Kdaj se je rodilo cepivo proti pnevmokokom?

Prva znana pnevmokokna cepiva v ZDA segajo v leto 1909 v obliki toplotno obdelanih celičnih celičnih cepiv. Ta zgodnja cepiva so ostala na voljo do sredine XNUMX-ih in mnogi od teh izdelkov so vsebovali dodatna cepiva, namenjena preprečevanju bolezni, ki jih povzročajo Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Neisseria catarrhalis in drugi.⁽¹⁾
Prve študije pnevmokoknega cepiva so se začele v Južni Afriki leta 1911 in so vključevale rudarje, ki so prejeli celocelično cepivo, sestavljeno iz znanih pnevmokoknih sevov v obtoku. Rezultati te prve študije so bili neustrezno zabeleženi, zato se je poleti 1912 začel drugi poskus s cepivom podobne formulacije. To drugo cepivo naj bi nudilo nekaj zaščite pred pljučnico, vendar je ta zaščita trajala le približno 2 meseca. Poleg tega je bilo videti, da je cepljenje nekoliko zmanjšalo stopnjo pljučnice, vendar ni vplivalo na stopnjo smrtnosti zaradi pljučnice.

Poročali so, da je tretja študija, ki je vključevala uporabo podobnega pnevmokoknega cepiva, zmanjšala stopnjo pljučnice za 25-50 % in stopnjo umrljivosti za 40-50 %.⁽²⁾ Sir Almroth Knight, glavni raziskovalec, ki je sodeloval pri prvih treh kliničnih preskušanjih, pa ni bil pozoren na seve pljučnice, uporabljene v cepivih, zaradi česar je bilo težko določiti splošno učinkovitost pnevmokoknega cepljenja.⁽³⁾ Sir F. Spencer Lister, varovanec sira Almrotha Knighta, je razširil Knightovo prejšnje delo z razvojem sistema za prepoznavanje in tipiziranje različnih sevov pnevmokoka. Lister je opozoril na prisotnost edinstvenih pnevmokoknih sevov, ki jih v Severni Ameriki in Evropi ni bilo.
Leta 1914 je Lister razvil prvo celocelično pnevmokokno cepivo, ki je vsebovalo tri specifične seve S. pneumoniae, zdaj znane kot serotipi 1, 2 in 5.⁽⁴⁾ Študije o cepivu Lister so vključevale dajanje treh odmerkov cepiva rudarjem, ki so delali v treh različnih južnoafriških rudnikih v razmaku enega tedna. V vseh treh rudnikih je prišlo do zmanjšanja obolevnosti in umrljivosti zaradi pnevmokokov v šestih do dvanajstih mesecih opazovanja po cepljenju.⁽⁵⁾
Leta 1918 je Lister razširil svoje cepivo z dodajanjem še petih sevov pnevmokoka in nameraval to cepivo dati vsem južnoafriškim rudarjem. Vendar se je sredi dvajsetih let prejšnjega stoletja njegovo cepivo izkazalo za neučinkovito. V zgodnjih tridesetih letih prejšnjega stoletja je pljučnica, ki jo povzročajo sevi 30, 1, 2 in 5, štirje sevi, na katere je tarča njegovo cepivo, ostala nizka; vendar je bilo ugotovljeno, da je bila stopnja pljučnice, ki jo povzroča sev 7, ki je prisoten tudi v cepivu, trikrat višja med tistimi, ki so prejeli cepivo.⁽⁶⁾

Med prvo svetovno vojno so se v dveh ameriških vojaških bazah začele kampanje cepljenja proti pnevmokokom, vojaki pa so bili cepljeni s pnevmokoknim cepivom, ki je vsebovalo seve 2, 1 in 2. Ugotovljeno je bilo, da je cepljenje zmanjšalo stopnjo pljučnice, ki jo povzročajo specifični sevi cepiva. , vendar so prejemnike cepiva proučevali le 3-2 mesece in dolgoročna učinkovitost cepiva ni bila nikoli določena.^(7-8)

Pnevmokokna cepiva so bila uporabljena tudi v več okoljih med pandemijo gripe leta 1918, vključno z vojaškimi bazami, z mešano učinkovitostjo. Cepiva, aplicirana v tem obdobju, so vključevala tudi seve drugih bakterij, kot so B. influenza, Staphylococcus aureus ali hemolitični streptokoki.⁽⁹⁾

Pnevmokokne kapsularne polisaharide so odkrili v letih 1916-1917, vendar so raziskovalci potrebovali vse do leta 1927, da so razumeli, da lahko polisaharidi povzročijo imunski odziv. Prvo pnevmokokno polisaharidno cepivo je vsebovalo sev 1 in sev 2. Cepivo je bilo v tridesetih letih 120.000. stoletja kot del več kliničnih preskušanj cepljeno približno 30 moškim iz Civilne zaščite Corp (CCC). Učinkovitost cepiva so preučevali le nekaj mesecev in nobena dolgoročna študija ni bila dokončana.^(10-11)

Leta 1937 so med epidemijo pljučnice v psihiatrični bolnišnici za odrasle uporabili polisaharidno cepivo, ki je vsebovalo pnevmokokni sev (serotip) 1. Ta študija je poročala, da je cepivo znatno zmanjšalo stopnjo pljučnice.^(12-13)

Tako vojaška kot civilna klinična preskušanja pnevmokoknih polisaharidnih cepiv so dala ugodne rezultate,^(14-15) in leta 1947 so bile prve licence za pnevmokokno polisaharidno cepivo podeljene podjetju E. R. Squibb & Sons.⁽¹⁶⁾ Cepivo Squibb za odrasle je vsebovalo serotipe 1, 2, 3, 5, 7 in 8, medtem ko je pediatrično cepivo vsebovalo serotipe 1, 4, 6, 14, 18 in 19.⁽¹⁷⁾ Uporaba teh cepiv je bila kratkotrajna, saj so zdravniki za zdravljenje pljučnice raje uporabljali novoodkrite antibiotike. Proizvodnja polisaharidnih cepiv proti pnevmokokom se je končala v letih 1951 in 1954.

Eli Lilly & Co je NIH sklenil pogodbo za raziskave in razvoj učinkovitega pnevmokoknega polisaharidnega cepiva. Leta 1972 se je v Južni Afriki začelo testiranje pnevmokoknega cepiva Eli Lilly; (20) vendar je Eli Lilly do leta 1975 prekinil raziskovalne in razvojne dejavnosti, potem ko je imel več težav s cepivom.^(21-22)
Medtem sta Merck Sharp in Dohme na podlagi znanja in izkušenj, pridobljenih z raziskavami in razvojem meningokoknega polisaharidnega cepiva za ameriško vojsko v poznih šestdesetih letih prejšnjega stoletja, že začela z razvojem polisaharidnega pnevmokoknega cepiva leta 60. Merck se je prav tako odločil dokončati klinično preskušanja pnevmokoknega cepiva v Južni Afriki in poročali, da sta njegovi 1970- in 6-stopenjski cepivi zmanjšali stopnjo pnevmokokne pljučnice za 12 oziroma 76 odstotkov.⁽²³⁾

Leta 1976 je Merck zaprosil za licenco za proizvodnjo in trženje 14-valentnega kapsularnega polisaharidnega cepiva PNEUMOVAX, ki ga je FDA odobrila 21. novembra 1977.⁽²⁴⁾ Januarja 1978 je svetovalni odbor CDC za prakso cepljenja (ACIP) priporočil, da se novo pnevmokokno cepivo daje vsem otrokom in odraslim, starim 2 leti ali več, s kroničnimi zdravstvenimi težavami, vključno z anemijo srpastih celic, disfunkcijo vranice, sladkorno boleznijo in kronično boleznijo. bolezni ledvic, pljuč, jeter in ledvic. Cepivo je bilo odobreno tudi za uporabo med izbruhom pnevmokokne okužbe, ki vključuje zaprto populacijo, kot je dom za ostarele ali podobna ustanova.⁽²⁵⁾

Lederle, drugo uveljavljeno podjetje za cepiva, je prav tako začelo z raziskavami in razvojem pnevmokoknega polisaharidnega cepiva v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja in avgusta 70 je PNU-IMUNE, njegovo 1979-valentno pnevmokokno cepivo, prejelo odobritev FDA.⁽²⁶⁾

V zgodnjih osemdesetih letih prejšnjega stoletja so strokovnjaki za pnevmokoke spoznali potrebo po povečanju števila sevov pnevmokokov, ki jih vsebuje polisaharidno cepivo, da bi izboljšali pokritost v svetovnem merilu. Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) je skupaj z vladami več držav poročala, da bi 80-valentno pnevmokokno cepivo zagotovilo boljšo zaščito pred pnevmokokno boleznijo po vsem svetu. Leta 23 sta Merck in Lederle predstavila pnevmokokno polisaharidno cepivo (PPV1983), ki vsebuje 23 pnevmokoknih sevov, za katere se domneva, da povzročajo približno 23 % vseh primerov bakterijske pljučnice v ZDA. Cepiva PPV87 so bila preoblikovana tako, da vsebujejo 23 mcg vsakega specifičnega antigena, kar je zmanjšanje od 25 mcg na antigen, ki ga najdemo v 50-valentnem cepivu, v prizadevanju za boljše ravnovesje med varnostjo in imunskim odzivom.⁽²⁷⁾
Svetovalni odbor CDC za prakso imunizacije (ACIP) je leta 1984 glasoval za priporočilo, da vsi odrasli, stari 65 let in več, prejmejo en odmerek cepiva PPV23. To priporočilo je bilo podano kljub vedenju, da sta dve ločeni študiji ugotovili, da je cepivo neučinkovito pri zmanjševanju pnevmokoknih okužb in smrti.⁽²⁸⁾ ACIP je še naprej priporočal, da vsi odrasli in otroci, stari 2 leti in več, s kroničnimi boleznimi ali imunosupresijo prejmejo en odmerek cepiva.⁽²⁹⁾

Leta 1997 so bila priporočila za PPV23 posodobljena tako, da so vključevala posebne populacije, kot so posamezniki, ki živijo v domovih za ostarele in drugih ustanovah za dolgotrajno oskrbo, ter za uporabo pri domorodcih Aljaske in nekaterih ameriških Indijancih.⁽³⁰⁾

Ker so se pnevmokokna polisaharidna cepiva izkazala za neučinkovita pri otrocih, mlajših od 2 let, se je razvoj cepiva nadaljeval.⁽³¹⁾ Smrtni primeri, povezani s pnevmokoki, so bili pri otrocih redki, razen v primerih imunosupresije, meningitisa ali hude bakteriemije po odstranitvi vranice, vendar zdravstveni uradniki še vedno upoštevajo otroke, stare 2 leti in manj, ter odrasle, stare 65 leti in več, stare XNUMX let. večje tveganje za pnevmokokne okužbe.⁽³²⁾

Razvoj metode za vezavo polisaharida z nosilnim proteinom za izboljšanje imunskega odziva se je začel leta 1980, leta 1987 pa je bilo konjugirano cepivo Hib prvo cepivo, ki uporablja tehnologijo konjugacije polisaharid-protein, ki je prejelo odobritev FDA.⁽³³⁾

Wyeth Lederle je bil prvi proizvajalec cepiva, ki je razvil konjugirano pnevmokokno cepivo. V kliničnih preskušanjih pred izdajo dovoljenja je bilo Prevnar 7 (PCV7) preizkušeno v primerjavi s preiskovanim cepivom proti meningitisu C,⁽³⁴⁾ kar je resno ogrozilo znanstveno veljavnost poskusa. Vendar pa je cepivo februarja 2000 še vedno odobrilo FDA.⁽³⁵⁾

7-valentno pnevmokokno konjugirano cepivo je vsebovalo serotipe Streptococcus pneumoniae 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F in 23F, posamezno konjugirane na protein CRM197 proti davici, in je bilo odobreno za uporabo pri dojenčkih in otrocih pri 2, 4, 6 in 12-ih letih. 15 mesecev starosti za preprečevanje invazivne bolezni, ki jo povzročajo Streptococcus pneumoniae s sevi v cepivu.⁽³⁶⁾

21. junija 2000 je svetovalni odbor CDC za prakso cepljenja (ACIP) glasoval za priporočilo uporabe cepiva PCV7 pri vseh otrocih, starih 23 mesecev in mlajših, ter pri otrocih, starih od 24 do 59 mesecev, za katere velja, da imajo visoko tveganje za hude pnevmokokna okužba.⁽³⁷⁾ Zaradi zelo uspešne promocije Wyetha Lederleja, CDC in Ameriške pediatrične akademije (AAP) je Prevnar (PCV7) postal najbolje prodajano novo zdravilo leta 2000 s prodajo v višini 461 milijonov dolarjev.⁽³⁸⁾

Oktobra 2002 je FDA odobrila PCV7 za preprečevanje okužb srednjega ušesa (otitis media), kljub kliničnim preskušanjem, ki so ugotovila, da je bilo cepivo le 7 % učinkovito proti vsem vrstam akutnega vnetja srednjega ušesa.^(39-40)

Po uvedbi PCV7 v svetovnem merilu so znanstveniki začeli poročati, da čeprav se je cepivo zdelo učinkovito pri zmanjševanju nazofaringealnega prenašanja sevov S. pneumoniae, prisotnih v cepivu, je to zmanjšanje povzročilo znatno povečanje vrste, ki ni cepivo,⁽⁴¹⁾ zlasti sev 19A, zelo virulenten in na antibiotike odporen serotip.^(42-43) V Španiji je po uvedbi PCV7 prišlo do povečanja invazivnih pnevmokoknih bolezni, s pojavom več sevov, ki niso bili cepljeni.^(44-45-46)

Proizvajalci cepiv so se odzvali na pojav proti antibiotikom bolj odpornih sevov S. pneumoniae z uvedbo novih pnevmokoknih cepiv, ki vsebujejo dodatne seve. Marca 2009 je Synflorix (PCV10), 10-valentno pnevmokokno konjugirano cepivo, ki vsebuje tri dodatne seve, ki niso prisotni v PCV7 (1, 5 in 7F), prejelo dovoljenje za uporabo v Evropi.⁽⁴⁷⁾ Eno leto pozneje, februarja 2010, je Wyeth pharmaceuticals prejelo odobritev za Prevnar 13 (PCV13), 13-valentno pnevmokokno konjugirano cepivo, ki je originalnemu Prevnarju dodalo 6 dodatnih sevov (1, 3, 5, 6A, 7F in 19A). cepivo (PCV).⁽⁴⁸⁾

Priporočila za uporabo PCV13 je nemudoma izdal svetovalni odbor CDC za prakso imunizacije (ACIP), ki je v bistvu priporočil uporabo PCV13 namesto PCV7. Pred odobritvijo FDA so varnost PCV13 proučevali pri manj kot 4.800 zdravih dojenčkih in otrocih, cepivo pa so primerjali z dojenčki in otroki, ki so prejemali PCV7, samostojno ali v kombinaciji z drugimi cepivi.⁽⁴⁹⁾

ACIP je prav tako priporočil PCV13 za predhodno necepljene otroke in mladostnike, stare od 6 do 18 let, ki veljajo za visoko tveganje za pnevmokokno bolezen zaradi imunosupresivnih stanj, vključno z anemijo srpastih celic, asplenijo, HIV, prisotnostjo polževega vsadka ali uhajanja cerebrospinalne tekočine.^(50-51) V času tega priporočila decembra 2010 FDA še ni odobrila cepiva za uporabo pri otrocih, starejših od 59 mesecev, in do januarja 13 ni razširila uporabe cepiva proti PCV6 na otroke in mladostnike, stare od 17 do 2013 let.⁽⁵²⁾

Decembra 2011 je FDA odobrila razširjeno uporabo PCV13 v okviru postopka "pospešene odobritve" za vključitev odraslih, starih 50 let in več.⁽⁵³⁾ Postopek »pospešene odobritve« omogoča, da izdelki, namenjeni zdravljenju resnega stanja ali zadovoljevanju nezadovoljene potrebe, prejmejo hitrejšo odobritev FDA na podlagi laboratorijskih testiranj ali drugih meritev, za katere se domneva, da napovedujejo klinično korist.⁽⁵⁴⁾ V tem primeru je bila opravljena primerjava med odzivi protiteles oseb, ki so prejele PCV13 ali Merckovo 23-valentno polisaharidno cepivo (PPSV23). Ugotovljeno je bilo, da ima PCV 13 podoben ali večji odziv protiteles kot PPSV23, in FDA je dovolila, da ta laboratorijski rezultat izpolni zahtevo za pridobitev pospešene odobritve, čeprav je vedela, da je raven protiteles, ki jih povzroči cepivo, potrebna za zaščito posameznika pred določenim sevom pnevmokokne okužbe ni znano.^(55-56)

Čeprav je ACIP zavrnil redno priporočanje PCV13 za odrasle, starejše od 50 let, po odobritvi FDA za razširitev njegove uporabe,⁽⁵⁷⁾ odbor je junija 19 glasoval za priporočilo cepiva za uporabo pri imunsko oslabljenih odraslih, starih 2012 let in več.⁽⁵⁸⁾ Vendar FDA ni odobrila PCV13 za uporabo pri odraslih, starih od 19 do 49 let, do 11. julija 2016.⁽⁵⁹⁾

Leta 2014 je ACIP posodobil svoja priporočila za uporabo PCV13 in priporočil, da se cepivo daje vsem starejšim odraslim, starim 65 let in več, poleg predhodno priporočenega cepiva PPSV23;⁽⁶⁰⁾ oktobra 2018 pa je ACIP poročal, da to priporočilo ni zmanjšalo stopnje pljučnice pri ljudeh, starih 65 let in več.⁽⁶¹⁾

Od uvedbe PCV13 se pnevmokokni sevi, ki jih cepivo ne pokriva, še naprej pojavljajo. Ameriški raziskovalci so opazili, da se je invazivna pnevmokokna bolezen zmanjšala od uvedbe konjugiranih pnevmokoknih cepiv, vendar so se sevi S. pneumoniae prilagodili in pojavili so se sevi, ki niso cepiva, odporni na antibiotike.^(62-63) Ti sevi brez cepiva vključujejo seve 33F, 22F, 12, 15B, 15C in 23A.⁽⁶⁴⁾

Koreja tudi,⁽⁶⁵⁾ Tajvan,⁽⁶⁶⁾ in več zahodnoevropskih držav,⁽⁶⁷⁾ so poročali o porastu pnevmokoknih sevov, ki niso zajeti v PCV13, znanstveniki pa še naprej priporočajo spremljanje pnevmokoknih sevov in nadaljnji razvoj cepiva kot odziv na nadaljnji pojav sevov, ki niso cepljeni.^{(68-69-70-71-72)}