Peter Doshi: Cepivi Pfizer in Moderna "95-odstotno učinkoviti" - potrebujemo več podrobnosti in surove podatke.
Pred petimi tedni, ko sem postavljal vprašanja o rezultatih testov cepiv proti Pfizerju in Moderni Covid-19, so bili v javnosti le protokoli študij in nekatera sporočila za javnost. Danes sta na voljo dva dokumenta in približno 400 strani zbirnih podatkov v obliki več poročil, ki jih FDA predloži FDA in preden agencija sprosti cepivo mRNA vsake družbe za odobritev v sili. Nekatere dodatne podrobnosti so sicer pomirjujoče, druge pa ne. Tu opisujem nove pomisleke glede zanesljivosti in pomena poročanih rezultatov učinkovitosti.
"Sum Covid-19"
Pozornost je bila v celoti osredotočena na odlične rezultate učinkovitosti: Pfizer je poročal o 170 primerih Covid-19, razdeljen na 8 v skupini cepljenih oseb in 162 med tistimi, ki so bili dodeljeni placebu. Toda to število je zmanjšala kategorija, imenovana "osumljenci Covid-19" - torej tisti s simptomi Covid-19, ki jih test PCR ni potrdil. Po poročilu Pfizerjevega cepiva FDA je bilo v celotni študijski populaciji 3410 primerov "domnevnega, a nepotrjenega Covid-19", od tega 1594 v skupini cepiv v primerjavi z 1816 v skupini s placebom.
Z 20-krat več sumljivimi primeri kot potrjenimi primeri te kategorije obolelih ni mogoče prezreti zgolj zato, ker ni bilo pozitivnih rezultatov PCR testa.
Zaradi tega je razumevanje še bolj nujno. Groba ocena učinkovitosti cepiva proti razvoju simptomov Covid-19, s pozitivnim rezultatom testa PCR ali brez njega, bi predstavljala 19-odstotno zmanjšanje relativnega tveganja (glej opombo) - daleč pod Prag učinkovitosti 50%, ki ga regulativni organi zahtevajo za odobritev.
Tudi po odstranitvi primerov, ki so se zgodili v sedmih dneh po cepljenju (409 pri cepivu Pfizer proti 287 pri placebu), ki bi morali vključevati večino simptomov zaradi kratkotrajne reaktogenosti cepiva, ostaja učinkovitost cepiva nizka in doseže 29%. (glej opombe).
Če bi se večina ali večina teh domnevnih primerov zgodila pri ljudeh, ki so imeli na testu PCR lažno pozitiven rezultat, bi to pomenilo dramatično zmanjšanje učinkovitosti cepiva. Toda glede na to, da so bile gripi podobne bolezni vedno različni vzroki - rinovirusi, virusi gripe, drugi koronavirusi, adenovirusi, respiratorni sincicijski virusi itd. - bi lahko nekatere ali številne domnevne primere covid-19 pripisali različnim povzročiteljem. .
Zakaj pa bi bilo treba razmisliti o etiologiji? Če bi imel "sum na covid-19" v bistvu enak klinični potek kot potrjeni primeri covid-19, potem bi lahko "sum na plus potrjen" pomenil pomembnejšo klinično končno točko kot samo potrjeni primeri Covid-19.
Če pa so bili potrjeni primeri v povprečju resnejši od domnevnih primerov, bi vseeno morali upoštevati, da na koncu ni pomembna povprečna klinična resnost, temveč pogostnost hospitalizacij.
Z 20-krat več sumljivimi primeri kot potrjenimi in s preskušanji, ki niso namenjena ocenjevanju, ali lahko cepiva ustavijo prenos virusa, je bila analizirana resnost bolezni ne glede na povzročitelja - tj. Stopnja hospitalizacije, Zdi se, da je primerov in smrtnih primerov med udeleženci študije najmanj treba storiti in je edini način za oceno resnične sposobnosti cepiv, da zadržijo pandemijo.
Jasno je, da so za odgovor na ta vprašanja potrebni podatki, vendar Pfizerjevo poročilo na 92 straneh ni omenjalo 3410 primerov suma Covid-19. Niti njegova objava na New England Journal of Medicine. Prav tako nobeno poročilo o cepivu Moderna. Zdi se, da je edini vir poročal o pregledu cepiva Pfizer s strani FDA.
371 posameznikov je bilo izključenih iz analize učinkovitosti cepiva Pfizer.
Drug razlog, zakaj potrebujemo več podatkov, je analiza nerazložljive podrobnosti, opredeljene v tabeli FDA pregleda cepiva Pfizer: 371 posameznikov je bilo izključenih iz analize za oceno učinkovitosti zaradi "pomembnih odstopanj od protokola znotraj ali pred 7 dni po drugem odmerku ". Zaskrbljujoče je neravnovesje med randomiziranimi skupinami v številu teh izključenih posameznikov: 311 iz skupine cepiv v primerjavi s 60 iz skupine s placebom. (Nasprotno pa je bilo v preskušanjih Moderna samo 36 udeležencev izključenih iz analize učinkovitosti za "pomembna odstopanja protokola" - 12 skupin cepiv v primerjavi s 24 skupinami s placebom.)
Kakšna so bila ta odstopanja protokola v Pfizerjevi študiji in zakaj je bilo izključenih petkrat več udeležencev cepiv? Poročilo FDA tega ne navaja in te izključitve je težko opaziti niti v poročilu Pfizer in v publikaciji revije.
Zdravila za bolečino in vročino, razkrinkanje in odbori za primarno ocenjevanje dogodkov.
Prejšnji mesec sem izrazil zaskrbljenost zaradi morebitne zmede vloge lajšalcev bolečin in antipiretikov za zdravljenje simptomov. Ugibal sem, da lahko nekatera zdravila prikrijejo simptome, kar vodi do premajhnega odkrivanja primerov Covid-19, verjetno bolj med ljudmi, ki so prejeli cepivo, da bi preprečili ali zdravili neželene dogodke. Vendar se zdi, da je zmožnost zmede rezultatov precej omejena: četudi rezultati kažejo, da so bila ta zdravila v skupini, ki je prejemala cepivo, vzeta med 3 in 4-krat več kot v skupini s placebom (vsaj kar zadeva Cepivo Pfizer, Moderna v poročilu tega ni jasno poudarilo), njihova uporaba je bila verjetno koncentrirana v prvem tednu po cepljenju, da bi pomirila lokalne neželene dogodke na mestu injiciranja in sistemske.
Toda kumulativne krivulje incidence kažejo na dokaj konstantno stopnjo potrjenih primerov covid-19, pri čemer se datumi pojava simptomov podaljšajo tudi čez en teden po uporabi.
Kljub temu večja stopnja uživanja drog v cepljenem kraku povzroča več kot en razlog za zaskrbljenost zaradi neuradne izpostavljenosti.
Glede na reaktogenost cepiv si je težko predstavljati, da si udeleženci in preiskovalci niso predstavljali, v kateri skupini so.
Primarna končna točka v preskušanjih je precej subjektivna, zato je dvojno slepo pomembno vprašanje. Zdi se, da niti FDA niti družbe niso formalno preizkusile zanesljivosti dvojno slepega postopka in njegovega učinka v poročanih rezultatih.
Prav tako ne poznamo dovolj postopkov primarnih komisij za ocenjevanje dogodkov, ki so preštevale primere covid-19.
Ali niso bili seznanjeni z informacijami o titrih protiteles in simptomih v prvem tednu po cepljenju? Katera merila so uporabili in zakaj je bil tovrstni odbor s primarnim dogodkom, ki je bil sestavljen iz izida, o katerem so poročali bolniki (simptomi Covid-19) in rezultata testa PCR? Pomembno je tudi razumeti, kdo je bil v teh odborih. Čeprav je Moderna imenovala svojo štiričlansko ocenjevalno komisijo - vse univerzitetno povezane zdravnike -, Pfizerjev protokol navaja, da so tam delali trije uslužbenci Pfizerja. Da, člani osebja Pfizerja.
Učinkovitost cepljenja pri ljudeh, ki so že prejeli zdravilo Covid?
Posamezniki z znano predhodno okužbo s SARS-CoV-2 ali predhodno diagnozo Covid 19 so bili izključeni iz študij Moderna in Pfizer. Kljub temu je bilo 1125 (3,0%) oziroma 675 (2,2%) udeležencev v preskušanjih Moderna in Pfizer na začetku ocenjeno kot pozitivno.
Varnost in učinkovitost cepiva pri teh udeležencih ni bila deležna veliko pozornosti, toda ker so vedno večji deli prebivalstva mnogih držav "post-Covid", se ti podatki zdijo pomembni - in še toliko bolj, ker ameriški CDC priporoča ponudite cepivo "ne glede na preteklo simptomatsko ali asimptomatsko okužbo s SARS-CoV-2".
To je povezano z zaključki agencije glede cepiva Pfizer, ki ima ≥ 92% učinkovitost in "nima posebnih pomislekov glede varnosti" pri ljudeh s predhodno okužbo s SARS-CoV-2.
Po mojih izračunih je Pfizer na začetku preskušanja poročal o 8 primerih simptomatsko potrjenega Covid-19 pri ljudeh, pozitivnih na SARS-CoV-2 (1 v skupini s cepivi, 7 v skupini s placebom, glede na razlike med preglednicami 9 in 10) in Moderna, 1 primer (placebo skupina, tabela 12). Toda z zgolj 4 do 31 dokumentiranimi ponovnimi okužbami po vsem svetu, kako bi lahko bilo na začetku preskušanja v desetletnih študijah z nadaljnjim spremljanjem devet potrjenih primerov Covid-19 med okuženimi s SARS-CoV-2 mediana do dveh mesecev? Je ta predstavnik pomembne učinkovitosti cepiva, kot je zatrdil CDC? Ali pa bi lahko šlo za kaj drugega, na primer za preprečevanje simptomov Covid-19, morda s cepivom ali uporabo zdravil, ki zavirajo simptome, in nima nobene zveze s ponovno okužbo? "
Potrebujemo surove podatke.
Obravnavanje številnih odprtih vprašanj o teh študijah zahteva dostop do surovih podatkov. A zdi se, da do zdaj nobeno podjetje ni delilo podatkov s tretjimi osebami.
Pfizer pravi, da bo podatke dal na voljo "na zahtevo in podvržen pregledu". S tem se podatki izogibajo javni objavi, vendar vrata vsaj puščajo odprta. Kako odprto je nejasno, saj piše v protokolu študije, da bo Pfizer podatke začel uporabljati 24 mesecev po zaključku študije.
Izjava Moderne o izmenjavi podatkov navaja, da "bodo podatki na voljo na zahtevo po zaključku študije". To pomeni drugo polovico leta 2022, saj je nadaljnje ukrepanje predvideno za dve leti.
Nič drugače ni pri cepivu Oxford / AstraZeneca, ki je obljubljalo podatke o pacientih, "ko bo študija končana." Za rusko cepivo Sputnik V ClinicalTrials.gov pravi, da ni načrtovane izmenjave podatkov o udeležencih.
Vendar pa lahko Evropska agencija za zdravila in Health Canada izmenjujeta podatke o vseh cepivih, ki so bila odobrena veliko prej. EMA se je že zavezala, da bo podatke, ki jih je Pfizer predložil, na svoji spletni strani objavila "pravočasno", prav tako Health Canada.
Peter Doši, pridruženi urednik, The BMJ
Konflikti interesov: Posvetil sem se javni objavi protokolov za testiranje cepiv in podpisal odprta pisma, ki pozivajo k neodvisnosti in preglednosti v postopku odločanja, povezanem s cepivom covid-19.
Opombe.
Izračuni v tem članku so naslednji: 19% = 1 - (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 - (8 + 1594 - 409) / (162 + 1816 - 287) Imenitelje sem prezrl, saj so si podobni v skupinah.