متى ولد لقاح المكورات الرئوية؟

يعود تاريخ أول لقاحات المكورات الرئوية المعروفة في الولايات المتحدة إلى عام 1909 في شكل لقاحات كاملة الخلايا معالجة بالحرارة. ظلت هذه اللقاحات المبكرة متاحة حتى منتصف ثلاثينيات القرن العشرين، وكان العديد من هذه المنتجات يحتوي على لقاحات إضافية تهدف إلى الوقاية من الأمراض التي تسببها المستدمية النزلية، والمكورات العنقودية الذهبية، والكليبسيلا، والنيسرية النزلية، وغيرها.¹
بدأت أولى دراسات لقاح المكورات الرئوية في جنوب أفريقيا في عام 1911 وشارك فيها عمال المناجم الذين تم إعطاؤهم لقاحًا كامل الخلية يتكون من سلالات المكورات الرئوية المعروفة المتداولة. تم تسجيل نتائج هذه الدراسة الأولى بشكل غير صحيح، ونتيجة لذلك، بدأت تجربة ثانية باستخدام لقاح بتركيبة مماثلة في صيف عام 1912. وبحسب ما ورد قدم هذا اللقاح الثاني بعض الحماية من الالتهاب الرئوي، لكن هذه الحماية استمرت حوالي شهرين فقط. بالإضافة إلى ذلك، في حين يبدو أن التطعيم يقلل بشكل طفيف من معدل الالتهاب الرئوي، إلا أنه لم يكن له أي تأثير على معدل الوفيات بسبب الالتهاب الرئوي.

وأفادت دراسة ثالثة، شملت استخدام لقاح مماثل للمكورات الرئوية، أنها خفضت معدلات الالتهاب الرئوي بنسبة 25-50% ومعدلات الوفيات بنسبة 40-50%.² ومع ذلك، فإن السير ألمروث نايت، الباحث الرئيسي المشارك في التجارب السريرية الثلاث الأولى، لم ينتبه إلى سلالات الالتهاب الرئوي المستخدمة في اللقاحات، مما يجعل من الصعب تحديد الفعالية الشاملة للتطعيم ضد المكورات الرئوية.³ قام السير ف. سبنسر ليستر، أحد تلاميذ السير ألمروث نايت، بتوسيع عمل نايت السابق من خلال تطوير نظام لتحديد وكتابة سلالات مختلفة من المكورات الرئوية. وأشار ليستر إلى وجود سلالات فريدة من المكورات الرئوية غير موجودة في أمريكا الشمالية وأوروبا.
في عام 1914، طور ليستر أول لقاح كامل الخلايا ضد المكورات الرئوية يحتوي على ثلاث سلالات محددة من المكورات الرئوية، المعروفة الآن بالأنماط المصلية 1 و2 و5.⁴ تضمنت دراسات لقاح ليستر إعطاء ثلاث جرعات من اللقاح بفارق أسبوع واحد لعمال المناجم الذين يعملون في ثلاثة مناجم مختلفة في جنوب إفريقيا. وفي جميع المناجم الثلاثة، كان هناك انخفاض في معدلات المراضة والوفيات الناجمة عن المكورات الرئوية خلال فترة المراقبة التي تتراوح بين ستة إلى اثني عشر شهراً بعد التطعيم.⁵
في عام 1918، قام ليستر بتوسيع لقاحه بإضافة خمس سلالات أخرى من المكورات الرئوية وخطط لإعطاء هذا اللقاح لجميع عمال المناجم في جنوب إفريقيا. ومع ذلك، في منتصف عشرينيات القرن العشرين، أثبت لقاحه عدم فعاليته. في أوائل ثلاثينيات القرن العشرين، ظل الالتهاب الرئوي الناجم عن السلالات 30 و1 و2 و5، وهي أربع سلالات استهدفها لقاحه، منخفضًا؛ ومع ذلك، لوحظ أن معدلات الالتهاب الرئوي الناجم عن السلالة 7، وهي سلالة موجودة أيضًا في لقاحها، كانت أعلى بثلاث مرات بين أولئك الذين تلقوا اللقاح.⁶

خلال الحرب العالمية الأولى، بدأت حملات التطعيم ضد المكورات الرئوية في قاعدتين عسكريتين أمريكيتين، وتم تطعيم القوات بلقاح المكورات الرئوية الذي يحتوي على السلالات 2 و1 و2. وقد وجد أن التطعيم يقلل من معدلات الالتهاب الرئوي الناجم عن سلالات معينة من اللقاح. ولكن تمت دراسة متلقي اللقاح لمدة 3-2 أشهر فقط ولم يتم تحديد مدى فعالية اللقاح على المدى الطويل.^(7-8)

تم أيضًا إعطاء لقاحات المكورات الرئوية في العديد من الأماكن خلال جائحة الأنفلونزا عام 1918، بما في ذلك القواعد العسكرية، بفاعلية مختلطة. وشملت اللقاحات التي تم تقديمها خلال هذه الفترة أيضًا سلالات من البكتيريا الأخرى، مثل أنفلونزا العصوية، والمكورات العنقودية الذهبية، أو العقديات الحالة للدم.⁹

تم اكتشاف السكريات المحفظة للمكورات الرئوية في 1916-1917، لكن الأمر استغرق الباحثين حتى عام 1927 لفهم أن السكريات يمكن أن تحفز الاستجابة المناعية. احتوى أول لقاح متعدد السكاريد للمكورات الرئوية على السلالة 1 والسلالة 2. وتم إعطاء اللقاح لحوالي 120.000 رجل من مؤسسة الحماية المدنية (CCC) في الثلاثينيات كجزء من العديد من التجارب السريرية. تمت دراسة فعالية اللقاح لبضعة أشهر فقط ولم يتم إكمال أي دراسات طويلة المدى على الإطلاق.^(10-11)

في عام 1937، تم استخدام لقاح متعدد السكاريد يحتوي على سلالة المكورات الرئوية (النمط المصلي) 1 خلال وباء الالتهاب الرئوي في مستشفى للأمراض النفسية للبالغين. وذكرت هذه الدراسة أن اللقاح قلل بشكل كبير معدلات الالتهاب الرئوي.^(12-13)

وقد أسفرت التجارب السريرية العسكرية والمدنية للقاحات السكاريد الرئوية عن نتائج إيجابية.^(14-15) وفي عام 1947 تم منح التراخيص الأولى للقاح متعدد السكاريد للمكورات الرئوية لشركة إي آر سكويب وأولاده.¹⁶ يحتوي لقاح سكويب للبالغين على الأنماط المصلية 1 و2 و3 و5 و7 و8، بينما يحتوي لقاح الأطفال على الأنماط المصلية 1 و4 و6 و14 و18 و19.¹⁷ ولم يدم استخدام هذه اللقاحات طويلاً، حيث فضل الأطباء استخدام المضادات الحيوية المكتشفة حديثًا لعلاج الالتهاب الرئوي. انتهى إنتاج لقاحات المكورات الرئوية متعددة السكاريد في عامي 1951 و1954.

حصلت شركة Eli Lilly & Co على عقد من المعاهد الوطنية للصحة للبحث وتطوير لقاح فعال متعدد السكاريد للمكورات الرئوية. في عام 1972، بدأ اختبار لقاح المكورات الرئوية الخاص بشركة Eli Lilly في جنوب أفريقيا؛(20) ومع ذلك، بحلول عام 1975، أوقفت شركة Eli Lilly أنشطة البحث والتطوير بعد أن واجهت العديد من المشكلات مع اللقاح.^(21-22)
وفي الوقت نفسه، بدأت شركة ميرك شارب ودوم، بناءً على المعرفة والخبرة المكتسبة من البحث والتطوير في لقاح متعدد السكاريد للجيش الأمريكي في أواخر الستينيات، في تطوير لقاح متعدد السكاريد ضد المكورات الرئوية في عام 60. واختارت شركة ميرك أيضًا إكمال الدراسة السريرية. تجارب لقاح المكورات الرئوية في جنوب أفريقيا، وأفادت أن لقاحاتها المكونة من 1970 و6 خطوة خفضت معدلات الإصابة بمرض الالتهاب الرئوي المكورات الرئوية بنسبة 12 و76 في المائة، على التوالي.²³

في عام 1976، تقدمت شركة ميرك بطلب للحصول على ترخيص لتصنيع وتسويق لقاح متعدد السكاريد ذو 14 كبسولة، PNEUMOVAX، والذي تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء في 21 نوفمبر 1977.²⁴ في يناير 1978، أوصت اللجنة الاستشارية لممارسات التحصين التابعة لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (ACIP) بإعطاء لقاح المكورات الرئوية الجديد لجميع الأطفال والبالغين الذين تبلغ أعمارهم عامين فما فوق والذين يعانون من حالات صحية مزمنة، بما في ذلك مرض فقر الدم المنجلي، واختلال وظائف الطحال، ومرض السكري، والأمراض المزمنة. أمراض الكلى والرئة والكبد والكلى. تمت الموافقة أيضًا على استخدام اللقاح أثناء تفشي المكورات الرئوية في مجتمع مغلق، مثل دار رعاية المسنين أو مؤسسة مماثلة.²⁵

بدأت شركة Lederle، وهي شركة لقاحات أخرى، أيضًا في البحث والتطوير للقاح متعدد السكاريد للمكورات الرئوية في السبعينيات، وفي أغسطس 70، حصل لقاح PNU-IMUNE، وهو لقاح المكورات الرئوية ذو 1979 تكافؤًا، على موافقة إدارة الغذاء والدواء.²⁶

في أوائل الثمانينيات، أدرك خبراء المكورات الرئوية الحاجة إلى زيادة عدد سلالات المكورات الرئوية الموجودة في لقاح السكاريد لتحسين التغطية على نطاق عالمي. أفادت منظمة الصحة العالمية، بالتعاون مع حكومات العديد من البلدان، أن لقاح المكورات الرئوية 80 التكافؤ من شأنه أن يوفر حماية أفضل ضد مرض المكورات الرئوية في جميع أنحاء العالم. في عام 23، قدمت شركة ميرك وليدرلي لقاحات المكورات الرئوية متعددة السكاريد (PPV1983) التي تحتوي على 23 سلالة من المكورات الرئوية التي يُعتقد أنها تسبب حوالي 23% من جميع حالات الالتهاب الرئوي الجرثومي في الولايات المتحدة. تمت إعادة صياغة لقاحات PPV87 لتحتوي على 23 ميكروغرام من كل مستضد محدد، وهو انخفاض من 25 ميكروغرام لكل مستضد الموجود في اللقاح ذي 50 تكافؤ، في محاولة لتحقيق توازن أفضل بين السلامة والاستجابة المناعية.²⁷
صوتت اللجنة الاستشارية لممارسات التحصين التابعة لمراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها (ACIP) في عام 1984 على التوصية بأن يتلقى جميع البالغين الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا فما فوق جرعة واحدة من لقاح PPV23. تم تقديم هذه التوصية على الرغم من العلم بأن دراستين منفصلتين وجدتا أن اللقاح غير فعال في الحد من عدوى المكورات الرئوية والوفيات.²⁸ واصلت ACIP أيضًا التوصية بأن يتلقى جميع البالغين والأطفال الذين تبلغ أعمارهم عامين فما فوق والذين يعانون من أمراض مزمنة أو كبت المناعة جرعة واحدة من اللقاح.²⁹

في عام 1997، تم تحديث توصيات PPV23 لتشمل مجموعات سكانية خاصة مثل الأفراد الذين يعيشون في دور رعاية المسنين وغيرها من مرافق الرعاية طويلة الأجل وللاستخدام في سكان ألاسكا الأصليين وبعض السكان الهنود الأمريكيين.³⁰

نظرًا لأن لقاحات المكورات الرئوية متعددة السكاريد أثبتت عدم فعاليتها لدى الأطفال الذين تقل أعمارهم عن عامين، فقد استمر تطوير اللقاح.³¹ كانت الوفيات المرتبطة بالمكورات الرئوية نادرة بين الأطفال باستثناء حالات كبت المناعة، أو التهاب السحايا، أو تجرثم الدم الشديد بعد إزالة الطحال، ولكن الأطفال بعمر سنتين وأصغر والبالغين بعمر سنتين فما فوق عند عمر 2 عامًا ما زالوا يأخذون في الاعتبار من قبل مسؤولي الصحة. أن يكونوا أكثر عرضة للإصابة بالتهابات المكورات الرئوية.³²

بدأ تطوير طريقة لربط عديد السكاريد مع بروتين حامل لتعزيز الاستجابة المناعية في عام 1980، وفي عام 1987، كان اللقاح المتقارن لفيروس Hib هو أول لقاح يستخدم تقنية اقتران عديد السكاريد والبروتين للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء.³³

كان Wyeth Lederle أول مصنع للقاحات يطور لقاحًا مترافقًا للمكورات الرئوية. في التجارب السريرية السابقة للترخيص، تم اختبار Prevnar 7 (PCV7) ضد لقاح التهاب السحايا C التجريبي،³⁴ مما أضر بشكل خطير بالصلاحية العلمية للتجربة. ومع ذلك، حصل اللقاح على موافقة إدارة الغذاء والدواء في فبراير 2000.³⁵

يحتوي لقاح المكورات الرئوية 7 التكافؤ على الأنماط المصلية للمكورات العقدية الرئوية 4 و6B و9V و14 و18C و19F و23F مترافقة بشكل فردي مع بروتين الخناق CRM197 وتمت الموافقة على استخدامه عند الرضع والأطفال في عمر 2 و4 و6 و12 عامًا. عمر 15 شهرًا للوقاية من الأمراض الغازية التي تسببها المكورات العقدية الرئوية بواسطة السلالات الموجودة في اللقاح.³⁶

في 21 يونيو 2000، صوتت اللجنة الاستشارية لممارسات التحصين التابعة لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (ACIP) على التوصية باستخدام لقاح PCV7 لجميع الأطفال الذين تبلغ أعمارهم 23 شهرًا أو أقل، وكذلك الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 24 إلى 59 شهرًا والذين يعتبرون معرضين لخطر كبير للإصابة الشديدة. عدوى المكورات الرئوية.³⁷ أدى الترويج الناجح للغاية من قبل وايث ليدرلي، ومركز السيطرة على الأمراض، والأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال (AAP) إلى جعل بريفنار (PCV7) المنتج الدوائي الجديد الأكثر مبيعًا لعام 2000، بمبيعات بلغت 461 مليون دولار.³⁸

في أكتوبر 2002، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على PCV7 للوقاية من التهابات الأذن الوسطى (التهاب الأذن الوسطى)، على الرغم من أن التجارب السريرية وجدت أن اللقاح كان فعالاً بنسبة 7٪ فقط ضد جميع أنواع التهاب الأذن الوسطى الحاد.^(39-40)

بعد إدخال فيروس PCV7 على نطاق عالمي، بدأ العلماء في الإبلاغ عن أنه على الرغم من أن اللقاح بدا فعالاً في الحد من النقل البلعومي لسلالات المكورات الرئوية الموجودة في اللقاح، إلا أن هذا التخفيض أدى إلى زيادة كبيرة في النوع غير اللقاحي،⁴¹ ولا سيما السلالة 19A، وهي نمط مصلي شديد الضراوة ومقاوم للمضادات الحيوية.^(42-43) في إسبانيا، كانت هناك زيادة في مرض المكورات الرئوية الغازية بعد إدخال PCV7، مع ظهور عدة سلالات غير لقاحية.^(44-45-46)

استجابت الشركات المصنعة للقاحات لظهور المزيد من سلالات المكورات الرئوية المقاومة للمضادات الحيوية من خلال تقديم لقاحات جديدة للمكورات الرئوية تحتوي على سلالات إضافية. في مارس 2009، حصل Synflorix (PCV10)، وهو لقاح مترافق ذو 10 تكافؤ للمكورات الرئوية، يحتوي على ثلاث سلالات إضافية غير موجودة في PCV7 (1، 5، و7F) على الموافقة للاستخدام في أوروبا.⁴⁷ بعد عام واحد، في فبراير 2010، حصلت شركة Wyeth Pharmaceuticals على الموافقة على لقاح Prevnar 13 (PCV13)، وهو لقاح متقارن ثلاثي التكافؤ للمكورات الرئوية، والذي أضاف 13 سلالات إضافية (6، 1، 3، 5A، 6F، و7A) إلى لقاح Prevnar الأصلي. لقاح (PCV).⁴⁸

تم إصدار توصيات لاستخدام PCV13 على الفور من قبل اللجنة الاستشارية لممارسات التحصين (ACIP) التابعة لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها، والتي أوصت بشكل أساسي باستخدام PCV13 بدلاً من PCV7. قبل موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، تمت دراسة سلامة لقاح PCV13 على أقل من 4.800 من الرضع والأطفال الأصحاء، وتمت مقارنة اللقاح مع الرضع والأطفال الذين يتلقون PCV7، بمفردهم أو بالاشتراك مع لقاحات أخرى.⁴⁹

أوصى ACIP أيضًا بـ PCV13 للأطفال والمراهقين الذين لم يتم تطعيمهم سابقًا والذين تتراوح أعمارهم بين 6 إلى 18 عامًا والذين يعتبرون معرضين لخطر كبير للإصابة بمرض المكورات الرئوية بسبب الحالات المثبطة للمناعة، بما في ذلك مرض الخلايا المنجلية، وعدم الطحال، وفيروس نقص المناعة البشرية، ووجود غرسة القوقعة الصناعية أو تسرب السائل النخاعي.^(50-51) في وقت تقديم هذه التوصية في ديسمبر 2010، لم تكن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية قد وافقت على استخدام اللقاح للأطفال الأكبر من 59 شهرًا ولم توسع استخدام لقاح PCV13 ليشمل الأطفال والمراهقين الذين تتراوح أعمارهم بين 6 إلى 17 عامًا حتى يناير 2013.⁵²

في ديسمبر 2011، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على توسيع استخدام لقاح PCV13 بموجب عملية "الموافقة السريعة" ليشمل البالغين الذين تبلغ أعمارهم 50 عامًا أو أكبر.⁵³ تسمح عملية "الموافقة السريعة" للمنتجات المخصصة لعلاج حالة خطيرة أو ملء حاجة غير ملباة بالحصول على موافقة أسرع من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بناءً على الاختبارات المعملية أو القياسات الأخرى التي يُعتقد أنها تتنبأ بالفوائد السريرية.⁵⁴ في هذه الحالة، تم إجراء مقارنة بين استجابات الأجسام المضادة للأشخاص الذين تلقوا PCV13 أو لقاح متعدد السكاريد متعدد التكافؤ (PPSV23) من شركة Merck. تم العثور على PCV 23 لديه استجابة جسم مضاد مماثلة أو أكبر من PPSV13، وسمحت إدارة الغذاء والدواء لهذه النتيجة المختبرية بتلبية متطلبات الحصول على موافقة سريعة، على الرغم من معرفة أن مستوى الأجسام المضادة المستحثة باللقاح ضروري لحماية الفرد من سلالة معينة. من عدوى المكورات الرئوية غير معروف.^(55-56)

على الرغم من أن ACIP رفضت التوصية بشكل روتيني بـ PCV13 للبالغين فوق سن 50 عامًا بعد موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA) على توسيع استخدامه،⁵⁷ صوتت اللجنة على التوصية باستخدام اللقاح للبالغين الذين يعانون من ضعف المناعة بعمر 19 عامًا فما فوق في يونيو 2012.⁵⁸ ومع ذلك، لم توافق إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام PCV13 في البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 19 و49 عامًا حتى 11 يوليو 2016.⁵⁹

في عام 2014، قامت ACIP بتحديث توصياتها لاستخدام PCV13، وأوصت بإعطاء اللقاح لجميع البالغين الأكبر سنًا الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا فما فوق بالإضافة إلى لقاح PPSV23 الموصى به سابقًا؛⁶⁰ ومع ذلك، في أكتوبر 2018، ذكرت ACIP أن هذه التوصية لم تقلل من معدلات الالتهاب الرئوي بين الأشخاص الذين يبلغون من العمر 65 عامًا فما فوق.⁶¹

منذ ظهور فيروس PCV13، استمرت سلالات المكورات الرئوية التي لا يغطيها اللقاح في الظهور. لاحظ باحثون أمريكيون أنه على الرغم من انخفاض مرض المكورات الرئوية الغازية منذ إدخال اللقاحات المترافقة للمكورات الرئوية، فقد تكيفت سلالات المكورات الرئوية وظهرت سلالات غير لقاحية مقاومة للمضادات الحيوية.^(62-63) تشمل هذه السلالات غير اللقاحية السلالات 33F، و22F، و12، و15B، و15C، و23A.⁶⁴

كوريا أيضاً،⁶⁵ تايوان،⁶⁶ والعديد من دول أوروبا الغربية،⁶⁷ أبلغ عن زيادة في سلالات المكورات الرئوية التي لا يغطيها لقاح PCV13، ويواصل العلماء التوصية بمراقبة سلالات المكورات الرئوية ومواصلة تطوير اللقاحات استجابة للظهور المستمر لسلالات غير لقاحية.^{(68-69-70-71-72)}