دعوة إلى العمل: استعادة RIAT لمنهجية غير منشورة سابقًا في دراسات لقاح Gardasil

المجلة الطبية البريطانية
بيتر دوشي ، توم جيفرسون ، مارك جونز ، كيونجوان هونج ، لاريسا شامير ، هايونج لي ، أومارين سبنس ، فلورنس بورجوا
يناير 11 2019

نكتب للدعوة إلى العمل ، لإعادة اقتراح الإبلاغ عن دراسات متعددة في برنامج ميرك للتطوير السريري للقاح الرباعي لفيروس الورم الحليمي البشري (HPV) الرباعي (Gardasil). تشمل هذه الاختبارات:

• المستقبل الثاني (NCT00092534) ، تم نشره كمجموعة دراسة
• المستقبل الثاني. لقاح رباعي التكافؤ ضد فيروس الورم الحليمي البشري لمنع إصابة عنق الرحم عالية الجودة. N Engl J Med. May 10، 2007؛ 356 (19): 1915-27.

هذه المنشورات ذات التأثير الكبير (لما مجموعه أكثر من 1300 استشهاد ، وفقًا لمواقع الناشرين) تبلغ عن نتائج تجربتين سريريتين للتسويق قبل Gardasil شملت أكثر من 15.000 امرأة تتراوح أعمارهن بين 15 و 45 عامًا. ^1-2 كانت هذه الدراسات مفيدة في دعم الموافقة على اللقاح.

لكن هذه المنشورات الاختبار لها ذكرت بشكل كامل تفاصيل المنهجية الهامة ووصف بشكل غير صحيح الصيغة التي تلقاها ذراع التحكم ، مما يجعل من الضروري تصحيح السجل.

نعتزم استعادة الوثائق المكتوبة لهذه الاختبارات وفقًا لمبادرة RIAT (استعادة التجارب غير المرئية والمهملة) ، والتي نحن مؤسسون لها. ³

الدافع لدينا لتصحيح السجلات

كلا منشورات الاختبار تدعي أنها تقارير دراسة "همي تسيطر عليها". ^1-2 لكن المشاركون في ذراع التحكم في هذه الدراسات لم يتلقوا مادة خاملة، مثل حقن المياه المالحة. بدلا من ذلك، تلقى حقن تحتوي على هيدروكسي فوسفات الألومنيوم غير المتبلور (AAHS) ، نظام مساعد خاص يستخدم في Gardasil لزيادة الاستجابة المناعية.

استخدام المقارنة الذي لم يكن مادة خاملة ولا لقاح فعال ضد مرض آخر يتطلب تفسيرا. الأسباب السريرية لهذا القرار غير واضحة ، لأن أذرع الاختبار لا تحاكي اختيار الحياة الحقيقية لتقرير تلقي لقاح فيروس الورم الحليمي البشري أم لا ؛ هذا يتعارض مع المبادئ الأخلاقية المعمول بها فيما يتعلق باستخدام الدواء الوهمي في دراسات اللقاح. ⁴ ومع ذلك ، في اثنين على الأقل من المنشورات الرئيسية ، والدليل المستقبل الثاني ¹ والمستقبل الثالث ²، لم يتم تحديد سبب استخدام عنصر التحكم الذي يحتوي على AAHS. تفتقر إدخالات التسجيل لهذه الاختبارات أيضًا إلى الأساس المنطقي لاختيار عنصر التحكم هذا.

علاوة على ذلك ، بما أن AAHS ليست خاملة ، فإن اختيار عنصر التحكم الذي يحتوي على AAHS يعقد تفسير فعالية وسلامة النتائج في الاختبارات. على الرغم من عدم وجود دليل أو سبب للاعتقاد بأن مادة مساعد AAHS يمكن أن تحفز الفعالية من تلقاء نفسها دون مشاركة فيروس فيروس الورم الحليمي البشري (VLP) الموجود في اللقاح المعتمد ، يبدو أن AAHS لديها ملف تعريف للمخاطر. ⁵ على سبيل المثال ، في المرحلة الثانية من الدراسة التي اختبرت جرعات متعددة من تركيبات غارداسيل المحتملة (V2-501) ، شملت الشركة المصنعة اثنين من الأسلحة جرعة مساعدة تحتوي على AAHS النشطة ، "لمقارنات السلامة المناسبة." ⁶ كما تم تسليط الضوء على المخاوف المتعلقة بسلامة AAHS من السيطرة والتأثير على تفسير النتائج من خلال حقيقة أن إدارة الأغذية والعقاقير وجهت ميرك لإجراء دراسة سلامة لمدة 6 أشهر قارنت 3 جرعات من Gardasil مع دواء وهمي لا يحتوي على الألومنيوم ، وفقا لعرض الشركة إلى المنظمين اليابانيين. ⁷ في وقت موافقة Gardasil في الولايات المتحدة في عام 2006 ، كانت تجربة V501-018 هي الدراسة الوحيدة التي قارنت Gardasil مع دواء وهمي غير مصنوع من الألومنيوم ، ⁸ وأشار المسؤول الطبي FDA إلى السيطرة المستخدمة في هذه التجربة باسم "وهمي حقيقي" ، ⁹ على عكس السيطرة المستخدمة في الاختبارات الأخرى.

ومع ذلك ، لا تناقش منشورات الدراسة FUTURE II و FUTURE III كيف يمكن أن تؤثر السيطرة التي تحتوي على AAHS على تفسير النتائج.

نعتقد أن الإغفال في مقالات المجلات بأي دافع لاختيار عنصر التحكم الذي يحتوي على AAHS هو شكل غير مكتمل من التقارير (للتفاصيل المنهجية الهامة) وأنه يجب الإبلاغ عن الدافع. نعتقد أيضًا أن استخدام المصطلح "وهمي" لوصف المقارنة الفعالة مثل AAHS يصف بشكل غير صحيح الصيغة التي تلقاها ذراع التحكم ويشكل خطأً هامًا يتطلب التصحيح. إذا قيل للمشاركين في الدراسة أنه يمكنهم الحصول على "دواء وهمي" (يشار إليه على نطاق واسع بالإشارة إلى مادة "غير نشطة") ^10-11 أو "خامل" ⁴) دون أن يتم إعلامك بجميع المحتويات غير الخاملة لحقن ذراع التحكم ، فإن هذا يثير أيضًا أسئلة أخلاقية حول السلوك الإجرائي.

نطاق ترميم لدينا

بعد توثيق أن أوجه القصور هذه في التقارير لم تقتصر على دراسة واحدة ، ولكن تم تطبيقها على دراسات المرحلة الثالثة على الأقل في برنامج تطوير تجربة Gardasil ، فقد قررنا تصحيح السجل بشكل منتظم لجميع تجارب Gardasil و Gardasil 3 مع قائمة بذاتها الألومنيوم السيطرة على الأسلحة. وبالتالي ، قد نكتشف أدلة أخرى تحتاج إلى الاستعادة لنفس السبب ، وسندرج ذلك كجزء من عملنا.

مصادرنا

يتم تعريف سكاننا من الدراسات التي يحتمل أن تكون مؤهلة لاستعادة جميع التجارب السريرية التي حصلنا عليها من أجل تقارير التجارب السريرية (CSRs). في الوقت الحاضر ، يقتصر هذا السكان على البيانات الواردة من الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) استجابة لطلب من أحد أعضاء الفريق (TJ) لجميع المسؤولية الاجتماعية للشركات لكل من Gardasil و Gardasil 9 ، المقدم في مايو 2014. عملية الشراء تم وصفها مسبقًا في CSRs ¹² وفي مقال تحليلي ¹³. جميع الدراسات التي تم فيها الحصول على CSR من دراسات لقاح Gardasil و Gardasil 9 بحلول 1 تشرين الثاني (نوفمبر) 2018 قد تكون مؤهلة للإدراج في هذه الاستعادة.

بعد صدور حكم 2018 في المحكمة الفيدرالية الكندية ، نتوقع أن نتمكن من الوصول إلى جميع CSRs لكل من Gardasil و Gardasil 9 ويمكننا استخدام هذه البيانات من Health Canada بدلاً من - أو بالإضافة إلى - ما تلقناه من EMA ، اعتمادًا على ما هي البيانات التي وردت.

تشمل مشاركتنا بروتوكول الاختبار ، والهيئة الرئيسية للمسؤولية الاجتماعية للشركات ونموذج الموافقة المستنيرة المستخدمة أثناء توظيف المشاركين. لدينا أيضًا مراسلات مع المنظمين والمصنعين حيث تمت مناقشة الموضوع.

الأسئلة التي ترميمنا تهدف إلى الإجابة

1. هل تم توثيق منطق استخدام تركيبة ذراع التحكم التي تحتوي على المادة المساعدة المحتوية على الألومنيوم والمعروفة باسم AAHS؟ إذا كان الأمر كذلك ، ماذا كان؟
2. ماذا تحتوي صياغة ذراع التحكم؟
3. كيف تم وصف صياغة ذراع التحكم من خلال منشورات الاختبار ، إدخالات السجل ، CSRs ونماذج الموافقة المستنيرة؟
4. ما هي عواقب هذا الاختيار بالنسبة للمشاركين وكيف يمكن أن تؤثر على تفسير نتائج الدراسة؟

المراجع

1. مجموعة دراسة المستقبل II. لقاح رباعي التكافؤ ضد فيروس الورم الحليمي البشري لمنع آفات عنق الرحم عالية الجودة. N Engl J Med. 2007 May 10؛ 356 (19): 1915–27.
2. Muñoz N، Manalastas R Jr، Pitisuttithum P، Tresukosol D، Monsonego J، Ault K، et al. مأمونية ومناعة وفعالية فيروس الورم الحليمي البشري الرباعي التكافؤ (أنواع 6 و 11 و 16 و 18) من اللقاح المؤتلف في النساء اللائي تتراوح أعمارهن بين 24 و 45 سنة: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية. انسيت. 2009 6 يونيو ؛ 373 (9679): 1949-57.
3. Doshi P، Dickersin K، Healy D، Vedula SS، Jefferson T. استعادة التجارب غير المرئية والمهجورة: دعوة للأشخاص لنشر النتائج. BMJ. 2013 13 يونيو ؛ 346: f2865.
4. Rid A، Saxena A، Baqui AH، Bhan A، Bines J، Bouesseau MC، et al. استخدام الدواء الوهمي في تجارب اللقاحات: توصيات لجنة خبراء منظمة الصحة العالمية. لقاح. 2014 20 أغسطس ؛ 32 (37): 4708-12.
5. بتروفسكي ن. السلامة المقارنة لمواد مساعدة اللقاحات: ملخص للأدلة الحالية واحتياجات المستقبل. صاف المخدرات. 2015 نوفمبر ؛ 38 (11): 1059–74.
6. Villa LL، Costa RLR، Petta CA، Andrade RP، Ault KA، Giuliano AR، et al. لقاح فيروس الورم الحليمي البشري الرباعي التكافؤ رباعي التكافؤ (أنواع 6 و 11 و 16 و 18) لقاح جزيئي شبيه بالفيروس L1 في النساء الشابات: تجربة فعالية متعددة المراكز ثنائية المرحلة مزدوجة التعمية وهمي تسيطر عليها. لانسيت اونكول. 2005 مايو ؛ 6 (5): 271-8.
7. MSD. 2.5 臨床 に 関 す る 概括 評 [2.5 ملخص سريري] [الإنترنت]. [استشهد 2018 29 نوفمبر]. متاح من: http://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100122/170050000_22300AMX00600000_G...
8. Reisinger KS، Block SL، Lazcano-Ponce E، Samakoses R، Esser MT، Erick J، et al. سلامة واستمرارية المناعة من أنواع فيروس الورم الحليمي البشري البشري الرباعي التكافؤ 6 ، 11 ، 16 ، 18 L1 لقاح الجسيمات الشبيهة بالفيروس في مرحلة ما قبل المراهقة والمراهقين: تجربة عشوائية محكومة. Pediatr Infect Dis J. 2007 Mar؛ 26 (3): 201–9.
9. Miller N. Clinical Review of Biologics License Application for Human Papillomavirus 6، 11، 16، 18 L1 Virus Like Molecular Vaccine (S. cerevisiae) (STN 125126 GARDASIL) ، المصنعة من قبل Merck، Inc [Internet]. 2006 [استشهد 2018 29 نوفمبر]. متاح من: http://wayback.archive-it.org/7993/20170723091811/https://www.fda.gov/do...
10. ميرك. الأسئلة المتداولة [الإنترنت]. [استشهد 2017 أغسطس 24]. متاح من: http://www.merck.com/clinical-trials/frequently-asked-questions.html
11. المكتبة الوطنية للطب. مسرد مصطلحات الموقع المشترك [الانترنت]. ClinicalTrials.gov. 2018 [استشهد 2018 29 نوفمبر]. متاح من: https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
12. Jørgensen L، Gøtzsche PC، Jefferson T. Index of the papillomavirus (HPV) human tablet human industry programme للدراسات والدراسات غير الممولة من الصناعة: أساس ضروري للتصدي لتحيز التقارير في مراجعة منهجية. نظام القس 2018 18 يناير ؛ 7 (1): 8.
13. Jørgensen L، Doshi P، Gøtzsche P، Jefferson T. تحديات التقييم المستقل للأضرار المحتملة لقاحات فيروس الورم الحليمي البشري. BMJ. 2018 24 سبتمبر ؛ 362: k3694.

مصدر: www.bmj.com