Kiedy rodzi się szczepionka na grypę?

Pandemia grypy z lat 1918–19 na początku XX wieku pobudziła badania nad wirusem grypy, a w 1933 r. u fretek wyizolowano grypę typu A. W 1936 roku wyizolowano grypę typu B, a australijski naukowiec odkrył, że wirus może namnażać się w embrionalnych jajach kurzych. Odkrycia te wzbudziły zainteresowanie opracowaniem szczepionki przeciw grypie, która zmniejszyłaby śmiertelność w przypadku przyszłych epidemii i pandemii.^(1-2)

Pierwszą szczepionkę przeciw grypie opracowano w 1938 roku i podawano żołnierzom amerykańskim podczas II wojny światowej. Badanie przeprowadzone w 1944 r. nad nową szczepionką przeciw grypie wykazało, że chociaż była ona użyteczna w ograniczaniu zachorowań w temperaturach powyżej 37.2°C, nie wydawała się mieć wpływu na wyniki kliniczne. W 1947 r. dalsza ocena szczepionki przeciw grypie nie wykazała różnic w wynikach zdrowotnych pomiędzy osobami zaszczepionymi i niezaszczepionymi.^(3-4)

Pierwsze szczepionki przeciw grypie zawierały wyłącznie inaktywowany wirus grypy typu A (jednowalentny), ale od 1942 r. dostępna była szczepionka dwuwalentna zawierająca zarówno grypę typu A, jak i typu B. Ta pierwsza szczepionka powodowała reakcje miejscowe i ogólnoustrojowe, szczególnie u dzieci. Pomimo niewielkich dowodów na skuteczność szczepionka przeciw grypie została dopuszczona do stosowania w Stanach Zjednoczonych w 1945 roku.^(5-6-7-8)

Kiedy w sezonie epidemicznym 1957–1958 zmaterializowała się przewidywana „azjatycka” pandemia grypy, szybko rozpoczęto produkcję szczepionki przeciwko temu pandemicznemu szczepowi grypy, mając nadzieję, że ograniczy ona śmiertelność i zmniejszy ciężkość choroby u zaszczepionych osób. W Stanach Zjednoczonych podano około 40 milionów dawek szczepionki. Jednak ze względu na niską skuteczność i ograniczoną dostępność urzędnicy ds. zdrowia publicznego poinformowali, że „szczepionka nie miała zauważalnego wpływu na postęp pandemii”.⁽⁹⁾ Zakładano, że niepowodzenie było związane przede wszystkim z brakiem dostępności szczepionki i w latach sześćdziesiątych XX wieku urzędnicy ds. zdrowia zaczęli zalecać coroczne rutynowe szczepienia przeciwko grypie osobom starszym i niektórym grupom wysokiego ryzyka.⁽¹⁰⁾

Przegląd tego zalecenia dotyczącego „corocznej szczepionki przeciw grypie” cztery lata później wykazał niewiele dowodów na to, że coroczne szczepienie osób starszych i innych osób uznawanych za osoby z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na grypę miało jakikolwiek zauważalny wpływ na współczynniki zgonów związanych z grypą. Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą przeprowadzone w 1968 roku przez urzędników CDC i opublikowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) doprowadziło do podobnych wniosków, a nawet zasugerowało, że „należy skierować uwagę na poszukiwanie bardziej skutecznych środków ochrony”.⁽¹¹⁾ Jednakże pomimo badań wykazujących nieskuteczność szczepionki przeciw grypie, w dalszym ciągu kontynuowano zalecenia rządu dotyczące polityki szczepień w zakresie szczepionki corocznej.

Na początku 1976 roku w Stanach Zjednoczonych potwierdzono dwa przypadki „świńskiej grypy” H1N1, a urzędnicy ds. zdrowia publicznego, we współpracy z przemysłem farmaceutycznym, zdecydowali się rozpocząć produkcję szczepionki w związku z obawami, że ten nowy szczep grypy typu A może wywołać pandemię podobną do tej z lat 1918-19. Kongres Stanów Zjednoczonych zatwierdził kwotę 137 milionów dolarów na produkcję szczepionek, których celem jest zaszczepienie prawie wszystkich Amerykanów przed rozpoczęciem sezonu grypowego.⁽¹²⁾

Masowa produkcja szczepionki na świńską grypę nie rozpoczęła się, dopóki Kongres Stanów Zjednoczonych nie ustąpił żądaniom firm farmaceutycznych nawołujących do wprowadzenia tarczy odpowiedzialności za produkt, która blokowałaby procesy sądowe dotyczące szkód spowodowanych szczepionką spowodowanych zastrzykami na świńską grypę.⁽¹³⁾ Decyzja ta podała w wątpliwość bezpieczeństwo szczepionki przeciwko świńskiej grypie, a poparcie społeczne dla programu masowych szczepień zaczęło słabnąć.

Program szczepień przeciwko świńskiej grypie rozpoczął się w październiku 1976 roku i w ciągu dwóch tygodni uwydatniły się obawy społeczne dotyczące bezpieczeństwa, gdy trzy starsze osoby zmarły po zaszczepieniu w tej samej klinice. W grudniu 1976 r. zgłoszono liczne przypadki osób sparaliżowanych na skutek zespołu Guillain-Barre (GBS), który rozwinął się po szczepieniach przeciwko świńskiej grypie, a ponieważ nie było dowodów na rychłą pandemię grypy, program szczepień przeciwko świńskiej grypie został odwołany.⁽¹⁴⁾

Pomimo tego niepowodzenia produkcja szczepionek przeciwko grypie sezonowej była kontynuowana, a w 1978 r. pierwsza trójwalentna szczepionka przeciw grypie została dopuszczona do stosowania w Stanach Zjednoczonych, po tym jak naukowcy zidentyfikowali dwa różne szczepy grypy A, które krążą w tym samym czasie. Nowa inaktywowana trójwalentna szczepionka przeciw grypie zawierała dwa szczepy wirusa grypy A i jeden szczep wirusa grypy B.⁽¹⁵⁾

W 1984 roku CDC zaleciło coroczne szczepienie przeciwko grypie osobom z grupy wysokiego ryzyka, w tym dorosłym powyżej 65. roku życia, osobom z chorobami przewlekłymi lub zaburzeniami metabolicznymi, osobom mieszkającym w domach opieki lub innych placówkach opieki długoterminowej oraz pracownikom służby zdrowia. W tamtym czasie ciąża nie była uważana za czynnik wysokiego ryzyka poważnych chorób lub powikłań grypy. Komitet Doradczy ds. Praktyk Szczepień (ACIP) z 1984 r. stwierdził: „Nie wykazano, że ciąża jest czynnikiem ryzyka ciężkiego zakażenia grypą, z wyjątkiem wielkich pandemii w latach 1918–1919 i 1957–1958”..

Jednakże w 1997 roku CDC zaktualizowało swoje zalecenia dotyczące szczepionek przeciw grypie, włączając kobiety w ciąży w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. Zalecenie to uznano za stosowanie szczepionki niezgodnie z wskazaniami rejestracyjnymi, ponieważ FDA nie dopuściła szczepionki przeciw grypie do stosowania przez kobiety w ciąży.⁽¹⁶⁾ Zalecenie CDC z 1997 r. opierało się na informacjach zawartych w niewielkiej liczbie dokumentów dotyczących pandemii grypy w latach 1918–1919 i 1957–1958, a także na kilku opisach przypadków i małych badaniach opisujących wzrost liczby hospitalizacji kobiet w ciąży z powodu grypy.⁽¹⁷⁾

W latach 1999–2010 coroczne zalecenia Komitetu Doradczego ds. Praktyk Szczepień (ACIP) dotyczące szczepionki przeciwko grypie sezonowej szybko się rozszerzały i obejmowały coraz więcej populacji docelowych. W 2004 r. dodano noworodki i dzieci w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy.⁽¹⁸⁾ ACIP omówiła obecność tiomersalu, środka konserwującego zawierającego rtęć, występującego we wszystkich fiolkach wielowariantowych szczepionek przeciw grypie, w związku z zaleceniem z 1999 r., aby wyeliminować go ze wszystkich szczepionek rutynowo podawanych dzieciom.⁽¹⁹⁾ Jednak w 2004 roku CDC stwierdziło, że „Korzyści ze szczepienia przeciw grypie przewyższają potencjalne ryzyko narażenia na tiomersal w wyniku szczepienia” i nie zalecono, aby niemowlęta, dzieci lub kobiety w ciąży otrzymywały szczepionkę przeciw grypie niezawierającą tiomersalu.⁽²⁰⁾

W dniu 26 kwietnia 2009 r. urzędnicy ds. zdrowia publicznego ogłosili stan nadzwyczajny w zakresie zdrowia publicznego po odkryciu nowego szczepu grypy A (H1N1), zidentyfikowanego najpierw w Meksyku, a następnie w Stanach Zjednoczonych.⁽²¹⁾ Nowa szczepionka przeciwko pandemicznej świńskiej grypie H1N1 szybko uzyskała licencję i została udostępniona społeczeństwu w październiku 2009 r., ale badanie z 2011 r. dotyczące skuteczności szczepionki przeciwko pandemicznej świńskiej grypie H1N1 2009 wykazało, że jest ona ogółem skuteczna jedynie na poziomie 56%.⁽²²⁾

Rynek szczepionek przeciw grypie znacznie wzrósł od 2009 r. wraz z wprowadzeniem kilku nowych typów szczepionek przeciw grypie i nowych metod podawania, w tym szczepionek wykorzystujących do produkcji komórki owadów i zwierząt zamiast jaj kurzych.

W 2012 roku FDA zatwierdziła pierwszą czterowalentną szczepionkę przeciw grypie, zawierającą dwa wirusy grypy typu A i dwa typu B.⁽²³⁾ Na sezon grypowy 2013–2014 udostępniono FluMist Quadrivalent, żywą, atenuowaną szczepionkę przeciw grypie, a wkrótce potem pojawiło się kilka czterowalentnych inaktywowanych szczepionek do wstrzykiwań. Szczepionki czterowalentne dodają kolejny szczep wirusa grypy B do tradycyjnych szczepionek trójwalentnych, które zawierają dwa szczepy wirusa grypy A i jeden szczep wirusa grypy B, w celu poprawy skuteczności szczepionki przeciw grypie.

Pierwsza komórkowa szczepionka przeciw grypie, Flucelvax, została zatwierdzona przez FDA w 2012 roku i zawierała komórki nerek psów⁽²⁴⁾ zamiast zarodków kurzych do produkcji szczepionek.⁽²⁵⁾ W 2013 r. Flublok, rekombinowana szczepionka przeciw grypie, w której do produkcji wykorzystuje się komórki gąsienicy Armyworm zamiast zarodków kurzych, została zatwierdzona do stosowania u dorosłych w wieku od 18 do 49 lat.^(26-27-28) Flublok Quadrivalent otrzymał zgodę FDA na stosowanie u dorosłych w wieku 18 lat i starszych w lipcu 2016 r.⁽²⁹⁾

26 czerwca 2014 r. CDC zaleciło podawanie FluMist zdrowym dzieciom w wieku od 2 do 8 lat zamiast inaktywowanych szczepionek przeciw grypie w postaci zastrzyków, jednak dwa lata później, w czerwcu 2016 r., CDC wycofało to zalecenie na podstawie danych określających całkowita nieskuteczność szczepionki w zapobieganiu grypie.^(30-32) 21 lutego 2018 r. CDC przywróciło nową formułę preparatu FluMist przed sezonem grypowym 2018–2019. Badania skuteczności szczepionki nad nową formułą FluMist nie zostały zakończone, dlatego nie wiadomo, czy szczepionka zapewnia ochronę przed grypą. CDC głosowało przeciwko zalecaniu preparatu FluMist zamiast dostępnych inaktywowanych szczepionek przeciw grypie do wstrzykiwań, ale stwierdziło, że w stosownych przypadkach można to rozważyć jako opcję.⁽³²⁾

W 2015 roku FDA zatwierdziła FLUAD, trójwalentną szczepionkę przeciw grypie zawierającą MF59, adiuwant na bazie oleju skwalenowego, który hiperstymuluje układ odpornościowy do wytwarzania większej ilości przeciwciał, do stosowania u dorosłych w wieku 65 lat i starszych.⁽³³⁾ FDA szybko zapewniła eliminację FLUAD pomimo obaw związanych ze stosowaniem adiuwanta skwalenu i jego powiązaniem z zaburzeniami immunologicznymi i neurologicznymi.⁽³⁴⁾

Oprócz zwiększenia liczby dostępnych rodzajów szczepionek przeciw grypie producenci dodali także nowe metody podawania. W 2012 roku zatwierdzono pierwszą śródskórną (podawaną między warstwami skóry, a nie do mięśni) szczepionkę przeciw grypie.⁽³⁵⁾ W 2014 r. udostępniono pierwszy iniektor strumieniowy (urządzenie do podawania szczepionki wykorzystujące wysokie ciśnienie) do podawania szczepionki przeciw grypie.⁽³⁶⁾

Wraz z rozwojem rynku szczepionek przeciw grypie, wzrosły także zalecenia do stosowania przez Komitet Doradczy ds. Praktyk Szczepień (ACIP) CDC.

W 2010 r. ACIP głosowało za zaleceniem, aby każda osoba w wieku powyżej sześciu miesięcy, w tym kobiety w ciąży na każdym etapie ciąży, otrzymywała coroczną szczepionkę przeciw grypie. Jedynymi przeciwwskazaniami były osoby, u których w przeszłości występowała nadwrażliwość lub anafilaksja na jaja lub jakikolwiek inny składnik szczepionki przeciw grypie, a także osoby z zespołem Guillain-Barre (GBS) w wywiadzie.⁽³⁸⁾

Jednak w 2011 roku CDC zaczęło zalecać szczepionkę przeciw grypie nawet osobom, u których wcześniej wystąpiła pokrzywka po kontakcie z jajami.⁽³⁹⁾ W 2016 roku alergia na jaja nie była już uznawana za przeciwwskazanie do zaszczepienia się przeciwko grypie.⁽⁴⁰⁾

Obecnie ciężka alergia na składnik szczepionki lub zagrażająca życiu reakcja alergiczna na poprzednią szczepionkę przeciw grypie w wywiadzie to jedyne oficjalne przeciwwskazania zatwierdzone przez CDC (medyczne powody nieszczepienia) do przyjęcia szczepionki przeciw grypie. Historia choroby Guillain-Barre w ciągu 6 tygodni od poprzedniej szczepionki przeciw grypie, ciężka alergia na jaja (tj. niewydolność oddechowa, nawracające wymioty, obrzęk naczynioruchowy, zawroty głowy, leczenie epinefryną) lub „umiarkowana lub ciężka ostra choroba z gorączką lub bez” są obecnie uważane za jedynie środki ostrożności w zakresie szczepień. Według CDC osoby z ciężką alergią na jaja w wywiadzie mogą otrzymać dowolną szczepionkę przeciw grypie wskazaną dla ich wieku bez dodatkowych środków bezpieczeństwa poza tymi, które są zalecane w przypadku jakiejkolwiek szczepionki.⁽⁴¹⁾

Pomimo stale rosnącej liczby szczepionek przeciw grypie dostępnych na rynku, skuteczność szczepionek przeciw grypie nie uległa znacznej poprawie na przestrzeni lat. W latach 2003-2004 CDC zintensyfikowało wysiłki badawcze mające na celu określenie skuteczności szczepionki przeciw grypie sezonowej w zapobieganiu przypadkom grypy u zaszczepionych osób.

Od 2004 r. szczepionka przeciw grypie sezonowej nie zapobiegła grypie u zaszczepionych osób w ponad połowie przypadków, przy niskiej skuteczności wynoszącej 10% w latach 2004/2005 i wysokiej wynoszącej 60% skuteczności w latach 2010/2011. Średnia skuteczność szczepionek przeciw grypie w ciągu ostatnich 19 sezonów grypowych wynosiła mniej niż 40%.⁽⁴²⁾

Przegląd literatury medycznej na temat szczepionki przeciw grypie przeprowadzony przez Cochrane Collaboration w 2014 r. wykazał stronniczość w publikacjach badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki przeciw grypie:

„Poprzedni przegląd 274 badań szczepionek przeciw grypie we wszystkich grupach wiekowych (w tym większość badań objętych tym przeglądem) wykazał odwrotną zależność pomiędzy ryzykiem stronniczości a kierunkiem wniosków z badań. Pozytywne wnioski dotyczące stosowania szczepionek przeciw grypie wiązało się z większym ryzykiem błędu systematycznego. W badaniach tych autorzy sformułowali twierdzenia i wyciągnęli wnioski, które nie zostały poparte przedstawionymi danymi. Ponadto badania finansowane przez przemysł częściej dają pozytywne wnioski i są publikowane w czasopismach o znacznie wyższy współczynnik oddziaływania i wyższy wskaźnik cytowań niż badania niefinansowane przez przemysł. Różnicy tej nie można wytłumaczyć ani rozmiarem, ani jakością metodologiczną (Jefferson 2009a). Wszelkie interpretacje materiału dowodowego zawartego w tym przeglądzie powinny być dokonywane z uwzględnieniem tych ustaleń .”⁽⁴³⁾

W przeglądzie Cochrane stwierdzono również, że zalecenia dotyczące rutynowego stosowania szczepionki przeciw grypie jako rutynowego środka w zakresie zdrowia publicznego nie są poparte opublikowanymi dowodami i stwierdzono, że:

"Wyniki tego przeglądu nie dostarczają dowodów na stosowanie szczepień przeciw grypie u zdrowych dorosłych jako rutynowego środka ochrony zdrowia publicznego. Ponieważ u zdrowych dorosłych ryzyko powikłań związanych z chorobami układu oddechowego jest niskie, stosowanie szczepionki można zalecić jedynie jako indywidualny środek ochronny mierzyć."⁽⁴⁴⁾

Przegląd Cochrane dotyczący szczepień przeciwko grypie u zdrowych dorosłych z 2018 r. wykazał, że szczepionka przeciw grypie może mieć jedynie niewielki wpływ na zmniejszenie liczby przypadków grypy i chorób grypopodobnych, jednak dane były niewystarczające, aby określić, czy szczepienie miało wpływ na liczbę dni brak pracy lub zmniejszenie liczby poważnych powikłań grypowych w sezonie grypowym.⁽⁴⁵⁾