Kdy se zrodila vakcína proti pneumokokům?

První známé pneumokokové vakcíny ve Spojených státech pocházejí z roku 1909 ve formě tepelně ošetřených celobuněčných vakcín. Tyto rané vakcíny zůstaly dostupné až do poloviny XNUMX. let XNUMX. století a mnohé z těchto produktů obsahovaly další vakcíny zaměřené na prevenci onemocnění způsobených Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Neisseria catarrhalis a dalšími.⁽¹⁾
První studie vakcíny proti pneumokokům začaly v Jižní Africe v roce 1911 a zahrnovaly horníky, kterým byla podána celobuněčná vakcína složená ze známých pneumokokových kmenů v oběhu. Výsledky této první studie byly nesprávně zaznamenány a v důsledku toho byla v létě 1912 zahájena druhá zkouška s vakcínou podobného složení. Tato druhá vakcína údajně nabízela určitou ochranu před zápalem plic, ale tato ochrana trvala jen asi 2 měsíce. Navíc, i když se zdá, že očkování mírně snižuje míru pneumonie, nemělo žádný dopad na úmrtnost na zápal plic.

Třetí studie, zahrnující použití podobné pneumokokové vakcíny, snížila míru zápalu plic o 25–50 % a úmrtnost o 40–50 %.⁽²⁾ Sir Almroth Knight, hlavní výzkumník zapojený do prvních tří klinických studií, však nevěnoval pozornost kmenům pneumonie používaných ve vakcínách, což ztěžovalo stanovení celkové účinnosti očkování proti pneumokokům.⁽³⁾ Sir F. Spencer Lister, chráněnec sira Almrotha Knighta, rozšířil Knightovu dřívější práci vývojem systému pro identifikaci a typizaci různých kmenů pneumokoků. Lister zaznamenal přítomnost jedinečných kmenů pneumokoků, které se nenacházejí v Severní Americe a Evropě.
V roce 1914 Lister vyvinul první celobuněčnou pneumokokovou vakcínu obsahující tři specifické kmeny S. pneumoniae, nyní známé jako sérotypy 1, 2 a 5.⁽⁴⁾ Studie vakcíny Lister zahrnovaly aplikaci 3 dávek vakcíny s týdenním odstupem horníkům pracujícím ve 3 různých jihoafrických dolech. Ve všech třech dolech došlo k poklesu pneumokokové morbidity a mortality během šesti až dvanácti měsíců pozorování po očkování.⁽⁵⁾
V roce 1918 Lister rozšířil svou vakcínu přidáním dalších pěti kmenů pneumokoka a plánoval aplikovat tuto vakcínu všem jihoafrickým horníkům. V polovině 30. let se však jeho vakcína ukázala jako neúčinná. Na počátku 1. let 2. století zůstávala pneumonie způsobená kmeny 5, 7, 3 a XNUMX, čtyřmi kmeny, na které byla zaměřena jeho vakcína, nízká; míra pneumonie způsobená kmenem XNUMX, kmenem rovněž přítomným v jeho vakcíně, však byla zaznamenána jako třikrát vyšší u těch, kteří dostali vakcínu.⁽⁶⁾

Během první světové války byly na 2 amerických vojenských základnách zahájeny očkovací kampaně proti pneumokokům a vojáci byli očkováni pneumokokovou vakcínou obsahující kmeny 1, 2 a 3. Bylo zjištěno, že očkování snižuje výskyt pneumonie způsobených specifickými kmeny vakcíny , ale příjemci vakcíny byli studováni pouze po dobu 2-3 měsíců a dlouhodobá účinnost vakcíny nebyla nikdy stanovena.^(7-8)

Pneumokokové vakcíny byly také podávány v několika prostředích během pandemie chřipky v roce 1918, včetně vojenských základen, se smíšenou účinností. Vakcíny podávané v tomto období zahrnovaly i kmeny jiných bakterií, jako je B. influenza, Staphylococcus aureus nebo hemolytické streptokoky.⁽⁹⁾

Pneumokokové kapsulární polysacharidy byly objeveny v letech 1916-1917, ale výzkumníkům trvalo až do roku 1927, než pochopili, že polysacharidy mohou vyvolat imunitní odpověď. První pneumokoková polysacharidová vakcína obsahovala kmen 1 a kmen 2. Vakcína byla podána přibližně 120.000 30 mužů z Civilian Conservation Corp (CCC) ve XNUMX. letech XNUMX. století jako součást několika klinických studií. Účinnost vakcíny byla studována pouze několik měsíců a nikdy nebyly dokončeny žádné dlouhodobé studie.^(10-11)

V roce 1937 byla během epidemie zápalu plic v psychiatrické léčebně pro dospělé použita polysacharidová vakcína obsahující pneumokokový kmen (sérotyp) 1. Tato studie uvádí, že vakcína významně snížila výskyt pneumonie.^(12-13)

Vojenské i civilní klinické studie pneumokokových polysacharidových vakcín přinesly příznivé výsledky,^(14-15) a v roce 1947 byly první licence na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu uděleny společnosti E. R. Squibb & Sons.⁽¹⁶⁾ Vakcína Squibb pro dospělé obsahovala sérotypy 1, 2, 3, 5, 7 a 8, zatímco dětská vakcína obsahovala sérotypy 1, 4, 6, 14, 18 a 19.⁽¹⁷⁾ Použití těchto vakcín bylo krátkodobé, protože lékaři k léčbě zápalu plic raději používali nově objevená antibiotika. Výroba pneumokokových polysacharidových vakcín skončila v letech 1951 a 1954.

Společnost Eli Lilly & Co získala kontrakt od NIH na výzkum a vývoj účinné pneumokokové polysacharidové vakcíny. V roce 1972 začalo testování pneumokokové vakcíny Eli Lilly v Jižní Africe;(20) nicméně v roce 1975 Eli Lilly ukončila výzkum a vývoj poté, co se setkala s několika problémy s vakcínou.^(21-22)
Mezitím společnosti Merck Sharp a Dohme, na základě znalostí a zkušeností získaných z výzkumu a vývoje polysacharidové vakcíny proti meningokokům pro americkou armádu na konci 60. let, již v roce 1970 zahájily vývoj polysacharidové vakcíny proti pneumokokům. Společnost Merck se také rozhodla dokončit klinickou testy pneumokokové vakcíny v Jižní Africe a uvedly, že její 6- a 12-krokové vakcíny snížily výskyt pneumokokové pneumonie o 76, respektive 92 procent.⁽²³⁾

V roce 1976 společnost Merck požádala o licenci na výrobu a prodej 14valentní kapsulární polysacharidové vakcíny PNEUMOVAX, která byla schválena FDA 21. listopadu 1977.⁽²⁴⁾ V lednu 1978 poradní výbor CDC pro imunizační postupy (ACIP) doporučil, aby byla nová pneumokoková vakcína podána všem dětem a dospělým ve věku 2 let a starším s chronickými zdravotními stavy, včetně srpkovité anémií, dysfunkce sleziny, diabetes mellitus a chronických onemocnění. onemocnění ledvin, plic, jater a ledvin. Vakcína byla také schválena pro použití během pneumokokové epidemie zahrnující uzavřenou populaci, jako je pečovatelský dům nebo podobná instituce.⁽²⁵⁾

Lederle, další zavedená vakcínová společnost, také zahájila výzkum a vývoj pneumokokové polysacharidové vakcíny v 70. letech a v srpnu 1979 získala PNU-IMUNE, její 14valentní pneumokoková vakcína, schválení FDA.⁽²⁶⁾

Na počátku 80. let uznali pneumokokoví odborníci potřebu rozšířit počet kmenů pneumokoků obsažených v polysacharidové vakcíně, aby se zlepšilo pokrytí v celosvětovém měřítku. Světová zdravotnická organizace (WHO) spolu s vládami několika zemí oznámila, že 23valentní pneumokoková vakcína poskytne celosvětově lepší ochranu proti pneumokokovým onemocněním. V roce 1983 společnost Merck a Lederle představila pneumokokové polysacharidové vakcíny (PPV23) obsahující 23 kmenů pneumokoků, o kterých se věřilo, že způsobují přibližně 87 % všech případů bakteriální pneumonie ve Spojených státech. Vakcíny PPV23 byly přeformulovány tak, aby obsahovaly 25 mcg každého specifického antigenu, což je pokles oproti 50 mcg na antigen nalezený ve 14valentní vakcíně, ve snaze lépe vyvážit bezpečnost a imunitní odpověď.⁽²⁷⁾
Poradní výbor CDC pro imunizační praktiky (ACIP) v roce 1984 odhlasoval doporučení, aby všichni dospělí ve věku 65 let a starší dostali jednu dávku vakcíny PPV23. Toto doporučení bylo učiněno navzdory znalosti, že 2 samostatné studie zjistily, že vakcína je neúčinná při snižování pneumokokových infekcí a úmrtí.⁽²⁸⁾ ACIP také nadále doporučoval, aby všichni dospělí a děti ve věku 2 let a starší s chronickými onemocněními nebo imunosupresí dostali jednu dávku vakcíny.⁽²⁹⁾

V roce 1997 byla doporučení pro PPV23 aktualizována tak, aby zahrnovala speciální populace, jako jsou jedinci žijící v pečovatelských domech a jiných zařízeních dlouhodobé péče a pro použití v populacích původních obyvatel Aljašky a některých populací amerických Indiánů.⁽³⁰⁾

Protože se pneumokokové polysacharidové vakcíny ukázaly jako neúčinné u dětí mladších 2 let, vývoj vakcín pokračoval.⁽³¹⁾ Úmrtí související s pneumokoky byla u dětí vzácná s výjimkou případů imunosuprese, meningitidy nebo těžké bakteriémie po odstranění sleziny, ale zdravotničtí pracovníci stále berou v úvahu děti ve věku 2 let a mladší a dospělé ve věku 65 let a starší ve věku XNUMX let. aby byli vystaveni vyššímu riziku pneumokokových infekcí.⁽³²⁾

Vývoj metody vazby polysacharidu na nosný protein pro posílení imunitní odpovědi začal v roce 1980 a v roce 1987 byla konjugovaná vakcína Hib první vakcínou využívající technologii konjugace polysacharidu a proteinu, která získala schválení FDA.⁽³³⁾

Wyeth Lederle byl prvním výrobcem vakcín, který vyvinul pneumokokovou konjugovanou vakcínu. V předlicenčních klinických studiích byl Prevnar 7 (PCV7) testován proti zkoumané vakcíně proti meningitidě C,⁽³⁴⁾ což vážně ohrozilo vědeckou platnost experimentu. Vakcína však stále získala schválení FDA v únoru 2000.⁽³⁵⁾

7valentní pneumokoková konjugovaná vakcína obsahovala sérotypy Streptococcus pneumoniae 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F a 23F individuálně konjugované s difterickým proteinem CRM197 a byla schválena pro použití u kojenců a dětí ve 2., 4., 6. a 12. 15 měsíců věku pro prevenci invazivního onemocnění způsobeného Streptococcus pneumoniae kmeny přítomnými ve vakcíně.⁽³⁶⁾

Dne 21. června 2000 odhlasoval Poradní výbor CDC pro imunizační praktiky (ACIP) doporučení použití vakcíny PCV7 u všech dětí ve věku 23 měsíců a mladších, jakož i u dětí ve věku 24 až 59 měsíců, které jsou považovány za vysoce rizikové pro závažné pneumokokové infekce.⁽³⁷⁾ Vysoce úspěšná propagace Wyetha Lederleho, CDC a Americké akademie pediatrie (AAP) udělala z Prevnaru (PCV7) nejprodávanější nový lékový produkt roku 2000 s tržbami 461 milionů $.⁽³⁸⁾

V říjnu 2002 schválila FDA PCV7 pro prevenci infekcí středního ucha (otitis media), navzdory klinickým studiím, které zjistily, že vakcína byla pouze 7% účinná proti všem typům akutních zánětů středního ucha.^(39-40)

Po zavedení PCV7 v celosvětovém měřítku začali vědci hlásit, že ačkoli se vakcína jevila jako účinná při snižování nosohltanového přenosu kmenů S. pneumoniae přítomných ve vakcíně, toto snížení vedlo k významnému nárůstu nevakcinačního typu,⁽⁴¹⁾ zejména kmen 19A, vysoce virulentní sérotyp odolný vůči antibiotikům.^(42-43) Ve Španělsku došlo po zavedení PCV7 k nárůstu invazivních pneumokokových onemocnění s výskytem několika nevakcinačních kmenů.^(44-45-46)

Výrobci vakcín reagovali na vznik kmenů S. pneumoniae, které jsou rezistentnější vůči antibiotikům, zavedením nových pneumokokových vakcín obsahujících další kmeny. V březnu 2009 byla schválena pro použití v Evropě Synflorix (PCV10), 10valentní pneumokoková konjugovaná vakcína obsahující tři další kmeny, které nejsou přítomny v PCV7 (1, 5 a 7F).⁽⁴⁷⁾ O rok později, v únoru 2010, obdržela farmaceutická společnost Wyeth schválení pro Prevnar 13 (PCV13), 13valentní pneumokokovou konjugovanou vakcínu, která k původní vakcíně Prevnar přidala 6 dalších kmenů (1, 3, 5, 6A, 7F a 19A). vakcína (PCV).⁽⁴⁸⁾

Doporučení pro použití PCV13 byla okamžitě vydána Poradním výborem CDC pro imunizační praktiky (ACIP), který v podstatě doporučil použití PCV13 místo PCV7. Před schválením FDA byla bezpečnost PCV13 studována u méně než 4.800 7 zdravých kojenců a dětí a vakcína byla srovnávána s kojenci a dětmi, které dostávaly PCVXNUMX samostatně nebo v kombinaci s jinými vakcínami.⁽⁴⁹⁾

ACIP také doporučil PCV13 pro dříve neočkované děti a dospívající ve věku 6 až 18 let, kteří jsou považováni za vysoce rizikové pro pneumokokové onemocnění v důsledku imunosupresivních stavů, včetně srpkovité anémie, asplenie, HIV, přítomnosti kochleárního implantátu nebo úniku mozkomíšního moku.^(50-51) V době vydání tohoto doporučení v prosinci 2010 FDA neschválila vakcínu pro použití u dětí starších 59 měsíců a nerozšířila použití vakcíny PCV13 na děti a dospívající ve věku 6 až 17 let do ledna 2013.⁽⁵²⁾

V prosinci 2011 FDA schválil rozšířené používání PCV13 v rámci „zrychleného schvalovacího“ procesu tak, aby zahrnoval dospělé ve věku 50 let a starší.⁽⁵³⁾ Proces „zrychleného schvalování“ umožňuje produktům určeným k léčbě vážného stavu nebo naplnění nesplněné potřeby získat rychlejší schválení od FDA na základě laboratorních testů nebo jiných měření, o nichž se předpokládá, že předpovídají klinický přínos.⁽⁵⁴⁾ V tomto případě bylo provedeno srovnání mezi protilátkovými odpověďmi subjektů, které dostaly PCV13 nebo 23valentní polysacharidovou vakcínu společnosti Merck (PPSV23). Bylo zjištěno, že PCV 13 má podobnou nebo větší protilátkovou odpověď než PPSV23 a FDA povolila tomuto laboratornímu výsledku splnit požadavek na urychlené schválení, přestože věděla, že hladina protilátek vyvolaných vakcínou potřebná k ochraně jedince před určitým kmenem pneumokokové infekce není známa.^(55-56)

Ačkoli ACIP odmítla běžně doporučovat PCV13 pro dospělé nad 50 let po schválení FDA k rozšíření jeho použití,⁽⁵⁷⁾ výbor v červnu 19 odhlasoval doporučení vakcíny pro použití u imunokompromitovaných dospělých ve věku 2012 let a starších.⁽⁵⁸⁾ FDA však do 13. července 19 neschválila PCV49 pro použití u dospělých ve věku 11 až 2016 let.⁽⁵⁹⁾

V roce 2014 ACIP aktualizovala svá doporučení pro použití PCV13 a doporučila, aby byla vakcína podávána všem starším dospělým ve věku 65 let a starším navíc k dříve doporučené vakcíně PPSV23;⁽⁶⁰⁾ v říjnu 2018 však ACIP uvedl, že toto doporučení nesnížilo míru zápalu plic u lidí ve věku 65 let a starších.⁽⁶¹⁾

Od zavedení PCV13 se stále objevují pneumokokové kmeny, které nejsou pokryty vakcínou. Američtí vědci zaznamenali, že zatímco invazivní pneumokoková onemocnění od zavedení pneumokokových konjugovaných vakcín ustoupila, kmeny S. pneumoniae se přizpůsobily a objevily se kmeny nevakcinační odolné vůči antibiotikům.^(62-63) Tyto nevakcinační kmeny zahrnují kmeny 33F, 22F, 12, 15B, 15C a 23A.⁽⁶⁴⁾

Korea taky,⁽⁶⁵⁾ Tchaj-wan,⁽⁶⁶⁾ a několik západoevropských zemí,⁽⁶⁷⁾ ohlásili nárůst pneumokokových kmenů, které nejsou pokryty PCV13, a vědci nadále doporučují monitorování pneumokokových kmenů a další vývoj vakcín v reakci na pokračující výskyt kmenů nevakcinačního typu.^{(68-69-70-71-72)}