Pfizerjevo cepivo povzroča težave z alergijami

Znanost 01. januarja 2021: letnik 371, številka 6524, str. 10-11 DOI: 10.1126 / znanost.371.6524.10
Avtor Jop de Vrieze
Poročilo Science COVID-19 podpirata Pulitzerjev center in fundacija Heising-Simons.

Polimer v "embalaži" mRNA lahko povzroči redke anafilaktične reakcije

Znane alergijske reakcije pri vsaj 12 ljudeh, ki so prejeli cepivo COVID-19, ki sta ga izdelala Pfizer in BioNTech, so lahko posledica spojine v paketu prenosne RNA (mRNA), ki je glavna sestavina cepiva, pravijo znanstveniki. Podobno cepivo proti mRNA, ki ga je razvila Moderna, vsebuje tudi spojino, polietilen glikol (PEG).

PEG še nikoli ni bil uporabljen v cepivih, je pa del številnih zdravil, od katerih so nekatera občasno sprožila anafilaksijo, življenjsko nevarno reakcijo, ki lahko povzroči kožne izpuščaje, padec krvnega tlaka, težko dihanje in srčni utrip hitro. Nekateri alergologi in imunologi verjamejo, da ima lahko majhno število ljudi, ki so bili predhodno izpostavljeni PEG, visoko raven protiteles proti njemu, kar jim ogroža anafilaktično reakcijo na cepivo.

Drugi so do povezave dvomljivi. Toda ameriški Nacionalni inštitut za alergije in nalezljive bolezni (NIAID) je bil dovolj zaskrbljen, da je prejšnji mesec sklical več sestankov, na katerih so razpravljali o reakcijah z neodvisnimi znanstveniki, zdravniki, predstavniki Pfizerja in Moderne ter Uprave za prehrano in zdravila (FDA). ). NIAID prav tako uvaja skupno študijo s FDA za analizo odziva na cepiva pri ljudeh z visoko stopnjo protiteles proti PEG ali ki so že imeli hude alergijske odzive na zdravila ali cepiva. "Dokler ne vemo, da PEG resnično obstaja, moramo biti zelo previdni, da o tem govorimo kot o dokončanem poslu," je povedal Alkis Togias, vodja podružnice za alergije, astmo in biologijo dihalnih poti pri NIAID.

Pfizer tudi pravi, da "aktivno išče nadaljnje ukrepe". V elektronski izjavi za Science je poudarjeno, da je že priporočljivo, da je "primerno zdravstveno zdravljenje in nadzor vedno na voljo", če cepivo razvije anafilaksijo.

Poročila o alergijskih reakcijah so povzročila tesnobo med potencialnimi prejemniki cepiva. "Alergije na splošno so v populaciji tako pogoste, da bi to lahko ustvarilo odpornost na cepiva v populaciji," pravi Janos Szebeni, imunolog z univerze Semmelweis v Budimpešti na Madžarskem, ki je obsežno preučeval preobčutljivostne reakcije na PEG.

Anafilaktične reakcije se lahko pojavijo s katerim koli cepivom, vendar so izjemno redke - približno eden na 1 milijon odmerkov. Od 23. decembra 2020 so v ZDA med 10 ljudmi, ki so prejeli cepivo COVID-614.117, opazili 19 primerov anafilaksije; Združeno kraljestvo je registriralo dve. Ker cepivi mRNA Pfizer in Moderna uporabljata novo tehnologijo, je za reakcije potreben natančen nadzor, je povedala Elizabeth Phillips, raziskovalka preobčutljivosti za zdravila iz Univerzitetnega medicinskega centra Vanderbilt, ki se je 16. decembra udeležila srečanja NIAID. "To je novo".

V kliničnih preskušanjih cepiva, v katerih je sodelovalo več deset tisoč ljudi, niso našli resnih neželenih dogodkov, ki bi jih povzročilo cepivo. Toda obe študiji sta izključili ljudi z anamnezo alergij na komponente cepiva COVID-19; Pfizer je iz katerega koli cepiva izključil tudi tiste, ki so prej imeli hud neželen učinek.

Obe cepivi COVID-19 vsebujeta mRNA, zavito v lipidne nanodelce (LNP), ki jo pomagajo transportirati v človeške celice, hkrati pa delujeta tudi kot dodatek, sestavina cepiva, ki poveča imunski odziv. LNP so "PEGilirani" - kemično pritrjeni na molekule PEG, ki pokrivajo zunanjo stran delcev in podaljšajo njihovo življenjsko dobo.

PEG-ji se uporabljajo tudi v vsakdanjih izdelkih, kot so zobna pasta in šamponi, kot sredstva za zgoščevanje, topila in mehčalce, v odvajalih pa se uporabljajo že desetletja. Vse večje število biofarmacevtskih izdelkov vključuje tudi PEGilirane spojine.

Že dolgo velja, da so spojine biološko inertne, vendar je vse bolj očitno, da niso. Do 72 odstotkov ljudi ima vsaj nekaj protiteles proti PEG, kaže študija leta 2016 Samuela Laija, farmacevtskega inženirja z Univerze v Severni Karolini, Chapel Hill, verjetno zaradi izpostavljenosti kozmetiki in farmacevtskim izdelkom. Ugotovil je, da ima približno 7% dovolj visoko raven, da jih lahko naredi anafilaktične reakcije. "Nekatera podjetja so zaradi tega pEGilirane izdelke spustila iz svojega cevovoda," pravi Lai. Ugotavlja pa, da je varnostna evidenca številnih PEGiliranih zdravil prepričala druge, da so "pomisleki glede protiteles proti PEG precenjeni."

Szebeni pravi, da mehanizem za anafilaksijo, konjugirano s PEG, ni znan, ker ne vključuje imunoglobulina E (IgE), vrste protiteles, ki povzročajo klasične alergijske reakcije. Namesto tega PEG sproži še dva razreda protiteles, IgM in IgG, ki sodelujeta v veji telesne prirojene imunosti, imenovani sistem komplementa, ki jo je Szebeni preživel desetletja.

Leta 1999 je Szebeni med delom na Inštitutu za raziskave vojske Walterja Reeda opisal novo vrsto reakcije, ki jo povzroča droga, in jo je poimenoval s psevdoalergijo, povezano z aktivacijo komplementa (CARPA), nespecifičnim imunskim odzivom na zdravila na osnovi nanodelcev. pogosto PEGilati, ki jih imunski sistem napačno prepozna kot virus. Verjame, da CARPA pojasnjuje hude anafilaktoidne reakcije, ki jih občasno povzročajo nekatera PEGilirana zdravila, vključno z uspešnico raka Doxil in pegnivakoginom, eksperimentalnim koagulantom, katerega preskušanje faze III je bilo leta 2014 ustavljeno, potem ko so nekateri udeleženci razvili hude alergijske odzive in eden je mrtev.

Nekateri znanstveniki verjamejo, da lahko PEGilirani nanodelci povzročajo težave z mehanizmom, ki ni CARPA. Novembra so Phillips in sodelavci objavili članek, ki je pokazal, da so ljudje, ki so imeli anafilaktično reakcijo na PEGilirana zdravila, navsezadnje imeli protitelesa IgE proti PEG, kar kaže na to, da gre morda namesto za IgG in IgM. Drugi znanstveniki sploh niso prepričani, da gre za PEG. "Veliko je pretiravanj, ko gre za tveganje za PEG in CARP," pravi Moein Moghimi, raziskovalec nanomedicine na univerzi Newcastle, ki sumi, da reakcije povzroča bolj običajen mehanizem. "Na mestu injiciranja dajete adjuvans, ki stimulira lokalni imunski sistem. Zgodi se, da nekateri ljudje doživljajo preveč stimulacije, ker imajo razmeroma veliko lokalnih imunskih celic."

Drugi ugotavljajo, da je količina PEG v cepivih mRNA za velikost manj kot v večini PEGiliranih zdravil. Čeprav se ta zdravila pogosto dajejo intravensko, se cepivi COVID-19 vbrizgata v mišico, kar povzroči zapoznelo izpostavljenost in veliko nižjo raven PEG v krvi, kjer najdemo večino protiteles. anti-PEG.

Vendar pa so se cepiva zavedala tveganja. V borznem prospektu za leto 2018 je Moderna prepoznala možnost "reakcij na PEG nekaterih lipidov ali PEG, ki so sicer povezane z LNP." In v septembrskem članku so raziskovalci BioNTech predlagali alternativo PEG za zagotavljanje terapevtske mRNA, pri čemer so ugotovili: "PEGilacija nanodelcev ima lahko tudi pomembne slabosti glede aktivnosti in varnosti." Katalin Karikó, pionirka cepiva proti mRNA in višja podpredsednica podjetja BioNTech, je dejala, da se je s Szebenijem pogovarjala, ali bi lahko PEG v cepivu predstavljal težavo. Strinjali so se, da je bilo zaradi majhne količine lipidov in intramuskularnega dajanja tveganje zanemarljivo. Karikó je poudaril, da je na podlagi tega, kar do zdaj poznamo, tveganje še vedno majhno. "Vsa cepiva nosijo določeno tveganje. Toda korist cepiva presega tveganje," pravi.

Znanstveniki, ki menijo, da je krivec za PEG, se strinjajo in poudarjajo, da je treba s cepljenjem nadaljevati. "Cepiti se moramo," pravi Phillips. "To pandemijo moramo poskusiti omejiti." A potrebnih je več podatkov o neželenih učinkih, dodaja: "Naslednjih nekaj tednov v ZDA bo izjemno pomembno pri določanju, kaj storiti naprej."