpften Personen zu ermitteln.

Seit 2004 konnte der saisonale Grippeimpfstoff in mehr als der Hälfte der Fälle die Grippe bei geimpften Personen nicht verhindern, mit einem Tiefstwert von 10 % im Jahr 2004/2005 und einem Höchstwert von 60 % im Jahr 2010/2011. Die durchschnittliche Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen lag in den letzten 19 Grippesaisons bei weniger als 40 %.⁽⁴²⁾

Die von der Cochrane Collaboration im Jahr 2014 durchgeführte Überprüfung der medizinischen Literatur zum Grippeimpfstoff ergab eine Verzerrung bei der Veröffentlichung von Forschungsergebnissen zur Wirksamkeit und Sicherheit des Grippeimpfstoffs:

„Eine frühere Überprüfung von 274 Influenza-Impfstoffstudien in allen Altersgruppen (einschließlich der meisten Studien in dieser Überprüfung) zeigte einen umgekehrten Zusammenhang zwischen dem Risiko einer Verzerrung und der Richtung der Schlussfolgerungen der Studien. Die positiven Schlussfolgerungen für die Verwendung von Influenza-Impfstoffen.“ waren mit einem höheren Risiko einer Verzerrung verbunden. In diesen Studien stellten die Autoren Behauptungen auf und zogen Schlussfolgerungen, die nicht durch die präsentierten Daten gestützt wurden. Darüber hinaus ist es wahrscheinlicher, dass von der Industrie finanzierte Studien positive Schlussfolgerungen haben und in Fachzeitschriften mit einem veröffentlicht werden deutlich höherer Impact-Faktor und höhere Zitierraten als Studien, die nicht von der Industrie finanziert werden. Dieser Unterschied lässt sich weder durch die Größe noch durch die methodische Qualität erklären (Jefferson 2009a). Bei jeder Interpretation der Beweislage dieser Übersicht sollten diese Ergebnisse berücksichtigt werden ."⁽⁴³⁾

Die Cochrane-Überprüfung kam außerdem zu dem Schluss, dass Empfehlungen für den routinemäßigen Einsatz von Grippeimpfstoffen als routinemäßige Maßnahme im Bereich der öffentlichen Gesundheit nicht durch veröffentlichte Beweise gestützt werden, und stellte fest, dass:

„Die Ergebnisse dieser Überprüfung liefern keinen Beweis für den Einsatz der Grippeimpfung bei gesunden Erwachsenen als routinemäßige Maßnahme im Bereich der öffentlichen Gesundheit. Da bei gesunden Erwachsenen ein geringes Risiko für Komplikationen durch Atemwegserkrankungen besteht, kann die Anwendung des Impfstoffs nur individuell empfohlen werden.“ Schutzmaßnahme.“⁽⁴⁴⁾

Die Cochrane-Überprüfung der Grippeimpfung bei gesunden Erwachsenen aus dem Jahr 2018 ergab, dass die Grippeimpfung möglicherweise nur einen mäßigen Einfluss auf die Reduzierung der Zahl der Fälle von Grippe und grippeähnlichen Erkrankungen hat, die Daten reichten jedoch nicht aus, um festzustellen, ob die Impfung einen Einfluss auf die Anzahl der Fälle von Grippe und grippeähnlichen Erkrankungen hatte Arbeitsausfälle oder Reduzierung schwerwiegender Grippekomplikationen während der Grippesaison.⁽⁴⁵⁾