Peter Doshi: لقاحات Pfizer و Moderna "فعالة بنسبة 95٪" - نحتاج إلى مزيد من التفاصيل والبيانات الأولية.
قبل خمسة أسابيع ، عندما طرحت أسئلة حول نتائج اختبار لقاح Pfizer و Moderna Covid-19 ، كان كل ما كان في المجال العام هو بروتوكولات الدراسة وبعض البيانات الصحفية. اليوم ، تتوفر ورقتان وحوالي 400 صفحة من البيانات الموجزة في شكل تقارير متعددة مقدمة من وإلى إدارة الغذاء والدواء قبل إصدار الوكالة للحصول على إذن طارئ لكل لقاح مرنا لكل شركة. في حين أن بعض التفاصيل الإضافية مطمئنة ، فإن البعض الآخر ليس كذلك. هنا أوجز مخاوف جديدة حول موثوقية وأهمية نتائج الفعالية المبلغ عنها.
"كوفيد -19 مشتبه به"
تم تركيز الانتباه تمامًا على نتائج الفعالية الممتازة: أبلغت شركة Pfizer عن 170 حالة إصابة بـ Covid-19 ، مقسمة إلى 8 في مجموعة الأشخاص الذين تم تلقيحهم و 162 من بين أولئك الذين تم تخصيصهم للعلاج الوهمي. ولكن تم تخفيض هذه الأرقام من خلال فئة تسمى "المشتبه بهم في Covid-19" - أي أولئك الذين يعانون من أعراض Covid-19 التي لم يتم تأكيدها بواسطة اختبار PCR. وفقًا لتقرير لقاح FDA التابع لشركة Pfizer ، كان هناك 3410 حالة إجمالية لـ Covid-19 مشتبه بها ولكن غير مؤكدة في إجمالي مجتمع الدراسة ، و 1594 حدثت في مجموعة اللقاح مقابل 1816 في مجموعة الدواء الوهمي.
مع وجود حالات مشتبه بها أكثر بـ 20 مرة من الحالات المؤكدة ، لا يمكن تجاهل هذه الفئة من المرضى لمجرد عدم وجود نتيجة إيجابية لاختبار PCR.
في الواقع ، هذا يجعل الفهم أكثر إلحاحًا. قد يمثل تقدير تقريبي لفعالية اللقاح ضد ظهور أعراض Covid-19 ، مع أو بدون نتيجة اختبار PCR إيجابية ، انخفاضًا نسبيًا في المخاطر بنسبة 19 ٪ (انظر الحواشي) - أقل بكثير من عتبة الفعالية البالغة 50 ٪ المطلوبة من قبل السلطات التنظيمية للحصول على إذن. .
حتى بعد إزالة الحالات التي حدثت في غضون سبعة أيام من التطعيم (409 لقاح فايزر مقابل 287 علاج وهمي) ، والتي يجب أن تشمل معظم الأعراض بسبب تفاعل اللقاح على المدى القصير ، تظل فعالية اللقاح منخفضة وتصل إلى 29٪. (انظر الحواشي).
إذا حدثت العديد من هذه الحالات المشتبه بها أو معظمها لدى الأشخاص الذين كانت لديهم نتيجة إيجابية خاطئة في اختبار تفاعل البوليميراز المتسلسل ، فإن هذا يعني انخفاضًا كبيرًا في فعالية اللقاح. ولكن بالنظر إلى أن الأمراض الشبيهة بالإنفلونزا كان لها دائمًا مجموعة متنوعة من الأسباب - فيروسات الأنف ، وفيروسات الأنفلونزا ، وفيروسات كورونا الأخرى ، والفيروسات الغدية ، وفيروسات الجهاز التنفسي المخلوي ، وما إلى ذلك - يمكن أن تُعزى بعض أو العديد من حالات كوفيد -19 المشتبه بها إلى عوامل مسببة مختلفة.
ولكن لماذا يجب النظر في المسببات؟ إذا كان لـ "كوفيد -19 المشتبه به" نفس المسار السريري لحالات كوفيد -19 المؤكدة ، فإن "المشتبه به والتأكد منه" يمكن أن يكون نقطة نهاية سريرية أكثر أهمية من حالات كوفيد -19 المؤكدة وحدها.
ومع ذلك ، إذا كانت الحالات المؤكدة في المتوسط أكثر خطورة من الحالات المشتبه فيها ، فلا يزال يتعين علينا أن نأخذ في الاعتبار أنه في النهاية ليس متوسط الشدة السريرية هو المناسب ، ولكن حالات الاستشفاء.
مع وجود حالات مشتبه بها تزيد بمقدار 20 مرة عن تلك المؤكدة ، ومع التجارب غير المصممة لتقييم ما إذا كانت اللقاحات يمكن أن توقف انتقال الفيروس ، فإن تحليل شدة المرض بغض النظر عن العامل المسبب - أي معدلات الاستشفاء وحالات العناية المركزة والوفيات بين المشاركين في الدراسة - يبدو أنه الأقل وهي الطريقة الوحيدة لتقييم القدرة الحقيقية للقاحات على احتواء الوباء.
من الواضح أن البيانات مطلوبة للإجابة على هذه الأسئلة ، لكن تقرير فايزر المكون من 92 صفحة لم يذكر 3410 حالة من حالات Covid-19 المشتبه بها. ولا حتى نشره على نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين. ولا أي من التقارير عن لقاح موديرنا. المصدر الوحيد الذي يبدو أنه أبلغ عن هذا هو مراجعة FDA للقاح Pfizer.
تم استبعاد 371 فردًا من تحليل فعالية لقاح شركة فايزر.
سبب آخر لحاجتنا إلى مزيد من البيانات هو تحليل تفاصيل غير قابلة للتفسير تم تحديدها في جدول مراجعة إدارة الأغذية والعقاقير للقاح Pfizer: تم استبعاد 371 فردًا من التحليل لتقييم الفعالية لـ "الانحرافات المهمة عن البروتوكول خلال أو قبل 7 أيام بعد جرعة ثانية ". ما يثير القلق هو عدم التوازن بين المجموعات العشوائية في عدد هؤلاء الأفراد المستبعدين: 311 من مجموعة اللقاح مقابل 60 من العلاج الوهمي. (على النقيض من ذلك ، في تجارب Moderna ، تم استبعاد 36 مشاركًا فقط من تحليل الفعالية "لانحرافات البروتوكول المهمة" - 12 مجموعة لقاح مقابل 24 مجموعة بلاسيبو).
ما هي هذه الانحرافات عن البروتوكول في دراسة شركة فايزر ولماذا تم استبعاد خمسة أضعاف عدد المشاركين في مجموعة اللقاح؟ لا يقول تقرير إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ذلك ، ومن الصعب تحديد هذه الاستثناءات حتى في تقرير فايزر ونشراتها الدورية.
- أدوية الألم والحمى ، لجان كشف الأقنعة وتقييم الأحداث الأولية.
في الشهر الماضي ، أعربت عن قلقي بشأن الدور المربك المحتمل لمسكنات الألم وخافضات الحرارة في علاج الأعراض. لقد توقعت أن بعض الأدوية قد تخفي الأعراض ، مما يؤدي إلى قلة الكشف عن حالات Covid-19 ، وربما أكثر بين الأشخاص الذين تلقوا اللقاح في محاولة لمنع أو علاج الأحداث الضائرة. ومع ذلك ، يبدو أن هذه القدرة على الخلط بين النتائج محدودة للغاية: حتى لو أشارت النتائج إلى أن هذه الأدوية قد تم تناولها بين 3 و 4 مرات في مجموعة اللقاح أكثر من مجموعة الدواء الوهمي (على الأقل فيما يتعلق بلقاح فايزر ، فقد فعلت موديرنا لم يسلط الضوء على هذا بوضوح في التقرير) ، من المفترض أن استخدامها تركز في الأسبوع الأول بعد إعطاء اللقاح ، من أجل تهدئة الأحداث السلبية المحلية في موقع الحقن والأحداث الجهازية.
لكن منحنيات الإصابة التراكمية تشير إلى معدل ثابت إلى حد ما للحالات المؤكدة لـ covid-19 ، مع امتداد تواريخ ظهور الأعراض إلى ما بعد أسبوع بعد تناوله.
ومع ذلك ، فإن ارتفاع معدل استخدام المخدرات في الذراع الملقحة يوفر أكثر من سبب للقلق بشأن التعرض غير الرسمي.
بالنظر إلى تفاعل اللقاحات ، من الصعب تخيل أن المشاركين والمحققين لم يتخيلوا المجموعة التي كانوا فيها.
نقطة النهاية الأولية في التجارب ذاتية تمامًا ، مما يجعل التعمية المزدوجة قضية مهمة. ولكن ، لا يبدو أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ولا الشركات قد بحثت رسميًا في موثوقية الإجراء المزدوج التعمية وتأثيره في النتائج المبلغ عنها.
كما أننا لا نعرف ما يكفي عن عمليات لجان تقييم الأحداث الأولية التي أحصت حالات كوفيد -19.
هل لم يخطر ببالهم معلومات عن عيارات الأجسام المضادة لدى المرضى والأعراض في الأسبوع الأول بعد التطعيم؟ ما هي المعايير التي استخدموها ولماذا ، مع حدث أولي يتكون من نتيجة أبلغ عنها المريض (أعراض Covid-19) ونتائج اختبار PCR ، هل كان هذا النوع من اللجنة ضروريًا؟ من المهم أيضًا فهم من كان في هذه اللجان. على الرغم من أن مودرنا قد عينت لجنة التقييم المكونة من أربعة أعضاء - جميع الأطباء المنتسبين للجامعة - ينص بروتوكول فايزر على أن 3 من موظفي شركة فايزر يعملون هناك. نعم ، موظفو شركة Pfizer.
فاعلية التطعيم لدى الأشخاص المصابين بالفعل بكوفيد؟
تم استبعاد الأفراد الذين يعانون من عدوى سابقة معروفة لـ SARS-CoV-2 أو تشخيص سابق لـ Covid 19 من دراسات Moderna و Pfizer. ومع ذلك ، تم اعتبار 1125 (3,0٪) و 675 (2,2٪) مشاركًا في تجارب Moderna و Pfizer ، على التوالي ، إيجابيين عند خط الأساس.
لم تحظ سلامة وفعالية اللقاح في هؤلاء المشاركين بالكثير من الاهتمام ، ولكن نظرًا لأن أجزاء أكبر من السكان في العديد من البلدان قد تكون "ما بعد كوفيد" ، فإن هذه البيانات تبدو مهمة - وأكثر من ذلك لأن مركز السيطرة على الأمراض في الولايات المتحدة يوصي تقديم اللقاح "بغض النظر عن تاريخ الإصابة السابقة بأعراض أو بدون أعراض SARS-CoV-2".
يتوافق هذا مع استنتاجات الوكالة فيما يتعلق بلقاح فايزر الذي يتمتع بفاعلية 92٪ و "لا يوجد قلق خاص بالسلامة" في الأشخاص الذين يعانون من حالات سابقة من عدوى SARS-CoV-2.
وفقًا لحساباتي ، أبلغت شركة Pfizer عن 8 حالات إصابة مؤكدة بأعراض Covid-19 لدى الأشخاص المصابين بفيروس SARS-CoV-2 في بداية التجربة (1 في مجموعة اللقاح ، و 7 في مجموعة الدواء الوهمي ، وفقًا للاختلافات بين الجداول 9 و 10) ومودرن ، حالة واحدة (مجموعة الدواء الوهمي ، الجدول 1). ولكن مع وجود 12 إلى 4 حالة إصابة موثقة فقط على مستوى العالم ، كيف يمكن أن يكون هناك تسع حالات مؤكدة لـ Covid-31 بين المصابين بـ SARS-CoV-19 في بداية التجربة ، في دراسات لعشرات الآلاف ، بمتوسط متابعة لمدة شهرين؟ هل هذا ممثل لفعالية اللقاح الكبيرة ، كما يبدو أن مركز السيطرة على الأمراض قد ادعى؟ أم يمكن أن يكون شيئًا آخر ، مثل منع أعراض Covid-2 ، ربما عن طريق اللقاح أو استخدام الأدوية التي تثبط الأعراض ، ولا علاقة لها بإعادة العدوى؟ "
نحن بحاجة إلى بيانات أولية.
تتطلب معالجة العديد من الأسئلة المفتوحة حول هذه الدراسات الوصول إلى البيانات الأولية. ولكن لا يبدو أن أي شركة شاركت البيانات مع أطراف ثالثة حتى الآن.
وتقول شركة فايزر إنها ستجعل البيانات متاحة "عند الطلب وتخضع للمراجعة". هذا يتجنب إتاحة البيانات للجمهور ، لكنه على الأقل يترك الباب مفتوحًا. إن مدى الانفتاح غير واضح ، حيث يقول بروتوكول الدراسة إن شركة Pfizer ستبدأ في إتاحة البيانات بعد 24 شهرًا من اكتمال الدراسات.
ينص بيان موديرنا بشأن مشاركة البيانات على أن "البيانات قد تكون متاحة عند الطلب بمجرد اكتمال الدراسة". يُترجم هذا إلى النصف الثاني من عام 2022 ، حيث من المقرر أن تستمر المتابعة لمدة عامين.
قد لا تختلف الأمور بالنسبة للقاح Oxford / AstraZeneca الذي وعد ببيانات المريض "عند اكتمال الدراسة". وبالنسبة للقاح Sputnik V الروسي ، تقول ClinicalTrials.gov أنه لا توجد مشاركة مخطط لها لبيانات المشاركين.
ومع ذلك ، قد تشارك وكالة الأدوية الأوروبية و Health Canada البيانات الخاصة بأي لقاح مرخص به قبل ذلك بكثير. وقد تعهدت EMA بالفعل بنشر البيانات المقدمة من شركة Pfizer على موقعها على الإنترنت "في الوقت المناسب" ، كما فعلت Health Canada.
بيتر دوشي، محرر مشارك ، The BMJ
تضارب المصالح: لقد كرست نفسي للإصدار العام لبروتوكولات اختبار اللقاح وشاركت في التوقيع على رسائل مفتوحة تدعو إلى الاستقلال والشفافية في عملية صنع القرار المتعلقة بلقاح covid-19.
الحواشي.
الحسابات في هذه المقالة كالتالي: 19٪ = 1 - (8 + 1594) / (162 + 1816) ؛ 29٪ = 1 - (8 + 1594 - 409) / (162 + 1816-287) تجاهلت القواسم لأنها متشابهة في المجموعات.