Kiedy narodziła się szczepionka na pneumokoki?

Pierwsze znane szczepionki przeciw pneumokokom w Stanach Zjednoczonych datuje się na rok 1909 w postaci szczepionek pełnokomórkowych poddanych obróbce cieplnej. Te wczesne szczepionki były dostępne do połowy lat trzydziestych XX wieku, a wiele z tych produktów zawierało dodatkowe szczepionki mające na celu zapobieganie chorobom wywoływanym przez Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Neisseria catarrhalis i inne.⁽¹⁾
Pierwsze badania nad szczepionką przeciw pneumokokom rozpoczęły się w Republice Południowej Afryki w 1911 r. i objęły górników, którym podano szczepionkę pełnokomórkową złożoną ze znanych krążących szczepów pneumokoków. Wyniki pierwszego badania zostały błędnie zapisane, w związku z czym latem 1912 roku rozpoczęto drugie badanie ze szczepionką o podobnym składzie. Według doniesień druga szczepionka zapewniała pewną ochronę przed zapaleniem płuc, ale ochrona ta utrzymywała się tylko przez około 2 miesiące. Ponadto, choć wydawało się, że szczepienie nieznacznie zmniejsza częstość występowania zapalenia płuc, nie miało ono wpływu na wskaźnik zgonów z powodu zapalenia płuc.

W trzecim badaniu, w którym zastosowano podobną szczepionkę przeciw pneumokokom, stwierdzono zmniejszenie częstości występowania zapalenia płuc o 25–50% i śmiertelności o 40–50%.⁽²⁾ Sir Almroth Knight, główny badacz zaangażowany w pierwsze trzy badania kliniczne, nie zwrócił jednak uwagi na szczepy wywołujące zapalenie płuc użyte w szczepionkach, co utrudnia określenie ogólnej skuteczności szczepienia przeciwko pneumokokom.⁽³⁾ Sir F. Spencer Lister, protegowany Sir Almrotha Knighta, rozszerzył wcześniejsze prace Knighta o opracowanie systemu identyfikacji i typowania różnych szczepów pneumokoków. Lister zauważył obecność unikalnych szczepów pneumokoków, niespotykanych w Ameryce Północnej i Europie.
W 1914 roku Lister opracował pierwszą pełnokomórkową szczepionkę pneumokokową zawierającą trzy specyficzne szczepy S. pneumoniae, obecnie znane jako serotypy 1, 2 i 5.⁽⁴⁾ Badania szczepionki Lister obejmowały podanie 3 dawek szczepionki w odstępie tygodnia górnikom pracującym w 3 różnych kopalniach w Republice Południowej Afryki. We wszystkich trzech kopalniach zaobserwowano spadek zachorowalności i śmiertelności na pneumokoki w ciągu sześciu do dwunastu miesięcy obserwacji po szczepieniu.⁽⁵⁾
W 1918 roku Lister rozszerzył swoją szczepionkę, dodając pięć kolejnych szczepów pneumokoków i planował podać tę szczepionkę wszystkim górnikom z Afryki Południowej. Jednak w połowie lat dwudziestych XX wieku jego szczepionka okazała się nieskuteczna. We wczesnych latach trzydziestych częstość występowania zapalenia płuc wywołanego przez szczepy 30, 1, 2 i 5, czyli cztery szczepy, na które skierowana była jego szczepionka, utrzymywała się na niskim poziomie; jednakże zaobserwowano, że częstość występowania zapalenia płuc wywołanego przez szczep 7, szczep również obecny w szczepionce, była trzykrotnie większa wśród osób, które otrzymały szczepionkę.⁽⁶⁾

Podczas I wojny światowej w 2 bazach wojskowych USA rozpoczęto kampanie szczepień przeciwko pneumokokom, a żołnierzy zaszczepiono szczepionką przeciw pneumokokom zawierającą szczepy 1, 2 i 3. Stwierdzono, że szczepienie zmniejsza częstość występowania zapalenia płuc wywołanego przez określone szczepy zawarte w szczepionce , ale badania dotyczące osób zaszczepionych trwały jedynie przez okres 2–3 miesięcy i nigdy nie ustalono długoterminowej skuteczności szczepionki.^(7-8)

Szczepionki przeciw pneumokokom podawano także w kilku miejscach podczas pandemii grypy w 1918 r., w tym w bazach wojskowych, z mieszaną skutecznością. Szczepionki podawane w tym okresie obejmowały również szczepy innych bakterii, takich jak B. influenza, Staphylococcus aureus lub paciorkowce hemolityczne.⁽⁹⁾

Pneumokokowe polisacharydy otoczkowe odkryto w latach 1916–1917, ale badacze potrzebowali aż do 1927 r., aby zrozumieć, że polisacharydy mogą indukować odpowiedź immunologiczną. Pierwsza polisacharydowa szczepionka przeciwko pneumokokom zawierała szczep 1 i szczep 2. Szczepionkę podano około 120.000 30 mężczyzn z Cywilnego Korpusu Ochrony Środowiska (CCC) w latach trzydziestych XX wieku w ramach kilku badań klinicznych. Skuteczność szczepionki badano zaledwie przez kilka miesięcy i nigdy nie zakończono żadnych badań długoterminowych.^(10-11)

W 1937 roku podczas epidemii zapalenia płuc w szpitalu psychiatrycznym dla dorosłych zastosowano szczepionkę polisacharydową zawierającą szczep pneumokoków (serotyp) 1. W badaniu tym wykazano, że szczepionka znacząco zmniejsza częstość występowania zapalenia płuc.^(12-13)

Zarówno wojskowe, jak i cywilne badania kliniczne szczepionek polisacharydowych na pneumokoki dały pozytywne wyniki,^(14-15) a w 1947 r. pierwsze licencje na polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom otrzymała firma E. R. Squibb & Sons.⁽¹⁶⁾ Szczepionka Squibb dla dorosłych zawierała serotypy 1, 2, 3, 5, 7 i 8, natomiast szczepionka dla dzieci zawierała serotypy 1, 4, 6, 14, 18 i 19.⁽¹⁷⁾ Stosowanie tych szczepionek było krótkotrwałe, ponieważ lekarze woleli stosować nowo odkryte antybiotyki w leczeniu zapalenia płuc. Produkcja polisacharydowych szczepionek na pneumokoki zakończyła się w latach 1951 i 1954.

Eli Lilly & Co otrzymała od NIH kontrakt na badania i rozwój skutecznej szczepionki polisacharydowej przeciwko pneumokokom. W 1972 r. rozpoczęto w Republice Południowej Afryki testy szczepionki pneumokokowej firmy Eli Lilly(20); jednakże w 1975 r. firma Eli Lilly zaprzestała działalności badawczo-rozwojowej po kilku problemach związanych ze szczepionką.^(21-22)
Tymczasem firmy Merck Sharp i Dohme, opierając się na wiedzy i doświadczeniu zdobytym podczas badań i rozwoju szczepionki polisacharydowej przeciwko meningokokom dla armii amerykańskiej pod koniec lat 60. XX wieku, rozpoczęły już w 1970 r. prace nad polisacharydową szczepionką pneumokokową. Firma Merck zdecydowała się również ukończyć badania kliniczne badania szczepionki pneumokokowej w Republice Południowej Afryki i stwierdzili, że szczepionki 6- i 12-etapowe zmniejszają częstość występowania pneumokokowej choroby płuc odpowiednio o 76 i 92 procent.⁽²³⁾

W 1976 roku firma Merck wystąpiła o licencję na produkcję i sprzedaż 14-walentnej szczepionki polisacharydowej otoczkowej PNEUMOVAX, która została zatwierdzona przez FDA 21 listopada 1977 roku.⁽²⁴⁾ W styczniu 1978 roku Komitet Doradczy CDC ds. Praktyk Szczepień (ACIP) zalecił podanie nowej szczepionki przeciw pneumokokom wszystkim dzieciom i dorosłym w wieku 2 lat i starszym z przewlekłymi schorzeniami, w tym anemią sierpowatokrwinkową, dysfunkcją śledziony, cukrzycą i przewlekłą chorobą choroby nerek, płuc, wątroby i nerek. Szczepionka została również zatwierdzona do stosowania podczas epidemii pneumokoków obejmującej zamkniętą populację, np. dom opieki lub podobną instytucję.⁽²⁵⁾

Lederle, inny uznany producent szczepionek, również rozpoczął badania i rozwój polisacharydowej szczepionki pneumokokowej w latach 70. XX wieku, a w sierpniu 1979 r. 14-walentna szczepionka przeciw pneumokokom PNU-IMUNE uzyskała zgodę FDA.⁽²⁶⁾

Na początku lat 80. eksperci ds. pneumokoków uznali potrzebę zwiększenia liczby szczepów pneumokoków zawartych w szczepionce polisacharydowej w celu poprawy zasięgu w skali globalnej. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) wraz z rządami kilku krajów poinformowała, że ​​23-walentna szczepionka przeciw pneumokokom zapewniłaby lepszą ochronę przed chorobą pneumokokową na całym świecie. W 1983 roku firmy Merck i Lederle wprowadzili na rynek szczepionki polisacharydowe przeciwko pneumokokom (PPV23) zawierające 23 szczepy pneumokoków, które, jak sądzono, powodują około 87% wszystkich przypadków bakteryjnego zapalenia płuc w Stanach Zjednoczonych. W celu lepszego zrównoważenia bezpieczeństwa i odpowiedzi immunologicznej szczepionki PPV23 zostały przeformułowane tak, aby zawierały 25 mcg każdego specyficznego antygenu, co stanowi spadek w porównaniu z 50 mcg na antygen w 14-walentnej szczepionce.⁽²⁷⁾
W 1984 r. Komitet Doradczy CDC ds. Praktyk Szczepień (ACIP) głosował za zaleceniem, aby wszyscy dorośli w wieku 65 lat i starsi otrzymali jedną dawkę szczepionki PPV23. Zalecenie to zostało wydane pomimo wiedzy, że w 2 oddzielnych badaniach stwierdzono, że szczepionka jest nieskuteczna w ograniczaniu zakażeń i zgonów pneumokokowych.⁽²⁸⁾ ACIP w dalszym ciągu zalecało, aby wszyscy dorośli i dzieci w wieku 2 lat i starsze cierpiące na choroby przewlekłe lub immunosupresję otrzymały jedną dawkę szczepionki.⁽²⁹⁾

W 1997 r. zaktualizowano zalecenia dotyczące PPV23, aby uwzględnić populacje specjalne, takie jak osoby mieszkające w domach opieki i innych placówkach opieki długoterminowej, a także w celu stosowania u rdzennych mieszkańców Alaski i niektórych populacji Indian amerykańskich.⁽³⁰⁾

Ponieważ szczepionki polisacharydowe przeciwko pneumokokom okazały się nieskuteczne u dzieci w wieku poniżej 2 lat, prace nad szczepionką były kontynuowane.⁽³¹⁾ Zgony spowodowane pneumokokami były rzadkie wśród dzieci, z wyjątkiem przypadków immunosupresji, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub ciężkiej bakteriemii po usunięciu śledziony, ale urzędnicy ds. zdrowia nadal biorą pod uwagę dzieci w wieku 2 lat i młodsze oraz dorośli w wieku 65 lat i starsi w wieku XNUMX lat. są w grupie zwiększonego ryzyka infekcji pneumokokowych.⁽³²⁾

Prace nad metodą wiązania polisacharydu z białkiem nośnikowym w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej rozpoczęły się w 1980 r., a w 1987 r. skoniugowana szczepionka Hib była pierwszą szczepionką wykorzystującą technologię koniugacji polisacharyd-białko, która uzyskała zgodę FDA.⁽³³⁾

Wyeth Lederle był pierwszym producentem szczepionek, który opracował skoniugowaną szczepionkę przeciw pneumokokom. W badaniach klinicznych przed wydaniem licencji szczepionkę Prevnar 7 (PCV7) testowano w porównaniu z badaną szczepionką przeciw zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych typu C.⁽³⁴⁾ co poważnie podważyło naukową ważność eksperymentu. Jednakże szczepionka uzyskała zgodę FDA w lutym 2000 r.⁽³⁵⁾

7-walentna skoniugowana szczepionka pneumokokowa zawierała serotypy 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F i 23F Streptococcus pneumoniae indywidualnie skoniugowane z białkiem CRM197 błonicy i została zatwierdzona do stosowania u niemowląt i dzieci w wieku 2, 4, 6 i 12 lat. w wieku 15 miesięcy w celu zapobiegania chorobie inwazyjnej wywoływanej przez Streptococcus pneumoniae przez szczepy obecne w szczepionce.⁽³⁶⁾

W dniu 21 czerwca 2000 r. Komitet Doradczy CDC ds. Praktyk Szczepień (ACIP) głosował za zaleceniem stosowania szczepionki PCV7 u wszystkich dzieci w wieku 23 miesięcy i młodszych, a także u dzieci w wieku od 24 do 59 miesięcy uznawanych za obciążone wysokim ryzykiem ciężkich infekcja pneumokokowa.⁽³⁷⁾ Bardzo udana promocja prowadzona przez Wyetha Lederle'a, CDC i Amerykańską Akademię Pediatrii (AAP) uczyniła Prevnar (PCV7) najlepiej sprzedającym się nowym produktem leczniczym roku 2000, ze sprzedażą na poziomie 461 milionów dolarów.⁽³⁸⁾

W październiku 2002 r. FDA zatwierdziła PCV7 do zapobiegania infekcjom ucha środkowego (zapaleniu ucha środkowego), mimo że badania kliniczne wykazały, że szczepionka była jedynie w 7% skuteczna przeciwko wszystkim typom ostrego zapalenia ucha środkowego.^(39-40)

Po wprowadzeniu PCV7 na skalę światową naukowcy zaczęli donosić, że chociaż szczepionka okazała się skuteczna w ograniczaniu przenoszenia w jamie nosowo-gardłowej szczepów S. pneumoniae obecnych w szczepionce, redukcja ta doprowadziła do znacznego wzrostu liczby typów nieszczepionkowych,⁽⁴¹⁾ w szczególności szczep 19A, serotyp wysoce zjadliwy i oporny na antybiotyki.^(42-43) W Hiszpanii nastąpił wzrost częstości występowania inwazyjnej choroby pneumokokowej po wprowadzeniu PCV7 wraz z pojawieniem się kilku szczepów nieobjętych szczepionką.^(44-45-46)

Producenci szczepionek zareagowali na pojawienie się bardziej opornych na antybiotyki szczepów S. pneumoniae, wprowadzając nowe szczepionki przeciw pneumokokom zawierające dodatkowe szczepy. W marcu 2009 r. Synflorix (PCV10), 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, zawierająca trzy dodatkowe szczepy nieobecne w PCV7 (1, 5 i 7F), otrzymała dopuszczenie do stosowania w Europie.⁽⁴⁷⁾ Rok później, w lutym 2010 r., firma Wyeth Pharmaceuticals uzyskała zgodę na Prevnar 13 (PCV13), 13-walentną skoniugowaną szczepionkę pneumokokową, która dodała 6 dodatkowych szczepów (1, 3, 5, 6A, 7F i 19A) do oryginalnej szczepionki Prevnar szczepionka (PCV).⁽⁴⁸⁾

Komitet Doradczy ds. Praktyk Szczepień (ACIP) CDC natychmiast wydał zalecenia dotyczące stosowania PCV13, które zasadniczo zaleciły stosowanie PCV13 zamiast PCV7. Przed zatwierdzeniem przez FDA szczepionkę PCV13 badano pod kątem bezpieczeństwa u mniej niż 4.800 zdrowych niemowląt i dzieci, a szczepionkę porównano z niemowlętami i dziećmi otrzymującymi PCV7 samodzielnie lub w skojarzeniu z innymi szczepionkami.⁽⁴⁹⁾

ACIP zalecił także szczepienie PCV13 wcześniej nieszczepionym dzieciom i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat, u których uważa się, że występuje wysokie ryzyko choroby pneumokokowej z powodu schorzeń immunosupresyjnych, w tym niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, braku śledziony, wirusa HIV, obecności implantu ślimakowego lub wycieku płynu mózgowo-rdzeniowego.^(50-51) W momencie wydania tego zalecenia w grudniu 2010 r. FDA nie zatwierdziła szczepionki do stosowania u dzieci w wieku powyżej 59 miesięcy i do stycznia 13 r. nie rozszerzyła stosowania szczepionki PCV6 na dzieci i młodzież w wieku od 17 do 2013 lat.⁽⁵²⁾

W grudniu 2011 r. FDA zatwierdziła rozszerzenie stosowania PCV13 w ramach procesu „przyspieszonego zatwierdzania” na osoby dorosłe w wieku 50 lat i starsze.⁽⁵³⁾ Proces „przyspieszonego zatwierdzania” umożliwia, aby produkty przeznaczone do leczenia poważnych schorzeń lub zaspokajania niezaspokojonych potrzeb uzyskały szybsze zatwierdzenie przez FDA na podstawie badań laboratoryjnych lub innych pomiarów, które mogą przewidywać korzyści kliniczne.⁽⁵⁴⁾ W tym przypadku dokonano porównania odpowiedzi przeciwciał u osób, które otrzymały PCV13 lub 23-walentną szczepionkę polisacharydową firmy Merck (PPSV23). Stwierdzono, że PCV 13 wykazuje podobną lub większą odpowiedź przeciwciał niż PPSV23, a FDA zezwoliła, aby ten wynik laboratoryjny spełniał wymogi uzyskania przyspieszonego zatwierdzenia, pomimo wiedzy, że poziom przeciwciał wywołanych szczepionką potrzebny do ochrony pacjenta przed określonym szczepem infekcji pneumokokowej nie jest znana.^(55-56)

Chociaż ACIP odmówiła rutynowego zalecania PCV13 osobom dorosłym w wieku powyżej 50 lat po uzyskaniu zgody FDA na rozszerzenie jego stosowania,⁽⁵⁷⁾ w czerwcu 19 r. komisja głosowała za zaleceniem szczepionki do stosowania u dorosłych w wieku 2012 lat i starszych z obniżoną odpornością.⁽⁵⁸⁾ Jednakże FDA nie zatwierdziła PCV13 do stosowania u dorosłych w wieku od 19 do 49 lat do 11 lipca 2016 r.⁽⁵⁹⁾

W 2014 roku ACIP zaktualizowało swoje zalecenia dotyczące stosowania PCV13, zalecając podawanie szczepionki wszystkim starszym osobom dorosłym w wieku 65 lat i starszym jako uzupełnienie wcześniej zalecanej szczepionki PPSV23;⁽⁶⁰⁾ jednak w październiku 2018 r. ACIP poinformował, że to zalecenie nie zmniejszyło częstości występowania zapalenia płuc wśród osób w wieku 65 lat i starszych.⁽⁶¹⁾

Od czasu wprowadzenia PCV13 w dalszym ciągu pojawiają się szczepy pneumokoków nieobjęte szczepionką. Amerykańscy badacze zauważyli, że chociaż od czasu wprowadzenia skoniugowanych szczepionek przeciw pneumokokom liczba inwazyjnych chorób pneumokokowych uległa zmniejszeniu, szczepy S. pneumoniae przystosowały się i pojawiły się szczepy nieszczepionkowe oporne na antybiotyki.^(62-63) Te szczepy nieszczepionkowe obejmują szczepy 33F, 22F, 12, 15B, 15C i 23A.⁽⁶⁴⁾

Korea też,⁽⁶⁵⁾ Tajwan,⁽⁶⁶⁾ i kilka krajów Europy Zachodniej,⁽⁶⁷⁾ zgłosili wzrost liczby szczepów pneumokoków nieobjętych PCV13, a naukowcy w dalszym ciągu zalecają monitorowanie szczepów pneumokoków i dalszy rozwój szczepionek w odpowiedzi na ciągłe pojawianie się szczepów nieobjętych szczepionką.^{(68-69-70-71-72)}