Peter Doshi: Szczepionki Pfizer i Moderna mają „95% skuteczności” - potrzebujemy więcej szczegółów i surowych danych.
Pięć tygodni temu, kiedy zadałem pytania dotyczące wyników testów szczepionek Covid-19 firmy Pfizer i Moderna, wszystko, co było w domenie publicznej, to protokoły badań i niektóre komunikaty prasowe. Obecnie dostępne są dwa dokumenty i około 400 stron podsumowania danych w postaci wielu raportów przedłożonych przez i do FDA przed wypuszczeniem przez agencję szczepionki mRNA każdej firmy do natychmiastowej autoryzacji. Podczas gdy niektóre dodatkowe szczegóły są uspokajające, inne nie. Tutaj przedstawiam nowe obawy dotyczące wiarygodności i znaczenia zgłaszanych wyników skuteczności.
„Podejrzewany COVID-19”
Uwaga była całkowicie skoncentrowana na doskonałych wynikach skuteczności: Pfizer zgłosił 170 przypadków Covid-19, podzielony na 8 w grupie zaszczepionych i 162 w grupie placebo. Ale liczby te zostały zmniejszone o kategorię zwaną „podejrzani o Covid-19” - to znaczy osoby z objawami Covid-19 niepotwierdzonymi testem PCR. Według raportu FDA firmy Pfizer o szczepionkach, w całej badanej populacji było łącznie 3410 przypadków „podejrzanego, ale niepotwierdzonego Covid-19”, z czego 1594 wystąpiło w grupie zaszczepionej w porównaniu z 1816 w grupie placebo.
Przy 20 razy większej liczbie podejrzanych przypadków niż potwierdzonych przypadków, ta kategoria chorych nie może być ignorowana tylko dlatego, że nie było pozytywnego wyniku testu PCR.
Rzeczywiście, to sprawia, że zrozumienie jest jeszcze pilniejsze. Zgrubne oszacowanie skuteczności szczepionki przeciwko rozwojowi objawów Covid-19, z dodatnim wynikiem testu PCR lub bez, oznaczałoby 19% zmniejszenie ryzyka względnego (patrz przypis) - znacznie poniżej 50% próg skuteczności wymagany przez organy regulacyjne do uzyskania zezwolenia.
Nawet po usunięciu przypadków występujących w ciągu siedmiu dni po szczepieniu (409 w przypadku szczepionki Pfizer w porównaniu z 287 w przypadku placebo), które powinny obejmować większość objawów wynikających z krótkotrwałej reaktogenności szczepionki, skuteczność szczepionki pozostaje niska i sięga 29%. (patrz przypisy).
Gdyby wiele lub większość z tych podejrzanych przypadków wystąpiła u osób, które uzyskały fałszywie dodatni wynik testu PCR, oznaczałoby to dramatyczne zmniejszenie skuteczności szczepionki. Biorąc jednak pod uwagę, że choroby grypopodobne zawsze miały różne przyczyny - rinowirusy, wirusy grypy, inne koronawirusy, adenowirusy, syncytialny wirus oddechowy itp. - niektóre lub wiele podejrzanych przypadków Covid-19 można przypisać różnym czynnikom sprawczym. .
Ale dlaczego należy brać pod uwagę etiologię? Jeśli „podejrzewany Covid-19” miał zasadniczo ten sam przebieg kliniczny, co potwierdzone przypadki Covid-19, wówczas „podejrzany plus potwierdzony” może stanowić bardziej znaczący kliniczny punkt końcowy niż tylko potwierdzone przypadki Covid-19.
Jeśli jednak potwierdzone przypadki były średnio poważniejsze niż podejrzane, nadal powinniśmy wziąć pod uwagę, że ostatecznie nie ma znaczenia średnia kliniczna ciężkość, ale częstość hospitalizacji.
Przy 20 razy większej liczbie podejrzanych przypadków niż potwierdzonych i badaniach, które nie mają na celu oceny, czy szczepionki mogą zatrzymać przenoszenie wirusa, analiza ciężkości choroby niezależnie od czynnika sprawczego - tj. Wskaźników hospitalizacji, Przypadki OIOM i zgony wśród uczestników badania - wydaje się najmniej do zrobienia i jest to jedyny sposób oceny prawdziwej zdolności szczepionek do powstrzymania pandemii.
Oczywiście potrzebne są dane, aby odpowiedzieć na te pytania, ale 92-stronicowy raport Pfizera nie wspomniał o 3410 przypadkach podejrzenia Covid-19. Nawet jego publikacja na New England Journal of Medicine. Ani żadnego z raportów o szczepionce Moderna. Jedynym źródłem, które wydaje się donosić o tym, jest przegląd szczepionki Pfizer przez FDA.
371 osób wykluczonych z analizy skuteczności szczepionki Pfizer.
Innym powodem, dla którego potrzebujemy więcej danych, jest analiza niewytłumaczalnych szczegółów określonych w tabeli przeglądu FDA szczepionki Pfizer: 371 osób zostało wykluczonych z analizy oceny skuteczności pod kątem „ważnych odchyleń od protokołu w ramach lub wcześniej 7 dni po drugiej dawce ”. Niepokojąca jest nierównowaga między randomizowanymi grupami w liczbie tych osób wykluczonych: 311 z grupy zaszczepionej w porównaniu z 60 z grupy placebo. (Dla kontrastu, w badaniach Moderna tylko 36 uczestników zostało wykluczonych z analizy skuteczności ze względu na „istotne odchylenia w protokole” - grupa 12 szczepionek vs 24 grupa placebo).
Jakie były te odchylenia od protokołu w badaniu Pfizera i dlaczego wykluczono pięć razy więcej uczestników z grup szczepionych? Raport FDA nie mówi tego, a te wyłączenia są trudne do zauważenia nawet w raporcie Pfizera i publikacji w czasopiśmie.
Leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, komisje do zdemaskowania i oceny pierwotnych zdarzeń.
W zeszłym miesiącu wyraziłem swoje zaniepokojenie potencjalną mylącą rolą leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych w leczeniu objawów. Spekulowałem, że niektóre leki mogą maskować objawy, prowadząc do niedostatecznego wykrywania przypadków Covid-19, prawdopodobnie więcej wśród osób, które otrzymały szczepionkę w celu zapobiegania lub leczenia zdarzeń niepożądanych. Wydaje się jednak, że możliwość zmylenia wyników jest dość ograniczona: nawet jeśli wyniki wskazują, że leki te były przyjmowane od 3 do 4 razy więcej w grupie zaszczepionej niż w grupie placebo (przynajmniej jeśli chodzi o Szczepionka Pfizer, Moderna nie podkreśliła tego wyraźnie w raporcie), ich użycie było prawdopodobnie skoncentrowane w pierwszym tygodniu po podaniu szczepionki, w celu złagodzenia lokalnych zdarzeń niepożądanych w miejscu wstrzyknięcia i ogólnoustrojowych.
Ale krzywe skumulowanej częstości wskazują na dość stałą częstość potwierdzonych przypadków COVID-19, z datami wystąpienia objawów znacznie przekraczającymi tydzień po podaniu.
To powiedziawszy, wyższy wskaźnik zażywania narkotyków w grupie zaszczepionej daje więcej niż jeden powód do niepokoju związanego z nieoficjalnym narażeniem.
Biorąc pod uwagę reaktogenność szczepionek, trudno sobie wyobrazić, aby uczestnicy i badacze nie wyobrazili sobie, do jakiej grupy należą.
Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniach jest dość subiektywny, co sprawia, że podwójnie ślepa próba jest ważną kwestią. Wydaje się jednak, że ani FDA, ani firmy nie zbadały formalnie wiarygodności procedury podwójnie ślepej próby i jej wpływu na raportowane wyniki.
Nie wiemy również wystarczająco dużo o procesach komisji oceniających wydarzenia pierwotne, które liczyły przypadki COVID-19.
Czy nie znali informacji o mianach przeciwciał pacjentów i objawach w pierwszym tygodniu po szczepieniu? Jakie kryteria zastosowali i dlaczego, biorąc pod uwagę zdarzenie pierwotne składające się z wyniku zgłoszonego przez pacjenta (objawy Covid-19) i wyniku testu PCR, tego typu komitet był w ogóle potrzebny? Ważne jest również, aby zrozumieć, kto był w tych komisjach. Chociaż Moderna powołała swoją czteroosobową komisję oceniającą - wszyscy lekarze stowarzyszeni z uniwersytetem - protokół firmy Pfizer stwierdza, że pracowało tam 3 pracowników firmy Pfizer. Tak, pracownicy firmy Pfizer.
Skuteczność szczepień u osób, które już miały Covid?
Osoby ze stwierdzoną wcześniejszą infekcją SARS-CoV-2 lub wcześniejszą diagnozą Covid 19 wykluczono z badań Moderna i Pfizer. Jednak odpowiednio 1125 (3,0%) i 675 (2,2%) uczestników badań Moderna i Pfizer było pozytywnych na początku badania.
Bezpieczeństwo i skuteczność szczepionki u tych uczestników nie wzbudziły zbytniej uwagi, ale ponieważ coraz większa część populacji wielu krajów może być „post-Covid”, dane te wydają się ważne - tym bardziej, że amerykańskie CDC zaleca zaoferować szczepionkę „niezależnie od historii wcześniejszej objawowej lub bezobjawowej infekcji SARS-CoV-2”.
Wiąże się to z wnioskami agencji dotyczącymi skuteczności szczepionki Pfizer ≥92% i „braku szczególnych obaw dotyczących bezpieczeństwa” u osób po wcześniejszym zakażeniu SARS-CoV-2.
Według moich obliczeń Pfizer zgłosił 8 przypadków objawowego potwierdzonego Covid-19 u osób pozytywnych na SARS-CoV-2 na początku badania (1 w grupie zaszczepionej, 7 w grupie placebo, zgodnie z różnicami między Tabelami 9 i 10) i Moderna, 1 przypadek (grupa placebo, tabela 12). Ale z zaledwie 4 do 31 udokumentowanymi powtórnymi zakażeniami na całym świecie, jak mogło istnieć dziewięć potwierdzonych przypadków Covid-19 wśród osób zakażonych SARS-CoV-2 na początku próby, w badaniach dziesiątek tysięcy, z kontynuacją mediana do dwóch miesięcy? Czy jest to reprezentatywne dla znaczącej skuteczności szczepionki, jak wydaje się twierdzić CDC? A może może to być coś innego, na przykład zapobieganie objawom Covid-19, być może poprzez szczepionkę lub stosowanie leków, które tłumią objawy, i nie ma to nic wspólnego z ponownym zakażeniem? ”
Potrzebujemy surowych danych.
Odpowiedź na wiele otwartych pytań dotyczących tych badań wymaga dostępu do surowych danych. Jednak jak dotąd żadna firma nie udostępniła danych stronom trzecim.
Firma Pfizer twierdzi, że udostępni dane „na żądanie i pod warunkiem weryfikacji”. Pozwala to uniknąć publicznego udostępniania danych, ale przynajmniej pozostawia otwarte drzwi. Stopień otwartości nie jest jasny, ponieważ protokół badania mówi, że Pfizer rozpocznie udostępnianie danych 24 miesiące po zakończeniu badań.
Oświadczenie Moderny w sprawie udostępniania danych stwierdza, że „dane mogą być dostępne na żądanie po zakończeniu badania”. Przekłada się to na drugą połowę 2022 r., Bo okres obserwacji zaplanowano na dwa lata.
Nie inaczej jest w przypadku szczepionki Oxford / AstraZeneca, która obiecała dane pacjentów „po zakończeniu badania”. W przypadku rosyjskiej szczepionki Sputnik V ClinicalTrials.gov twierdzi, że nie planuje się udostępniania danych uczestników.
Jednak Europejska Agencja Leków i Health Canada mogą udostępniać dane dotyczące każdej szczepionki dopuszczonej znacznie wcześniej. EMA zobowiązała się już do opublikowania danych przesłanych przez firmę Pfizer na swojej stronie internetowej „w odpowiednim czasie”, podobnie jak Health Canada.
Piotr Doszi, zastępca redaktora, The BMJ
Konflikty interesów: Poświęciłem się publicznie opublikowaniu protokołów testowania szczepionek i wspólnie podpisałem listy otwarte wzywające do niezależności i przejrzystości w procesie podejmowania decyzji związanych ze szczepionką COVID-19.
Przypisy.
Obliczenia w tym artykule są następujące: 19% = 1 - (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 - (8 + 1594 - 409) / (162 + 1816 - 287) Zignorowałem mianowniki, ponieważ są one podobne w grupach.