Poziv k dejanju: obnovitev RIAT prej neobjavljene metodologije v študijah cepiva Gardasil

British Medical Journal
Peter Doshi, Tom Jefferson, Mark Jones, Kyungwan Hong, Larissa Shamseer, Haeyoung Lee, O'Mareen Spence, Florence Bourgeois
11 januar 2019

Pišemo, da pozivamo k ukrepanju, da predlagamo poročanje o številnih študijah v Merckovem programu kliničnega razvoja za štirikratno cepivo proti humanemu papiloma virusu (HPV) (Gardasil). Ti testi vključujejo:

• FUTURE II (NCT00092534), objavljeno kot študijska skupina
• PRIHODNOST II. Četverivalentno cepivo proti humanemu papiloma virusu za preprečevanje poškodb materničnega vratu visoke stopnje. N Engl J Med., 10. maj 2007; 356 (19): 1915–27.

Te zelo vplivne publikacije (za skupno več kot 1300 citatov po spletnih straneh založnikov) poročajo o rezultatih dveh Gardasilovih kliničnih preskušanj pred trženjem, v katerih je sodelovalo več kot 15.000 žensk, starih med 15 in 45 let. ^1-2 Te študije so pomagale pri odobritvi cepiva.

Vendar imajo te testne publikacije nepopolno sporočil pomembne metodološke podrobnosti in napačno opišite formulacijo, ki jo je prejela kontrolna roka, zaradi česar je treba popraviti zapis.

Pisno dokumentacijo za te preizkuse nameravamo obnoviti v skladu z načeli pobude RIAT (Obnova nevidnih in opuščenih poskusov), katerih ustanovitelji smo. ³

Naša motivacija za popravljanje zapisov

Obe testni publikaciji trdita, da gre za "placebo-kontrolirano" študijsko poročilo. ^1-2 Vendar udeleženci teh študij v kontrolni roki niso prejeli inertne snovi, kot je injekcija fiziološke raztopine. Namesto tega prejeli injekcijo, ki vsebuje amorfni aluminijev hidroksifosfat (AAHS), lastniški sistem adjuvantov, ki se uporablja v Gardasilu za povečanje imunskega odziva.

Uporaba primerjalnika, ki ni bil niti inertna snov niti učinkovito cepivo proti drugi bolezni, zahteva razlago. Klinični razlogi za to odločitev so nejasni, saj testne roke ne posnemajo resnične življenjske izbire pri odločanju, ali bodo prejeli cepivo proti HPV ali ne; to ni združljivo z uveljavljenimi etičnimi načeli glede uporabe placeba v študijah cepiva. ⁴ Vendar pa v vsaj dveh ključnih publikacijah priča PRIHODNOST II ¹ in PRIHODNOST III ², razlog za uporabo kontrole, ki vsebuje AAHS, ni bil določen. V vpisih za registracijo teh testov tudi ni logične podlage za izbiro tega nadzora.

Ker AAHS ni inerten, izbira nadzora, ki vsebuje AAHS zapleta razlago rezultatov učinkovitosti in varnosti v testih. Čeprav ni nobenega dokaza ali razloga, ki bi menil, da bi lahko adjuvans AAHS sam povzročil učinkovitost brez sodelovanja virusa HPV (VLP), ki je prisoten v odobrenem cepivu, se zdi, da ima AAHS profil tveganja. ⁵ Na primer, v študiji faze 2, ki je testirala več odmerkov potencialnih Gardasil formulacij (V501-007), je proizvajalec vključil dve nastavitveni odmerek, ki vsebujeta aktivni AAHS, "za primerljive varnostne primerjave." ⁶ Zaskrbljenost glede varnostnega profila AAHS, nadzora in vpliva na interpretacijo rezultatov poudarjata tudi dejstvo, da je FDA usmerila Merck v 6-mesečno varnostno študijo, v kateri so primerjali 3 odmerke Gardasila s placebom, ki ne vsebuje aluminija , glede na predstavitev podjetja japonskim regulatorjem. ⁷ V času odobritve Gardasila v ZDA leta 2006 je bila preizkus V501-018 edina študija, ki je primerjala Gardasil z nealuminijevim placebom, ⁸ in zdravnik FDA je nadzor, uporabljen v tem preskušanju, označil za "resnično placebo", ⁹ v nasprotju s kontrolo, ki se uporablja pri drugih preskusih.

Vendar študiji FUTURE II in FUTURE III ne razpravljata o tem, kako bi kontrola, ki vsebuje AAHS, lahko vplivala na interpretacijo rezultatov.

Verjamemo, da je opustitev kakršne koli motivacije za izbiro kontrol, ki vsebuje AAHS v člankih v reviji, nepopolna oblika poročanja (o pomembnih metodoloških podrobnostih) in da je treba o motivaciji poročati. Prav tako menimo, da uporaba izraza "placebo" za opis aktivnega primerjalnika, kot je AAHS, napačno opisuje formulacijo, ki jo je prejela kontrolna roka, in pomeni pomembno napako, ki zahteva popravek. Če so udeleženci študije povedali, da lahko dobijo "placebo" (splošno omenjeno kot sklicevanje na "neaktivno" snov) ^10-11 ali "inerten" ⁴) ne da bi bili obveščeni o vseh ne-inertnih vsebinah vbrizgavanja v kontrolno roko, to sproža tudi etična vprašanja glede postopkovnega ravnanja.

Obseg naše obnove

Potem ko smo dokumentirali, da te pomanjkljivosti pri poročanju niso bile omejene na eno samo študijo, temveč so bile uporabljene na vsaj dveh študijah faze 3 v razvojnem programu preskušanja Gardasil, smo se odločili, da sistematično popravimo zapis za vsa preskušanja Gardasil in Gardasil 9 s samostojni aluminij, ki vsebuje krmilne ročice. Zato bomo morda odkrili nadaljnje dokaze, ki jih je treba obnoviti iz istega razloga, in to bomo vključili v del svojega dela.

Naši viri

Naša populacija potencialno primernih študij za obnovitev je opredeljena kot vsa klinična preskušanja, za katera smo pridobili poročila o kliničnih preskušanjih (CSR). Trenutno je ta populacija omejena na podatke, ki jih je prejela od Evropske agencije za zdravila (EMA) kot odgovor na zahtevo enega od članov skupine (TJ) za vse CSR za Gardasil in Gardasil 9, ki je bila poslana maja 2014. CSR-ji so bili predhodno opisani v študiji ¹² in v članku o analizi ¹³. Vse študije, za katere so bile do 9. novembra 1 pridobljene študije CSR za cepiva Gardasil in Gardasil 2018, so lahko upravičene za vključitev v to obnovo.

Po odločitvi leta 2018 na kanadskem zveznem sodišču pričakujemo, da bomo imeli dostop do vseh poročil o odgovornosti za Gardasil in Gardasil 9 in bomo lahko te podatke uporabili iz Health Canada namesto - ali poleg - tistega, kar smo prejeli od EMA, odvisno od kakšni podatki so prejeti.

Naše udeležbe vključujejo protokol testiranja, glavno telo družbene odgovornosti in obrazec informiranega soglasja, ki se uporablja pri zaposlovanju udeležencev. Imamo tudi dopisovanje z regulatorji in proizvajalci, kjer se je o tej temi razpravljalo.

Vprašanja, na katera želi biti restavrirana

1. Ali je bila dokumentirana logika uporabe formulacije krmilne ročice, ki je vsebovala dodatek, ki vsebuje aluminij, znan kot AAHS? Če je bilo tako, kaj je bilo?
2. Kaj je vsebovala formulacija kontrolne roke?
3. Kako je bila s testnimi publikacijami, vpisi v registru, CSR in obrazci za informirano privolitev opisana formulacija kontrolne roke?
4. Kakšne so posledice te izbire za udeležence in kako bi lahko vplivala na interpretacijo rezultatov študije?

Reference

1. PRIHODNOST II Študijska skupina. Četverivalentno cepivo proti humanemu papiloma virusu za preprečevanje visokih lezij materničnega vratu. N Engl J Med. 2007 10. maj; 356 (19): 1915–27.
2. Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Tresukosol D, Monsonego J, Ault K, et al. Varnost, imunogenost in učinkovitost štiridvalentnega humanega papiloma virusa (tipi 6, 11, 16, 18) rekombinantno cepivo pri ženskah, starih 24–45 let: randomizirano, dvojno slepo preskušanje. Lancet. 2009 6. junij; 373 (9679): 1949–57.
3. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T. Obnova nevidnih in opuščenih preizkušenj: poziv ljudem, naj objavijo ugotovitve. BMJ. 2013. 13. junij; 346: f2865.
4. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC et al. Uporaba placeba v preskušanjih cepiva: priporočila strokovne skupine WHO. Cepivo. 2014. 20. avg; 32 (37): 4708–12.
5. Petrovsky N. Primerjalna varnost cepilnih dodatkov: povzetek trenutnih dokazov in prihodnjih potreb. Droga Saf. 2015 Nov; 38 (11): 1059–74.
6. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR in sod. Profilaktični četverivalentni humani papiloma virus (tipi 6, 11, 16 in 18) Cepljenje delcev proti virusu L1 pri mladih ženskah: randomizirano dvojno slepo, s placebom nadzorovano multicentrično preskušanje faze II. Lancet Oncol. 2005 maj; 6 (5): 271–8.
7. MSD. 2.5 臨床 に 関 す る 概括 評 価 [2.5 Klinični povzetek] [Internet]. [citirano 2018, 29. novembra]. Na voljo pri: http://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100122/170050000_22300AMX00600000_G...
8. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J in sod. Varnost in obstojna imunogenost štirivalentnega človeškega papiloma virusa tipa 6, 11, 16, 18 proti virusu, ki je podoben virusu L1, pri predadolescencih in mladostnikih: naključno kontrolirano preskušanje. Pediatr Infect Dis J. 2007 mar; 26 (3): 201–9.
9. Miller N. Klinični pregled vloge za dovoljenje za biologics za humani papiloma virus 6, 11, 16, 18 L1 cepivo proti delcem (S. cerevisiae) (STN 125126 GARDASIL), proizvajalca Merck, Inc [Internet]. 2006 [citirano 2018, 29. november]. Na voljo pri: http://wayback.archive-it.org/7993/20170723091811/https://www.fda.gov/do...
10. Merck. Pogosta vprašanja [Internet]. [citirano 2017, 24. avgusta]. Na voljo pri: http://www.merck.com/clinical-trials/frequently-asked-questions.html
11. Nacionalna medicinska knjižnica. Slovar skupnih pogojev spletnega mesta [Internet]. ClinicalTrials.gov. 2018 [citirano 2018, 29. november]. Na voljo pri: https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
12. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. Indeks kliničnih študijskih programov cepiva proti humani papiloma virusu (HPV) in študije, ki jih ne financira industrija: potrebna osnova za obravnavo pristranskosti poročanja pri sistematičnem pregledu. Syst Rev. 2018 18. januar; 7 (1): 8.
13. Jørgensen L, Doshi P, Gøtzsche P, Jefferson T. Izzivi neodvisne ocene potencialne škode cepiv proti HPV. BMJ. 2018, 24. septembra; 362: k3694.

Vir: www.bmj.com