Projekt InformaMedici: Ta članek je bil ustvarjen z namenom, da je orodje za državljane, ki so sposobni informirati in posodabljati zdravnika o najnovejših novicah in / ali publikacijah. Če naročila zdravnikov in znanstvenih društev ne bodo izpolnila te naloge, bodo ljudje poskrbeli zanjo.

Prenesite dokument PDF in obvestite zdravnika

Int J Environment Res javno zdravje. 2019 7. november; 16 (22).

Vpliv cepljenja nosečnic in resnih neželenih dogodkov pri potomcih

Alberto Donzelli - izvršni odbor fundacije „Alineare Sanità e Salute“, 20122 Milano, Italija

Minimalizem

Nosečnice vse pogosteje veljajo za prednostno skupino, ki jih je treba cepiti proti gripi, vendar se dokazi za to nanašajo predvsem na opazovalne študije, ki so podvržene "zdravi cepljeni pristranskosti". Metode, ki uporabljajo ocene nagnjenosti, se včasih uporabljajo, zmanjšajo, vendar ne morejo odpraviti preostalih zmede.
Metaanalize opazovalnih študij kažejo na relativna tveganja precej čez pragove, ki bi potrdili učinkovitost univerzalnega cepljenja za nosečnice brez potrebe po randomiziranih nadzorovanih preskušanjih (RCT). Kritični članki so pokazali, da je bil v štirih RCT, kjer so raziskovali učinke tega cepljenja, opazen trend večje umrljivosti potomcev. Pri večjem RCT je bil precejšen presežek
domnevne / resne okužbe novorojenčkov in tudi skupnih resnih neželenih učinkov.
Številne široko objavljene rezultate opazovanja (v zvezi z hormonsko nadomestno terapijo v menopavzi, dodatki z vitaminom D, omega-3 maščobnimi kislinami itd.) So RCT-ji zavrnili. Zato, kolikor vemo, mednarodni pritisk, da bi to cepljenje obravnavali kot "standard oskrbe", ni upravičen. Poleg tega obstaja tveganje, da se poznejši neodvisni RCT izključijo iz "etičnih razlogov", kot je "ne bodo prikrajšali nosečnice iz skupine
za nadzor nad cepljenjem proti gripi. " Namesto tega je treba pred promocijo nacionalnih kampanj za univerzalno cepljenje nosečnic izvesti nadaljnje velike, neodvisne in pomirjujoče RCT, ki bodo pogumne tudi za izziv sedanji paradigmi.
Do takrat je treba cepljenje proti gripi nosečnicam ponuditi šele, ko zagotovijo ustrezne informacije o negotovostih glede njegove varnosti, da se omogočijo resnično informirane odločitve in v vsakem primeru tudi spodbuja druga zaščitna vedenja.

Ključne besede: cepljenje proti gripi, nosečnice, zdrave cepljene pristranskosti, resnična preskušanja v primerjavi z naključnimi preskušanji, smrt potomcev, povečani resni neželeni učinki, informirano soglasje

Konflikt interesov: avtor izjavlja, da nima navzkrižja interesov.

financiranje: ta študija ni dobila nobenega zunanjega financiranja

1. Uvod

WHO meni, da so nosečnice prednostna skupina za cepljenje proti gripi1 in v svetovnem merilu je pritisk, da bi takšno cepljenje postalo univerzalno. Vendar pa je Cochrane pregled cepljenja proti gripi pri zdravih odraslih2 zmanjšal njegovo učinkovitost in poudaril, da "je bil NNV (število nosečnic, ki jih je treba cepiti, da se izognemo eni gripi) 55 za matere in 56 za novorojenčke ". Pregled se je nadaljeval:

"Zaščitni učinek cepljenja mater in novorojenčkov je bil zelo skromen ... skromnejši od tistega pri drugih populacijah, obravnavanih v tem pregledu ... nismo prepričani o zaščiti, ki jo nosečnicam nudijo proti ILI (gripi oz. kot bolezen) in proti gripi iz inaktiviranega cepiva proti gripi, ali vsaj ta zaščita je bila zelo omejena. "

Prvi pogoj za univerzalno cepljenje mora biti nesporna učinkovitost postopka. Izjava WHO, da naj bi bile nosečnice "prednostna skupina za cepljenje proti gripi" (izjava je bila objavljena leta 20121, pred objavo treh največjih RCT-jev na to temo), še vedno prihaja v luči Cochrane, ki temelji na dokazih. iz verodostojnega vira, ni ustrezno podprt z dokazi.

Praktična učinkovitost cepiva se razlikuje glede na korespondenco s krožijo sevi. Vendar se NNV med nosečnicami v pregledu Cochrane ne razlikuje veliko od izračunanega števila zdravih odraslih, ki povzema vse razpoložljive dokaze, vključno s 52 kliničnimi študijami na več kot 80.000 ljudeh, opravljenih v posameznih sezonah gripe, v Ameriki in na Evropa, več kot 40 let. Vendar pa je tudi nemogoče napovedati učinkovitost cepiva v posameznem letu, tako da bo imelo univerzalno cepljenje nosečnic vedno isti univerzalni imenovalec, ne glede na korespondenco z določenim sevom, ki ga je mogoče preveriti šele kasneje.

Drugi pogoj za univerzalno cepljenje mora biti njegova dokazana varnost. Dokazi o učinkovitosti in varnosti cepljenja proti gripi pri nosečnicah še vedno temeljijo na opazovalnih študijah.

2. Cilji, materiali in metode

Cilj tega perspektivnega članka je predstaviti drugačno stališče do cepljenja proti gripi nosečnicam. Predstavljeni so izvirni podatki in osebna mnenja ter analiza novih dokazov o opazovanju, oblikovanje možnih alternativnih razlag za nekatere ugodne izide, ugotovljene pri potomcih nosečih žensk, cepljenih, in količinsko določanje omejenih koristi njihovih potomcev, o katerih so poročali v nedavnih metaanalizah opazovalnih študij ( z dodatkom največ dveh RCT). Članek dodaja nekaj novih dokazov, ki so bili na voljo do danes, kar povzroča nove dvome o varnosti cepljenja proti gripi v nosečnosti. Glavni analizirani članki so povzeti v tabeli 1.

Nazadnje ta perspektiva predlaga nekatere skladne posledice na področju zdravstvene politike.

3. Rezultati in njihova razprava

3.1. Opazovalne študije in pristranskosti zdravih cepiv

Zasnova opazovalne študije je med drugim podvržena tako imenovanemu "zdravemu privrženju": posamezniki, ki se držijo preventivnih terapij, hkrati pogosteje sledijo bolj zdravemu življenjskemu slogu kot pacienti, ki se jih ne držijo. do takšnih preventivnih strategij^3,4. Zdrav življenjski slog vključuje prehrano, telovadbo, manjše uživanje alkohola, manj tvegano vedenje in iskanje boljše zdravstvene oskrbe. Te značilnosti - v upravnih bazah podatkov je težko obnoviti - so povezane z rezultati obolevnosti in umrljivosti v opazovalnih študijah.

Podobno je na področju cepljenja "zdravo cepljeno pristranskost", kar vodi do precenjevanja učinkovitosti in varnosti cepiva^5,6. Cepljenje proti gripi pri starejših je že jasen primer tovrstne pristranskosti7. Sistematične študije te pristranskosti in njenega nasprotja, "zmedeno pristranskost kazanja"⁸ pokazali so, da lahko statistične prilagoditve pokazatelji dovolj dobro popravijo pristranskost, medtem ko zdrave cepljene pristranosti ne morejo ustrezno nadomestiti.

Ta pristranskost je lahko pomembna pri nosečnicah: ženske z večjo samodisciplino in bolj izobražene imajo na splošno bolj zdravo vedenje in se bolj držijo priporočil zdravnikov, porodničarjev in zdravstvenih organov⁹kar močno poveča verjetnost, da bodo cepljeni⁹; za razliko od bolj prikrajšanih žensk s socialno-ekonomskega in kulturnega vidika^10,11. Leta 2016 so bile izpostavljene druge vrste pristranskosti v opazovalnih študijah¹²in njihovo popravljanje je odstranilo statistični pomen iz nadaljnjih domnevnih koristi.
Prejšnje publikacije so ponazorile to pristranskost in kažejo strukturne razlike med skupinami nosečnic, ki se držijo cepljenja proti gripi ali ne.^5,6. Študija CDC¹³ pokazali, da so necepljene ženske do neke mere manj prizadele "bolezni z visokim tveganjem", kar je povzročilo nekoliko manjšo možnost cepljenja: 46,3% v primerjavi s 54% (absolutna razlika v točkah 7,7 , XNUMX%); vendar je to značilnost popolnoma prevzelo dejstvo, da so imeli necepljeni resne slabosti v smislu izobrazbe in socialno-ekonomske ravni¹³.

To ni osamljen primer. Evropske študije so potrdile pomembne strukturne razlike med skupinami cepljenih in necepljenih nosečnic. Možnostna francoska kohortna študija¹⁴ ugotovili, da imajo kohorte necepljenih mater več pomanjkljivosti. Določitve, povezane z necepljenjem v multivariatni logistični regresiji, so vključevale geografsko poreklo: podsaharski afriški izvor je imel AOR (prilagojeno razmerje kvot) 5,4 (95% CI 2,3, 12,7–XNUMX), severnoafriškega izvora aOR od
2,5 (1,3–4–7) in azijskega porekla z vrednostjo 2,1 (1,7–2,6) v primerjavi z ženskami francoskega in evropskega porekla. Poleg tega so bile kategorije kmetov, obrtnikov in trgovcev v primerjavi z upravljavci in tistimi, ki so opravljali intelektualne poklice, 2,3 AOR (2,0-2,6), vmesni poklici 1,3 aOR (1,0 , 1,6-2,5), delavke in ročne delavke v povprečju 1,4 (4,4-XNUMX).

Verjetnost, da ne bi prejela cepiva proti pandemični gripi, je bila manjša pri ženskah, ki so pred ali v zgodnji nosečnosti opustile kajenje, z aOR 0,6 (0,4-0,8) v primerjavi z nekadilkami, medtem ko so imeli trenutni kadilci aOR 1,2 (0,8-1,8).
Po vsej verjetnosti so najhujše socialno-ekonomske in vedenjske razmere necepljenih žensk tiste, ki razložijo najslabše rezultate pri svojih otrocih, ne da bi se morali podvomiti o zamujenem cepljenju. Z vsaj eno povezano sobolevnostjo je delovalo v nasprotni smeri, vendar v manjši meri in brez doseganja statističnega pomena: aOR 1,2 (0,9-1,5)¹⁴.

Celo pomembna porodniška anamneza je povečala nagnjenost nosečnic k cepljenju proti gripi, vendar razlika ni dosegla statističnega pomena. Nekaterih zgoraj omenjenih lastnosti se ne meri v farmakoloških bazah podatkov ali jih je težko pridobiti celo z uporabo uteži z oceno nagnjenosti, ker je nemogoče vključiti neizmerjene ali neznane zmedene dejavnike v oceno nagnjenosti¹⁵. Navezanost na cepljenje je lahko povezana tudi z večjim zaupanjem v predlagani poseg, kar posledično lahko vodi do boljših rezultatov⁶do neke mere.
Poleg tega sta ocena nagnjenosti in njihova zanesljivost strogo odvisna od tega, kako sta zgrajena, zato morajo avtorji neodvisnim revizorjem vedno posredovati podrobnosti o uporabljenih metodah, da se postopek lahko ponovi, vsekakor pa tudi možnost, da na rezultate vplivajo preostali zmedeni dejavniki.

Sistematičen pregled varnostnih rezultatov, povezanih s cepljenjem proti gripi v nosečnosti¹⁶ ni vključevala randomiziranih kontroliranih preskušanj (RCT), čeprav je bila ena od njih omenjena. Kasneje so bili opravljeni še drugi sistematični pregledi in poročali smo o rezultatih dveh zadnjih.

Sistematičen pregled varnosti inaktiviranega cepiva proti gripi v nosečnosti glede na rezultate ob rojstvu¹⁷ vključevalo je 39 opazovalnih študij (25 retrospektivnih in 9 prospektivnih kohortnih študij, tri študije o nadzoru primerov in 2 prerezujoči študiji) in eno RCT¹⁸. AOR-ji so bili za: prezgodnji porod (PTB) 0,87 (0,78-0,96), nizka porodna teža (LBW) 0,82 (0,76-0,89), nepravilnosti
prirojena 1,03 (0,99-1,07), majhna glede na gestacijsko starost (EMS) 0,99 (0,94-1,04), mrtvorojena 0,84 (0,65-1,08).

Zadnji sistematični pregled¹⁹ izvedli Bayesovo metaanalizo, pri čemer smo pregledali čim več člankov razumne kakovosti. Ugotovil ni bistvenega zmanjšanja za katerega koli od naslednjih škodljivih izidov: PTB (ALI 0,945, 95% intervali verodostojnosti (CrI) 0,736-1,345, P = 73,3%), LBW (ALI 0,928, 95% CrI 0,432- 2,112, P = 76,6%), EMS (OR 0,971, CrI 95% 0,249-4,217, P = 63,3%), prirojene nepravilnosti (ALI 1,026, CrI 95% 0,687-1,600, P = 38,0%) , smrt ploda (ALI 0,942, 95% CrI, 0,560-1,954, P = 61,6%).
Zaključek je: "Rezultati kažejo na nično povezanost med cepljenjem materine gripe in negativnimi izidi rojstva."

Po prilagoditvah sezone v času cepljenja in ravni dohodka države so splošne ocene, ki vsebujejo samo kohortne študije, pokazale znatno zmanjšanje, omejeno le na smrt ploda; vendar je to implicitno priznanje, da je bila smrtnost ploda v obeh obravnavanih RCT težja^18,20, kot je bilo v resnici.

Revija Lancet je pred kratkim poročala o zanimivi razpravi, zakaj raziskave v resničnem svetu ne morejo nadomestiti RCT-jev, da bi ugotovili učinkovitost.²¹. RCT morda ni potreben za ugotavljanje vzročne zveze v redkih situacijah, kjer "zmeden dejavnik verjetno ne bo upošteval združenja z ekstremnimi relativnimi tveganji, kot so tista, manjša od 0,25 ali več kot 4"²¹. Namesto tega so "povezave z relativnimi tveganji v razponu od 0,5 do 2 tiste, ki se najpogosteje poročajo pri analizi resničnih podatkov, in tiste, ki so najbolj dovzetne za nepriznane zmedene dejavnike" 21. V teh situacijah so RCT-ji "nenadomestljivi". Zaključek je "Če ni naključkov, analize večine opazovalnih podatkov iz" resničnega sveta ", ne glede na to, kako sofisticirani so, lahko ustvarijo le predpostavke."²¹. Pismo treh
Ocenjevalci Cochrane so poročali o še strožjih merilih: "Druge študije so predlagale različne pragove z RR 10 ali višjimi ali 5 ali višjimi (ali RR manjšimi od 0,2), da bi se izognili RCT" 22. Vsak od teh pragov bi zagotovo vložil druge zahteve za RCT glede na rezultate sistematičnih pregledov opazovalnih študij, kot sta omenjena dva17, 19, ko sta bila dva RCT izključena iz zadnje.

Nedavno objavljena retrospektivna kohortna študija23 ni pokazala nobene povezave med ženskami iz leta 2009, ki so med nosečnostjo prejele pandemično cepivo H1N1, in večino kazalcev zdravstvenega stanja pri otrocih pri petih letih. Študija je navajala tudi štiri RCT, ki so jih komentirali pozneje, vendar se je izogibala omembi nekaterih člankov^5,6,24 ki so podvomili v prepričljive sklepe avtorjev prej omenjenih RCT, ki niso podprti z lastnimi podatki. Ta opustitev je bila storjena kljub enemu glavnih avtorjev²³ pred kratkim objavil komentar²⁵ na te kritike prejel takojšen odgovor²⁴. Uvodnik iz retrospektivne študije²³ zaključuje: "Cepljenje nosečnic rešuje življenja"²⁶, vendar RCT-ji pripovedujejo drugačno zgodbo (tabela 1).

Tabela 1 - Glavni članki, pregledani in obravnavani s tega vidika

3.2. RCT: nekaj novih testov
Metaanaliza opazovalnih študij (npr. 17) kaže na relativna tveganja precej čez pragove, ki bi lahko podprli učinkovitost tega cepljenja tudi brez potrebe po RCT^21,22.

Vendar so trenutno na voljo štirje RCT. Po prvem majhnem RCT v Bangladešu27 je fundacija Bill & Melinda Gates subvencionirala tri velike RCT³⁰ zaslepljen, deloma za premagovanje težav veljavnosti opazovalnih testov. Eden od njih, Matflu¹⁸, je bila izvedena v državi s srednje visokim dohodkom. Ocenjevalci Cochrane veljajo za "nizko tveganje pristranskosti"², pri številnih osebah, ki jih je treba cepiti (NNV) od 55, da se prepreči gripa pri materah. Druga dva RCT sta bila v državah z nizkim dohodkom^20,28, kjer so bile pričakovane koristi večje.

Zraven Matflu s placebom nadzorovan RCT¹⁸, vključenih v pregled Cochrane2, je mogoče upoštevati tudi nepalski RCT²⁰ nadzorovan s placebom, kjer je NNV (nedoločen) okrog 20; in druga dva RCT-ja z aktivnim nadzorom: mali RCT v Bangladešu²⁷, z NNV 17 (kontrolna skupina s 23-valentnim pnevmokoknim cepivom) in veliko večjim RCT v Maliju²⁸, z NNV 99 (kontrolna skupina s četverivalentnim proti meningokoknim cepivom).

Celotna NNV ni daleč od Cochrane ocen, blizu NNV za zdrave odrasle². Pri placebo nadzorovanih RCT so najboljši testi pokazali "zelo skromno" učinkovitost cepljenja na populacijski ravni² in presežek lokalnih neželenih učinkov za mater^5,24. Poleg tega je bila umrljivost potomcev večja pri ženskah, cepljenih proti gripi kot v kontrolnih skupinah. Skupni resni neželeni učinki so bili številčnejši, kot je bilo razvidno iz infografike²⁴. V večjih RCT je bil presežek SAE pri novorojenčkih statistično pomemben, po mojih osebnih izračunih: število cepljenih živorojenih po cepivi je bilo 2064 za cepljene ženske, 2041 v skupini z aktivnim nadzorom; skupno SAE je bilo 225 (10,90%) in 175 (8,57%)₂₈ Tabela S7. Zato je bila RR 1,27; 95% CI 1,05-1,53; NNH 42,98 (število preiskovancev, ki jih je treba zdraviti, da dobijo škodo). Analiza občutljivosti lahko izključi večje prirojene nepravilnosti, 6 (skupina gripe) in 4 (kontrolna skupina), ki niso povezane s cepljenjem, prejetim v 28. tednu nosečnosti iz števila SAE. Analiza spet kaže pomemben presežek SAE v skupini z gripo: 1.27 RR; 95% CI 1,05-1,53; NNH 44,80.

Izvleček poročila: "Domnevne novorojenčne okužbe so pogostejše med dojenčki v skupini z inaktiviranim trivalentnim cepivom proti gripi kot v skupini s četverivalentnim cepivom proti meningokokom (n = 60 v primerjavi z n = 37; p = 0.02)" 28, brez vendar jasno določite, da:

• te domnevne neonatalne okužbe so SAE, ne generične okužbe
• Skupni SAE (ki so vključevali smrt novorojenčkov: 52 v primerjavi s 37 v kontrolni skupini) so bili tudi bistveno večji pri potomcih mater, cepljenih proti gripi.
• skupni SAE (ne le posamezne kategorije SAE) pomeni standardni "trd" rezultat.

Mednarodna razprava o možnih škodljivih posledicah tega cepljenja pri nosečnicah pri plodu je privedla do ponovne analize RCT Matflu²⁹. Avtorji so zaključili: "Nismo našli koristnega učinka inaktiviranega trivalentnega cepljenja proti gripi v nosečnosti proti škodljivim izidom ploda." V resnici pa je bila učinkovitost cepiva za vsak kazalnik slabša: smrt ploda (učinkovitost -21,2% [-150,8, 41,4]), LBW (-11,1% [-42,3 , 12,5]), EMS (-9,9% [-35,6, 11,0]), PTB (-21,3% [-60,5, 8,3]). V analizi, omejeni na dojenčke matere, ki so bili izpostavljeni sezoni gripe, je bil trend enako neugoden²⁹.

Mehanizem hipotetične poškodbe ni jasen. Možno je, da obstaja vnetni stres, povezan s tem cepljenjem^31-33. Vnetni stres gripe je zagotovo večji, vendar je treba upoštevati razmerje med 1 gripo in 55 cepljenjem. Zanimiva študija34 je zajela 1.791.520 švedskih dojenčkov, rojenih v daljšem časovnem obdobju, in ugotovila, da je bila plodna izpostavljenost materini okužbi povezana s povečanim dolgoročnim tveganjem za nevro-psihiatrično bolezen, tudi pri blažjih okužbah sečil matere (UTI). V razpravi avtorji navajajo: "našli smo prepričljive dokaze, da je izpostavljenost plodu okužbi (ali vnetju), ko je bila mati hospitalizirana, povečala tveganje za otroka ... v otroštvu ali odrasli dobi ... torej ne glede na to, ali je bila izpostavljenost resni okužbi matere ... ali pa je bila okužena med nosečnostjo ... rezultati so bili močni tudi po prilagoditvi neznanemu zmedenemu faktorju zmerne stopnje "³⁴. Ker ni dovolj trdnih dokazov o dolgoročni koristi in varnosti, bi moralo previdnostno načelo predlagati, da se med ranljivim stanjem nosečnosti izognemo kakršnemu koli namernemu vnetnemu dražljaju, četudi avtorji³⁴ - ostanejo v sedanji paradigmi - zaključili so s predlogom primarne preventive na podlagi cepljenj ali protivnetnih terapij.

Zato se zdi očitno potreba po nadaljnjih širokih, pragmatičnih RCT, ki jih izvajajo neodvisne institucije in raziskovalci, z dolgo časovno razširitvijo³⁵. Prejšnji članek je predlagal način za pošteno premagovanje "etičnih težav" z zaposlovanjem samo žensk, ki so se ob trenutnem znanju ohranile, tudi ko so prejele uravnotežene informacije o prednostih in slabostih cepljenja med nosečnostjo.³⁵.

3.3. Splošne pripombe
Glede na to, da so opazovalne študije na nosečnicah (navadno precej mladih in zdravih) podvržene pristranskosti zdravih cepljenih, da bi spodbudili farmakološko preventivno posredovanje, zlasti v ranljivem obdobju nosečnosti, se organi javnega zdravja ne bi smeli zanašati samo ali predvsem na opazovalne teste^5,6,24. To še bolj velja, če (nezadostni) varnostni dokazi obstoječih RCT kažejo trend v obratni in zaskrbljujoči smeri.

S trenutnim znanjem ni podprta mednarodna spodbuda in razglašena nujnost, da se cepljenje proti gripi nosečnicam šteje kot standard oskrbe, in preprečuje nove neodvisne RCT, ki bi lahko razjasnili težavo s temo "premisleki" etike, da ne zanikamo koristi cepljenja skupini, ki je dobivala placebo ". Ta razširjena naravnanost se nanaša na tisto, kar opisujejo epistemologi, kot je Kuhn³⁶, ko se pojavijo anomalije, ki bi lahko postavile pod vprašaj prevladujočo paradigmo. V tem trenutku lahko večina znanstvene skupnosti reagira z nestrpnostjo³⁶, pri čemer so se celo odločili zanemariti dejstva, ki bi lahko odprla krizo paradigme in s tem izključila možnost doseganja naprednejših sintez. Namesto tega se strinjam s Popperjevim sklepom³⁷ da je znanstvena naravnanost kritična naravnanost, ki ne išče (samo) potrditev, temveč išče ključne nadzore, ki bi lahko prišli do ponarejanja trenutne teorije, ko lahko anomalije postavijo pod vprašaj.

Morali bi biti zelo previdni pri rezultatih opazovanja, ki jih ne potrjujejo dopisni RCT. Primer je hormonsko nadomestno zdravljenje (HRT) za preprečevanje kroničnih stanj pri ženskah v menopavzi. Ocenjeni izračuni skupne škode v primerjavi s koristjo na 10.000 žensk na leto, povezani s HRT, so: estrogen + progestagen 971 škoda v primerjavi s 65 koristi; samo estrogen 1329 škoda v primerjavi z 82 koristi^38,39. Drugi primeri so dodatki vitamina D "za zdravje"⁴⁰ali dodatki omega-3 maščobnih kislin za bolezni srca in ožilja⁴¹.

4. Sklepi

Danes dostopni RCT-ji sprožajo varnostne signale o možnih dogodkih, ki ogrožajo življenje potomcev mater, cepljenih proti gripi med nosečnostjo. Pred spodbujanjem univerzalne paginvakcinacije v nosečnosti so potrebne nadaljnje obsežne, neodvisne in pomirjujoče RCT, pri čemer se izogibamo oviranju v imenu "etičnih razlogov" brez ustrezne podlage. Varnostne spremenljivke, ki jih je treba oceniti, so vsi neželeni dogodki, ki jih je treba odkriti, s posebno pozornostjo za SAE, v daljšem časovnem obdobju in z večletnim spremljanjem po prekinitvi dvojnega slepega, da bi odkrili tudi subtilne nastajajoče razlike v katero koli smer dolgoročno.

Medtem bi lahko cepljenje nudili nosečnicam, vendar jih bodo uravnoteženo obveščale o obstoječih negotovostih (in tudi o dejstvu, da večine sindroma gripe ne povzroča virus gripe in jih s cepljenjem ni mogoče preprečiti), resnično informirana izbira in privolitev. Trditvi, da bi potomci necepljenih mater lahko utrpeli resne posledice, se je treba izogibati ali uravnotežiti, saj trenutni RCT kažejo, da je mogoče celo nasprotno. Poleg tega je treba spodbujati tudi druga predhodno podrobna zaščitna vedenja⁵.

Bibliografija

• 1. Svetovna zdravstvena organizacija. Cepiva proti gripi. Položaj papirja WHO. Geneve: Wkly Epidemiol. Rec. 2012, 87, 461–476. PMID: 23210147
• 2. Demicheli, V .; Jefferson, T .; Ferroni, E .; Kovice, A .; Di Pietrantonj, C. Cepiva za preprečevanje gripe pri zdravih odraslih. Cochrane Database Syst. Rev. 2018, CD001269. [PMID: 29388196]
• 3. Simpson, SH; Eurich, DT; Majumdar, SR; Padwal, RS; Tsuyuki, RT; Varney, J. Metaanaliza povezanosti med spoštovanjem zdravljenja z zdravili in smrtnostjo. BMJ 2006, 333, 15. [PMID: 16790458]
• 4. Dormuth, CR; Patrick, AR; Shrank, WH; Wright, JM; Glynn, RJ; Sutherland, J .; Brookhart, MA Pridružitev statinov in nevarnost nesreč: Pozorna zgodba. Naklada 2009, 119, 2051–2057. [PMID: 19349320]
• 5. Donzelli, A. Cepiva proti gripi za vse nosečnice? Potrebni so boljši dokazi. Int. J. Environment. Res. Javno zdravje 2018, 15, 2034; DOI: 10.3390 / ijerph15092034. [PMID: 30231471]
• 6. Donzelli, A. Cepljenje proti gripi za vse nosečnice? Zaenkrat manj pristranski dokazi temu ne dajejo koristi. Človeška cepiva in druga. 2019, doi: 10.1080 / 21645515.2019.1568161. [PMID: 30632885]
• 7. Jackson, LA; Jackson, ML; Nelson, JC; Neuzil, KM; Weiss, NS Dokazi o pristranskosti ocen učinkovitosti cepiva proti gripi pri starejših. Int. J. Epidemiol. 2006; 35: 337-44. [PMID: 16368725]
• 8. Remschmidt, C .; Wichmann, O .; Težji, T. Pogostost in vpliv zmede zaradi indikacije in zdrave pristranosti cepiva v opazovalnih študijah za oceno učinkovitosti cepiva proti gripi: A. sistematični pregled. BMC Infect. Dis. 2015, 15, 429. [PMID: 26474974]
• 9. strokovna delovna skupina odbora za porodniško prakso in imunizacijo; Svetovalni odbor za imunizacijo za nadzor in preprečevanje bolezni, ZDA; Ameriški kolegij porodničarjev in ginekologov. Mnenje odbora št. 608: Cepljenje proti gripi med nosečnostjo. Obstet. Gynecol. 2014, 124, 648–651. [PMID: 25162283]
• 10. Laenen, J .; Roelants, M .; Devlieger, R .; Vandermeulen, C. Pokrivanje cepiv proti gripi in oslovskemu kašlju pri nosečnicah. Cepiva 2015, 33, 2125–2131. [CrossRef] [PMID: 25796339]
• 11. Lindquist, A .; Kurinczuk, JJ; Redshaw, M .; Knight, M. Izkušnje, uporaba in rezultati materinske oskrbe v Angliji pri ženskah iz različnih socialno-ekonomskih skupin: ugotovitve iz Nacionalne ankete o materinstvu za leto 2010. BJOG 2015, 122, 1610–1617. [PMID: 25227878]
• 12. Vazquez-Benitez, G .; Kharbanda, EO; Naleway, AL; Lipkind, H .; Sukumaran, L .; McCarthy, NL; Omer, SB; Qian, L .; Xu, S .; Jackson, ML; et al. Nevarnost prezgodnjega ali majhnega gestacijskega rojstva po cepljenju proti gripi med nosečnostjo: kaveti pri izvajanju retrospektivnih opazovalnih študij. Am. J. Epidemiol. 2016; 184: 176-186. [PMID: 27449414]
• 13. Kahn, KE; Črna, CL; Ding, H .; Williams, WW; Lu, PJ; Fiebelkorn, AP; Havers, F .; D'Angelo, DV; Ball, S .; Fink, RV; et al. Zajetje cepiva proti gripi in Tdapu med nosečnicami - ZDA, april 2018. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2018, 67, 1055–1059. [PMID: 30260946]
• 14. Freund, R .; Le Ray, C; Charlier, C .; Avenell, C .; Truster, V .; Tréluyer, JM .; Skalli, D .; Ville, Y .; Goffinet, F .; Launay, O .; Inserm COFLUPREG študijska skupina. Determinanti necepljenja proti pandemiji 2009 gripa H1N1 pri nosečnicah: prospektivna kohortna študija. PLOS ONE 2011, 6, e20900. [PMID: 21695074]
• 15. Brookhart, MA; Wyss, R .; Layton, JB; Stürmer, T. Metode ocenjevanja nagnjenosti za zmedo nadzora v neeksperimentalnih raziskavah. Kvalitetni rezultati Circ Cardiovasc 2013, 6, 604–611. [PMID: 24021692]
• 16. McMillan, M .; Porritt, K .; Kralik, D .; Stroški, L .; Marshall, H. Cepljenje proti gripi med nosečnostjo: sistematičen pregled smrti ploda, spontani splav in varnostni rezultati prirojenih malformacij. Cepiva 2015, 33, 2108–2117. [PMID: 25758932]
• 17. Giles, ML; Krishnaswamy, S .; Macartney, K .; Cheng, A. Varnost inaktiviranih cepiv proti gripi v nosečnosti
  za rojstne izide: sistematičen pregled. Hum Vaccin Immugether 2018, 15, 687–699. [PMID: 30380986]
• 18. Madhi, SA; Cutland, CL; Kuwanda, L .; Weinberg, A .; Hugo, A .; Jones, S .; Adrian, PV; van Niekerk, N .; Treurnicht, F .; Ortiz, JR; et al. Cepljenje proti gripi nosečnicam in zaščita njihovih dojenčkov. N Engl J Med 2014, 371, 918–931. [PMID: 2549428]
• 19. Jeong, S .; Jang, EJ; Jo, IJ; Jang, S. Vplivi cepljenja materine gripe na škodljive izide pri rojstvu: Sistematičen pregled in Bayesova metaanaliza. PLOŠI EN 2019, 14, e0220910. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0220910. [PMID: 31412058]
• 20. Steinhoff, MC; Katz, J .; Englund, JA; Khatry, SK; Shrestha, L .; Kuypers, J .; Stewart, L .; Mullany, LC; Chu, HY; LeClerq, SC; et al. Celo leto vpliva na imunizacijo med nosečnostjo v Nepalu: faza 4, randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje. Lancet Infect Dis 2017, 17, 981–989. [PMID: 28522338]
• 21. Gerstein, HC; McMurray, J .; Holman, RR Študije resničnega sveta ne morejo nadomestiti RCT-jev pri ugotavljanju učinkovitosti. Lancet 2019, 393, 210–211. [PMID: 30663582]
• 22. Djulbegović, B .; Glasziou, P .; Chalmers, I. Pomen randomiziranih v primerjavi z ne randomiziranimi preskusi. Lancet 2019, 394, 234–235. [PMID: 31448731]
• 23. Walsh, LK; Donelle, J .; Dodds, L .; Hawken, S .; Wilson, K .; Benchimol, EI; Čakraborti, P .; Guttmann, A .; Kwong, JC; MacDonald, NE; et al. Rezultati zdravja majhnih otrok, rojenih materam, ki so med nosečnostjo prejele proti pandemičnemu cepljenju proti gripi H2009N1 leta 1: retrospektivna kohortna študija. BMJ 2019, 366, l41–151. [PMID: 31292120]
• 24. Donzelli, A. Pismo odgovori na: Padec, DB; Omer, SB; Edwards, KM Vpliv imunizacije med nosečnostjo: na uravnoteženo oceno dokazov o varnosti. Hum Vaccin Immumugether 2019, 1–3. doi.org/10.1080/21645515.2019.1599679. [PMID: 31009301]
• 25. Padec, DB; Omer, SB; Edwards, KM Vpliv imunizacije med nosečnostjo: na uravnoteženo oceno dokazov o varnosti. Hum Vaccin Immumugether 2019, 1–3. doi.org/10.1080/21645515.2019.1599679. [PMID: 31009301]
• 26. Håberg, SE; Wilcox, AJ Cepljenje proti gripi v nosečnosti. BMJ 2019, 366, l4454. [Identifikacijska številka embase (PUI) L628451203]
• 27. Zaman, K .; Roy, E .; Arifeen, SE; Rahman, M .; Raqib R .; Wilson, E .; Omer, SB; Shahid, NS; Breiman, RF; Steinhoff, MC Učinkovitost imunizacije materine gripe pri materah in dojenčkih. N Engl J Med 2008, 359, 1555–1564. [PMID: 18799552]
• 28. Adegbola, R .; Nesin, M .; Wairagkar, N. Imunogenost in učinkovitost imunizacije proti gripi med nosečnostjo: novejše in tekoče študije. Amer J Obstetr Gynecol 2012, 207, S28–32. [PMID: 22920055]
• 29. Tapia, dr. Med. Sijaj, SO; Tamboura, B .; Tégueté, I .; Pasetti, MF; Kodio, M .; Onwuchekwa, U .; Tennant, SM; Blackwelder, WC; Coulibaly, F .; et al. Maternalna imunizacija s trivalentnim inaktiviranim cepivom proti gripi za preprečevanje gripe pri dojenčkih v Maliju: potencialno, aktivno nadzorovano, slepo za opazovalce, randomizirano preskušanje faze 4. Lancet Infect Dis 2016, 16, 1026–1035. [PMID: 2726106]
• 30. Simões, EAF; Nunes, MC; Carosone-Link, P; Madimabe, R .; Ortiz, JR; Neuzil, KM; Klugman, KP; Cutland, CL; Madhi, SA Trivalentno cepljenje proti gripi je randomiziralo kontrolno preskušanje nosečnic in škodljive rezultate ploda. Cepiva 2019, 37, 5397–5403. [PMID: 31331777]
• 31. Christian, LM; Iams, JD; Porter, K .; Glaser, R. Vnetni odzivi na trivalentno cepivo proti virusu gripe med nosečnicami. Cepiva 2011, 29, 8982–8987. [PMID: 21945263]
• 32. Christian, LM; Porter, K .; Karlsson, E .; Schultz-Cherry, S .; Jay, D .; Iams, JD Serumski vnetni citokinski odzivi na cepivo proti virusu gripe pri ženskah med nosečnostjo v primerjavi z nosečnostjo. Am J Reprod Immunol 2013, 70, 45–53. [PMID: 23551710]
• 33. Christian, LM; Porter, K .; Karlsson, E .; Schultz-Cherry, S. Proinflamatorni citokinski odzivi ustrezajo subjektivnim stranskim učinkom po cepljenju proti virusu gripe. Cepiva 2015, 33, 3360–3366. [PMID: 26027906]
• 34. al-Haddad, BJS; Jacobsson, B .; Chabra, S .; Modzelewska, D .; Olson, EM; Bernier, R .; Enquobahrie, DA; Hagberg, H .; Östling, S .; Rajagopal, L .; et al. Dolgotrajno tveganje nevropsihiatrične bolezni po izpostavitvi okužbi v maternici. Psihiatrija JAMA 2019, 76, 594–602. [PMID: 30840048]
• 35. Donzelli, A .; Schivalocchi, A .; Giudicatti, G. Nespecifični učinki cepljenj v okolju z visokim dohodkom: kako rešiti težavo? Hum Vaccin Immugether 2018, 14, 2904–2910. [PMID: 30019990]
• 36. Kuhn, TS Struktura znanstvenih revolucij. Chicago University Press, Chicago, ZDA, 1962.
• 37. Popper, KR Iskanje ni konca. Intelektualna avtobiografija (1976). Armando Editore, Rim, Italija, 1997.
• 38. Projektna skupina za preventivne službe ZDA. Hormonska terapija za primarno preprečevanje kroničnih stanj pri ženskah v menopavzi. Izjava priporočila. JAMA 2017, 318, 2224–2233. [PMID: 29234814]
• 39. Gartlehner, G .; Patel, SV; Feltner, C .; Weber, RP; Dolga, R .; Mullican, K .; Boland, E .; Lux, L .; Viswanathan, M. Hormonska terapija za primarno preprečevanje kroničnih stanj pri ženskah v menopavzi. Poročilo o dokazih in sistematični pregled za ameriško delovno skupino za preventivne storitve. JAMA 2017, 318, 2234–2249. [PMID: 29234813]
• 40. Autier, P .; Boniol, M .; Pizot, C; Mullie, P. Status vitamina D in slabo zdravje: sistematični pregled. Lancet Diabetes Endocrinol 2014, 2, 76–89. [PMID: 24622671]
• 41. Aung, T .; Halsey, J .; Kromhout, D .; Gerstein, HC; Marchioli, R .; Tavazzi, L .; Geleijnse, JM; Rauch, B; Ness, A; Galan, P; et al. Sodelovanje Trialistov za zdravljenje omega-3. Povezave uporabe omega-3 maščobnih kislin s tveganji zaradi bolezni srca in ožilja: metaanaliza 10 preskušanj, v katerih je sodelovalo 77 917 posameznikov. JAMA Cardiol 2018, 3, 225–234. [PMID: 29387889]

• Vir: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6887964/