Kdaj se rodi cepivo proti gripi?

Pandemija gripe 1918–19 v začetku 1933. stoletja je spodbudila raziskave virusa influence in leta 1936 so pri belih dihurjih izolirali influenco tipa A. Leta XNUMX so izolirali gripo tipa B in avstralski znanstvenik je odkril, da je virus mogoče gojiti v embrionalnih kokošjih jajcih. Te ugotovitve so spodbudile zanimanje za razvoj cepiva proti gripi, ki bi zmanjšalo umrljivost v prihodnjih epidemijah in pandemijah.^(1-2)

Prvo cepivo proti gripi je bilo razvito leta 1938 in dano ameriškim vojakom med drugo svetovno vojno. Študija o novem cepivu proti gripi iz leta 1944 je pokazala, da čeprav je bilo koristno za zmanjšanje bolezni pri temperaturah nad 37.2 °C, se zdi, da ni vplivalo na klinične rezultate. Leta 1947 nadaljnja ocena cepiva proti gripi ni pokazala razlik v zdravstvenih rezultatih med tistimi, ki so bili cepljeni, in tistimi, ki niso.^(3-4)

Prva cepiva proti gripi so vsebovala le inaktiviran virus influence tipa A (monovalentno), od leta 1942 pa obstaja dvovalentno cepivo, ki je vsebovalo tako gripo tipa A kot tipa B. To prvo cepivo je povzročilo lokalizirane in sistemske reakcije, zlasti pri otrocih. Kljub malo dokazov o učinkovitosti je bilo cepivo proti gripi odobreno za uporabo v Združenih državah leta 1945.^(5-6-7-8)

Ko se je napovedana pandemija "azijske" gripe uresničila v sezoni gripe 1957–1958, se je hitro začela proizvodnja cepiva proti temu pandemičnemu sevu gripe v upanju, da bo omejilo umrljivost in zmanjšalo resnost bolezni pri cepljenih ljudeh. Ljudje v ZDA so prejeli okoli 40 milijonov odmerkov cepiva. Vendar pa so uradniki za javno zdravje zaradi nizke učinkovitosti in omejene razpoložljivosti poročali, da "cepivo ni imelo opaznega učinka na napredovanje pandemije."⁽⁹⁾ Domnevalo se je, da je neuspeh v prvi vrsti povezan s pomanjkanjem razpoložljivosti cepiva, in do leta 1960 so zdravstveni uradniki začeli vsako leto priporočati rutinsko cepljenje proti gripi za starejše in nekatere skupine z visokim tveganjem.⁽¹⁰⁾

Pregled tega priporočila o "letnem cepljenju proti gripi" štiri leta pozneje je našel le malo dokazov, da je imelo letno cepljenje starejših odraslih in drugih, za katere velja, da so izpostavljeni visokemu tveganju za gripo, kakršen koli znaten vpliv na z gripo povezano stopnjo umrljivosti. Naključna, dvojno slepa študija, ki so jo leta 1968 izvedli uradniki CDC in objavila Svetovna zdravstvena organizacija (WHO), je prišla do podobnih zaključkov in celo predlagala, da je treba "pozornost preusmeriti k iskanju učinkovitejših načinov zaščite".⁽¹¹⁾ Kljub študijam, ki so pokazale neučinkovitost cepiva proti gripi, so se priporočila vladne politike cepljenja za letno cepivo nadaljevala.

V začetku leta 1976 sta bila v Združenih državah potrjena dva primera "prašičje gripe" H1N1 in uradniki za javno zdravje so se v sodelovanju s farmacevtsko industrijo odločili začeti s proizvodnjo cepiva zaradi skrbi, da bi lahko ta novi sev gripe tipa A sproži pandemijo, podobno tisti v letih 1918-19. Ameriški kongres je odobril 137 milijonov dolarjev za proizvodnjo cepiva s ciljem cepljenja skoraj vseh Američanov pred začetkom sezone gripe.⁽¹²⁾

Množična proizvodnja cepiva proti prašičji gripi se ni začela, dokler ameriški kongres ni popustil zahtevam farmacevtskih družb, ki so si prizadevale za ščit odgovornosti za izdelke, ki bi preprečil tožbe zaradi poškodb zaradi cepiva, ki jih povzročajo cepiva proti prašičji gripi.⁽¹³⁾ Ta odločitev je vzbudila dvome o varnosti cepiva proti prašičji gripi in javna podpora programu množičnega cepljenja je začela usihati.

Program cepljenja proti prašičji gripi se je začel oktobra 1976 in v dveh tednih so bili pomisleki javnosti glede varnosti poudarjeni, ko so po cepljenju na isti kliniki umrli trije starejši ljudje. Decembra 1976 so poročali o številnih primerih ljudi, paraliziranih zaradi Guillain-Barrejevega sindroma (GBS), ki se je razvil po cepljenju proti prašičji gripi, in ker ni bilo dokazov o neizbežni pandemiji gripe, je bil program cepljenja proti prašičji gripi prekinjeno.⁽¹⁴⁾

Kljub temu nazadovanju se je proizvodnja sezonskih cepiv proti gripi nadaljevala in leta 1978 je bilo prvo trivalentno cepivo proti gripi odobreno za uporabo v Združenih državah Amerike, potem ko so znanstveniki identificirali dva različna seva influence A, ki sta krožila istočasno. Novo inaktivirano trivalentno cepivo proti gripi je vsebovalo dva seva virusa influence A in en sev virusa influence B.⁽¹⁵⁾

Leta 1984 je CDC priporočil letno cepljenje proti gripi za osebe z visokim tveganjem, vključno z odraslimi, starejšimi od 65 let, ljudmi s kroničnimi boleznimi ali presnovnimi motnjami ter ljudmi, ki živijo v domovih za ostarele ali drugih ustanovah za dolgotrajno oskrbo in zdravstvenimi delavci. Takrat nosečnost ni veljala za velik dejavnik tveganja za resne bolezni ali zaplete zaradi gripe. Svetovalni odbor za prakso imunizacije (ACIP) iz leta 1984 je izjavil: "Nosečnost se ni izkazala za dejavnik tveganja za hudo okužbo z gripo, razen v velikih pandemijah v letih 1918-1919 in 1957-1958.".

Vendar pa je leta 1997 CDC posodobil svoja priporočila za cepivo proti gripi, da bi vključil nosečnice v drugem ali tretjem trimesečju. To priporočilo je veljalo za nenamensko uporabo cepiva, ker FDA ni odobrila cepiva proti gripi za uporabo pri nosečnicah.⁽¹⁶⁾ Priporočilo CDC iz leta 1997 je temeljilo na informacijah v majhnem številu dokumentov v zvezi s pandemijo gripe v letih 1918-1919 in 1957-1958 ter na nekaj poročilih o primerih in majhnih študijah, ki so poročale o povečanju hospitalizacij nosečnic zaradi gripe.⁽¹⁷⁾

Med letoma 1999 in 2010 so se letna priporočila Svetovalnega odbora za prakso cepljenja (ACIP) za sezonsko cepivo proti gripi hitro razširila in vključevala vedno več ciljnih populacij. Leta 2004 so bili dodani novorojenčki in otroci v starosti od 6 do 23 mesecev.⁽¹⁸⁾ ACIP je razpravljal o prisotnosti timerosala, konzervansa, ki vsebuje živo srebro in ga najdemo v vseh vialah s cepivom proti gripi, zaradi priporočila iz leta 1999, da se ga odstrani iz vseh cepiv, ki se redno dajejo otrokom.⁽¹⁹⁾ Leta 2004 pa je CDC izjavil, da "koristi cepljenja proti gripi odtehtajo morebitno teoretično tveganje izpostavljenosti timerosalu s cepljenjem" in ni bilo priporočil, da bi dojenčki, otroci ali nosečnice prejeli cepivo proti gripi brez timerosala.⁽²⁰⁾

26. aprila 2009 so uradniki za javno zdravje razglasili izredne razmere na področju javnega zdravja po odkritju novega seva gripe A (H1N1), identificiranega najprej v Mehiki in nato v Združenih državah.⁽²¹⁾ Novo cepivo proti pandemični prašičji gripi H1N1 je bilo oktobra 2009 hitro licencirano in dano na voljo javnosti, vendar je študija iz leta 2011 o učinkovitosti cepiva proti pandemični prašičji gripi H1N1 iz leta 2009 pokazala, da ima na splošno manjšo učinkovitost, le 56 %.⁽²²⁾

Trg cepiva proti gripi je od leta 2009 močno narasel z uvedbo več novih vrst cepiv proti gripi in novih načinov dostave, vključno s cepivi, ki namesto kokošjih jajc za proizvodnjo uporabljajo celice žuželk in živali.

Leta 2012 je FDA odobrila prvo štirivalentno cepivo proti gripi, ki vsebuje dva virusa gripe tipa A in dva tipa B.⁽²³⁾ FluMist Quadrivalent, živo oslabljeno cepivo proti gripi, je bilo na voljo za sezono gripe 2013–2014, kmalu zatem pa je sledilo več štirivalentnih inaktiviranih cepiv za injiciranje. Štirivalentna cepiva tradicionalnim trivalentnim cepivom, ki vsebujejo dva seva virusa influence A in en sev virusa influence B, dodajo še en sev virusa influence B, s ciljem izboljšanja učinkovitosti cepiva proti gripi.

Prvo celično cepivo proti gripi, Flucelvax, je FDA odobrila leta 2012 z uporabo celic pasjih ledvic.⁽²⁴⁾ namesto piščančjih zarodkov za proizvodnjo cepiva.⁽²⁵⁾ Leta 2013 je bilo Flublok, rekombinantno cepivo proti gripi, ki namesto piščančjih zarodkov za proizvodnjo uporablja celice gosenice črvov, odobreno za uporabo pri odraslih, starih od 18 do 49 let.^(26-27-28) Flublok Quadrivalent je julija 18 prejel odobritev FDA za uporabo pri odraslih, starih 2016 let in več.⁽²⁹⁾

26. junija 2014 je CDC priporočil, da se zdravilo FluMist daje zdravim otrokom, starim od 2 do 8 let, namesto inaktiviranih cepiv proti gripi za injiciranje, vendar je dve leti pozneje, junija 2016, CDC priporočilo umaknil na podlagi podatkov, ki so določali, popolna neučinkovitost cepiva pri preprečevanju gripe.^(30-32) 21. februarja 2018 je CDC obnovil novo formulacijo zdravila FluMist pred sezono gripe 2018–2019. Študije učinkovitosti cepiva za to novo formulacijo FluMist še niso bile zaključene, zato ni znano, ali cepivo nudi zaščito pred gripo. CDC je glasoval proti priporočilu FluMista namesto razpoložljivih inaktiviranih cepiv proti gripi za injiciranje, vendar je dejal, da bi se to lahko obravnavalo kot možnost, če bi bilo primerno.⁽³²⁾

Leta 2015 je FDA odobrila FLUAD, trivalentno cepivo proti gripi, ki vsebuje MF59, adjuvans na osnovi skvalenskega olja, ki hiperstimulira imunski sistem, da proizvaja več protiteles, za uporabo pri odraslih, starih 65 let in več.⁽³³⁾ FDA je pohitrila odstranitev zdravila FLUAD kljub pomislekom glede uporabe adjuvansa skvalena in njegove povezave z imunskimi in nevrološkimi motnjami.⁽³⁴⁾

Poleg povečanja vrst cepiv proti gripi, ki so na voljo, so proizvajalci dodali tudi nove načine dostave. Leta 2012 je bilo odobreno prvo intradermalno cepivo proti gripi (dano med plasti kože in ne v mišico).⁽³⁵⁾ Leta 2014 je bil na voljo prvi jet injektor (naprava za dovajanje cepiva, ki uporablja visok pritisk) za dajanje cepiva proti gripi.⁽³⁶⁾

Ker se je trg cepiva proti gripi razširil, so se povečala tudi priporočila za uporabo s strani CDC-jevega svetovalnega odbora za imunizacijske prakse (ACIP).

Leta 2010 je ACIP glasoval za priporočilo, da vsaka oseba, starejša od šest mesecev, vključno z nosečnicami v kateri koli fazi nosečnosti, prejme letno cepivo proti gripi. Edine kontraindikacije so bile za ljudi z anamnezo preobčutljivosti ali anafilaksije na jajca ali katero koli drugo sestavino cepiva proti gripi ali z anamnezo Guillain-Barrejevega sindroma (GBS).⁽³⁸⁾

Leta 2011 pa je CDC začel priporočati cepivo proti gripi tudi ljudem, pri katerih se je pred tem pojavila koprivnica po izpostavljenosti jajcem.⁽³⁹⁾ Leta 2016 alergija na jajca ni več veljala za kontraindikacijo za cepivo proti gripi.⁽⁴⁰⁾

Trenutno sta huda alergija na sestavino cepiva ali anamneza življenjsko nevarne alergijske reakcije na predhodno cepivo proti gripi edina uradna kontraindikacija, ki jo je odobril CDC (zdravstveni razlogi za necepljenje) za prejem cepiva proti gripi. Zgodovina Guillain-Barrejeve bolezni v 6 tednih po predhodnem cepljenju proti gripi, huda alergija na jajca (tj. dihalna stiska, ponavljajoče se bruhanje, angioedem, omotičnost, zdravljenje z epinefrinom) ali "zmerna ali huda akutna bolezen z ali brez vročine" zdaj veljajo le za previdnostne ukrepe pri cepljenju. Po podatkih CDC lahko posamezniki z anamnezo hude alergije na jajca prejmejo katero koli cepivo proti gripi, indicirano za njihovo starost, brez dodatnih varnostnih ukrepov poleg tistih, ki so priporočeni za prejem katerega koli cepiva.⁽⁴¹⁾

Kljub vedno večjemu številu cepiv proti gripi, ki so na voljo na trgu, se učinkovitost cepiv proti gripi z leti ni bistveno izboljšala. V letih 2003–2004 je CDC okrepil raziskovalna prizadevanja za določitev učinkovitosti cepiva proti sezonski gripi pri preprečevanju primerov gripe pri cepljenih ljudeh.

Od leta 2004 cepivo proti sezonski gripi ni uspelo preprečiti gripe pri cepljenih ljudeh več kot polovico časa, z nizko 10-odstotno učinkovitostjo v letih 2004/2005 in visoko 60-odstotno učinkovitostjo v letih 2010/2011. Povprečna učinkovitost cepiv proti gripi v zadnjih 19 sezonah gripe je bila manjša od 40 %.⁽⁴²⁾

Cochrane Collaboration je v pregledu medicinske literature o cepivu proti gripi iz leta 2014 ugotovil pristranskost v objavi raziskav o učinkovitosti in varnosti cepiva proti gripi:

"Prejšnji pregled 274 študij cepiv proti gripi v vseh starostnih skupinah (vključno z večino študij v tem pregledu) je pokazal obratno razmerje med tveganjem pristranskosti in smerjo zaključkov študij. Ugodni zaključki za uporabo cepiv proti gripi so bile povezane z večjim tveganjem pristranskosti. V teh študijah so avtorji podali trditve in sklepali, ki niso bili podprti s predstavljenimi podatki. Poleg tega je večja verjetnost, da bodo imele študije, ki jih financira industrija, ugodne zaključke in bodo objavljene v revijah s bistveno večji faktor vpliva in imeti višje stopnje citiranja kot študije, ki jih ne financira industrija. Te razlike ni mogoče razložiti niti z velikostjo niti z metodološko kakovostjo (Jefferson 2009a). Kakršno koli razlago dokazov tega pregleda je treba opraviti ob upoštevanju teh ugotovitev. ."⁽⁴³⁾

Cochraneov pregled je tudi ugotovil, da priporočila za rutinsko uporabo cepiva proti gripi kot rutinskega javnozdravstvenega ukrepa niso podprta z objavljenimi dokazi, in navedeno, da:

"Ugotovitve tega pregleda ne zagotavljajo nobenih dokazov za uporabo cepljenja proti gripi pri zdravih odraslih kot rutinskega javnozdravstvenega ukrepa. Ker imajo zdravi odrasli nizko tveganje za zaplete zaradi bolezni dihal, se lahko uporaba cepiva priporoča le kot individualna zaščita ukrep."⁽⁴⁴⁾

Cochrane pregled cepljenja proti gripi pri zdravih odraslih iz leta 2018 je pokazal, da ima lahko cepivo proti gripi le skromen učinek na zmanjšanje števila primerov gripe in gripi podobnih bolezni, vendar podatki niso bili zadostni, da bi ugotovili, ali je cepljenje vplivalo na dneve zamujeno delo ali zmanjšanje resnih zapletov gripe med sezono gripe.⁽⁴⁵⁾